HIV AND AIDS: BASIC ELEMENTS AND PRIORITIES HIV and AIDS: Basic Elements and Priorities S. Kartikeyan Rajiv Gandhi Medical College,Thane,India R.N. Bharmal Rajiv Gandhi Medical College,Thane,India R.P. Tiwari Nicholas Piramal India Limited,Mumbai,India and P.S. Bisen Jiwaji University,Gwalior,India A C.I.P.catalogue record for this book is available from the Library ofCongress ISBN 978-1-4020-5788-5 (HB) ISBN 978-1-4020-5789-2 (e-book) Published by Springer, P.O.Box 17,3300 AA Dordrecht,The Netherlands. www.springer.com Printed on acid-free paper Cover image courtesy ofSara Media (www.saramedia.com) The publication ofthis work was supported by a grant from the Goethe-Institut All Rights Reserved © 2007 Springer No part of this work may be reproduced,stored in a retrieval system,or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, microfilming, recording or otherwise, without written permission from the Publisher, with the exception of any material supplied specifically for the purpose of being entered and executed on a computer system,for exclusive use by the purchaser ofthe work. CONTENTS Preface. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii SECTION ONE – FUNDAMENTALS 1 Prologue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.1 The new “Plague” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.2 Global situation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.3 Sub-Saharan Africa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.4 The Caribbean . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.5 South and South-East Asia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1.6 Eastern Europe and Central Asia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1.7 Latin America . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.8 North America . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.9 East Asia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1.10 Other regions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 1.11 Situation in India . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 1.12 Economic cost of the epidemic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 1.13 Challenges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 2 Fundamentals of Immunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 2.2 Host defence mechanisms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 2.3 Immunoglobulins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 2.4 Passive immunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.5 Active immunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.6 Humoral immunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 2.7 Cell-mediated immunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 2.8 Mucosal immune system . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 2.9 Vaccination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 2.10 Herd immunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 v vi Contents 2.11 Hypersensitivity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 2.12 Immune deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 3 Human Immunodeficiency Virus (HIV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 3.1 Retroviruses and HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 3.2 Structure of HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 3.3 Variants of HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 3.4 Target cells and organs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 3.5 Inactivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 3.6 Routes of transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 3.7 Replication . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 3.8 Origin of HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 3.9 Immunity to HIV? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4 Social and Environmental Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 4.1 Social factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 4.2 Biological factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4.3 Behavioural factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 4.4 Socio-political factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 4.5 Armed conflicts and natural calamities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 4.6 Religion and HIV/AIDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 5 Immunopathology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 5.1 Primary infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 5.2 Asymptomatic phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 5.3 Advanced HIV infection and AIDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 5.4 Opportunistic infections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 5.5 Hypersensitivity reactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 5.6 Neurological disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 5.7 Malignancies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 5.8 Autoimmune disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 6 Natural History of HIV Infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 6.1 Progression of HIV infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 6.2 WHO clinical staging classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 6.3 CDC classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 6.4 Disease progression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 6.5 Long-term non-progressors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 7 Infection Control Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 7.1 Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 7.2 Kinetics of sterilisation and disinfection . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 7.3 Physical methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Contents vii 7.4 Chemical methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 7.5 Barrier nursing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 7.6 Universal biosafety precautions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 7.7 Personal protective equipment (PPE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 7.8 Management of biomedical waste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 7.9 Infection control checklist . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 SECTION TWO – DIAGNOSTIC ASPECTS 8 Case Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 8.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 8.2 NACO case definition for children (Upto 12 years of age) . . . . . 124 8.3 NACO case definition for adults . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 8.4 WHO clinical case definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 8.5 AIDS-defining clinical conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 8.6 Systemic manifestations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 9 Laboratory Diagnosis of HIV Infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 9.1 Purpose of HIV testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 9.2 Types of tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 9.3 Specific tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 9.4 Testing protocols . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 9.5 Strategies for HIV testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 9.6 Quality assurance and safety . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 10 Laboratory Diagnosis of Common Reproductive Tract and Sexually Transmitted Infections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 10.1 Bacterial vaginosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 10.2 Infections in non-pregnant women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 10.3 Infections in pregnant women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 10.4 Need for laboratory diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 10.5 Tests for vaginal discharge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 10.6 Tests for urethral and endocervical discharge . . . . . . . . . . . . . . 149 10.7 Laboratory tests for syphilis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 SECTION THREE – CLINICAL ASPECTS 11 Accidental Occupational Exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 11.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 11.2 Risk of HIV infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 11.3 Prevention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 11.4 Management of accidental exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 11.5 Seeking specialist opinion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 viii Contents 12 HIV-Related Neurological Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 12.1 AIDS dementia complex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 12.2 Vacuolar myelopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 12.3 Myopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 12.4 Peripheral neuropathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 12.5 HIV-related headaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 12.6 Seizures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 12.7 Cerebrovascular disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 13 HIV-Related Psychological Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 13.1 Psychological reactions to diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 13.2 Denial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 13.3 Effect of social stigma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 13.4 Living with HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 13.5 Role of the doctor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 13.6 Symptomatic HIV infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 13.7 Psychological impact on providers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 14 Co-Infection with HIV and Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 14.1 Magnitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 14.2 Sources of tuberculous infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 14.3 Host factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 14.4 Natural history of tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 14.5 Pathogenesis and immunopathology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 14.6 Diagnostic techniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 14.7 Directly observed treatment,short course . . . . . . . . . . . . . . . . 189 14.8 HIV-tuberculosis co-infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 14.9 Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) . . . . . . . . . . . . . 194 14.10 Antiretroviral therapy in co-infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 14.11 Prevention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 14.12 Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 15 Sexually transmitted infections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 15.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 15.2 Co-infection with HIV with STIs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 15.3 Syndromic management of STIs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 15.4 Managing STIs in HIV-infected individuals . . . . . . . . . . . . . . 203 15.5 Clinical aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 16 Antiretroviral Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 16.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 16.2 Clinical and laboratory monitoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 Contents ix 16.3 ARV therapy for adults and adolescents . . . . . . . . . . . . . . . . . 214 16.4 ARV therapy for women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 16.5 ARV therapy for infants and children . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 16.6 ARV therapy for tuberculosis patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 16.7 ARV therapy for injecting drug users . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 16.8 Adherence to ARV therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 16.9 Surveillance of drug resistance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 16.10 Limitations of ARV therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 Appendices 1–6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 17 Traditional ethnomedicinal systems and alternative therapies . . . . . . . 251 17.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 17.2 Types of “alternative”therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 17.3 Intricacies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 17.4 Role of the physician . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 17.5 Ayurveda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 17.6 Siddhamedicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 17.7 Unani-Tibb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256 17.8 Chinese medicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 17.9 Homeopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260 17.10 Herbal therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260 17.11 Yoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 17.12 Other alternative therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266 17.13 Side effects and interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267 17.14 Approach to alternative therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268 SECTION FOUR – PREVENTION AND CONTROL 18 Strategies for Prevention and Control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 18.1 Information,education and communication . . . . . . . . . . . . . . 275 18.2 Preventing sexual transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 18.3 Preventing injecting drug use . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 18.4 Preventing blood-borne transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 18.5 Antiretroviral therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 18.6 Specific prophylaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 18.7 Sexually transmitted infections:diagnosis and treatment . . . . 283 18.8 Primary health care . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 18.9 Targeted interventions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 19 Surveillance for HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 19.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 19.2 Types of HIV surveillance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 19.3 Epidemic projection package . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 x Contents 19.4 Case reporting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 19.5 HIV sentinel surveillance in India . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292 19.6 HIV sentinel surveillance–2005 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 20 Counselling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 20.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 20.2 Fundamentals of counselling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 20.3 HIV-related counselling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299 20.4 Pre-test counselling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 20.5 Post-test counselling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 20.6 Partner counselling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 20.7 Counselling in special situations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 20.8 Referrals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 20.9 Evaluation of counselling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310 20.10 Improving counselling services . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 21 Voluntary Counselling and Testing Services . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 21.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 21.2 Utility of VCT services . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314 21.3 Essential elements of VCT programme . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 21.4 Methods for assessment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 21.5 Assessment of the community . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 21.6 Organisational assessment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 21.7 Operational assessment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 21.8 Models for VCT service delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318 22 Prevention of Mother-to-Child Transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 22.1 HIV infection in women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 22.2 Risk factors in pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 22.3 Probable timings for transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 22.4 Factors affecting MTCT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327 22.5 Challenges in developing countries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329 22.6 Possible intervention strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329 23 Human Rights,Legal,and Ethical Issues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 23.1 Concepts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 23.2 Ethics in provision of health care . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338 23.3 Ethics in public education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 23.4 Ethical issues related to access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340 23.5 Legal aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340 23.6 Confidentiality . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 23.7 Informed consent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
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