Aléatoire et variabilité dans l'embryogenèse animale, Une approche multi-échelle PDF
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UNIVERSITÉPARISDESCARTES ÉcoledoctoraleFrontièresduVivant Aléatoire et variabilité dans l’embryogenèse animale, Une approche multi-échelle ParPaulVilloutreix ThèsededoctoratdeBiologieMathématique DirigéeparGiuseppeLongoetNadinePeyriéras Présentéeetsoutenuepubliquementle3Juillet2015 Devantunjurycomposéde: StéphaneDOUADY Rapporteur CNRS,ParisVII SylvieMAZAN Rapporteure CNRS,UPMC FranckVARENNE Examinateur CNRS,UniversitédeRouen DavidMCCLAY Examinateur DukeUniversity GiuseppeLONGO Directeurdethèse CNRS,ENS NadinePEYRIÉRAS Directricedethèse CNRS PARIS DESCARTES UNIVERSITY "FrontièresduVivant"PhDprogram Randomness and variability in animal embryogenesis, A multi-scale approach PhD Thesis in Mathematical Biology PAUL VILLOUTREIX Preparedunderthejointsupervisionof Giuseppe LONGO andNadine PEYRIÉRAS Publicdefense-July3rd,2015-Examiningcommittee StéphaneDOUADY Referee CNRS,ParisVII SylvieMAZAN Referee CNRS,UPMC FranckVARENNE Member CNRS,UniversitédeRouen DavidMCCLAY Member DukeUniversity GiuseppeLONGO Thesisadvisor CNRS,ENS NadinePEYRIÉRAS Thesisadvisor CNRS Abstract Weproposeinthisthesistocharacterizevariabilityquantitativelyatvariousscalesduring embryogenesis. Weuseacombinationofmathematicalmodelsandexperimentalresults In the first part, we use a small cohort of digital sea urchin embryos to construct a prototypical representation of the cell lineage, whichrelates individual cell features with embryo-level dynamics. This multi-level data-driven probabilistic model relies on sym- metriesoftheembryoandknowncelltypes,whichprovideagenericcoarse-grainedlevel ofobservationfordistributionsofindividualcellfeatures. Theprototypeisdefinedasthe centroid of the cohort in the corresponding statistical manifold. Among several results, weshowthatintra-individualvariabilityisinvolvedinthereproducibilityofthedevelop- mentalprocess. Inthesecondpart,weconsiderthemechanismssourcesofvariabilityduringdevelop- mentandtheirrelationstoevolution. Buildingonexperimentalresultsshowingvariable phenotypicexpressionandincompletepenetranceinazebrafishmutantline,wepropose a clarification of the various levels of biological variability using a formal analogy with quantummechanicsmathematicalframework. Surprisingly,wefindaformalanalogybe- tweenquantumentanglementandMendel’sidealizedschemeofinheritance. In the third part, we study biological organization and its relations to developmental paths. Byadaptingthetoolsofalgebraictopology,wecomputeinvariantsofthenetwork of cellular contacts extracted from confocal microscopy images of epithelia from differ- ent species and genetic backgrounds. In particular, we show the influence of individual historiesonthespatialdistributionofcellsinepithelialtissues. iii Résumé Nousproposonsdanscettethèsedecaractériserquantitativementlavariabilitéàdifférentes échelles au cours de l’embryogenèse. Pour ce faire, nous utilisons une combinaison de modèlesmathématiquesetderésultatsexpérimentaux. Dans la première partie, nous utilisons une petite cohorte d’oursins digitaux pour construire une représentation prototypique du lignage cellulaire, reliant les caractéris- tiques des cellules individuelles avec les dynamiques à l’échelle de l’embryon tout en- tier. Ce modèle probabiliste multi-niveau et empirique repose sur les symétries des em- bryons et sur les identités cellulaires; cela permet d’identifier un niveau de granularité génériquepourobserverlesdistributionsdecaractéristiquescellulairesindividuelles. Le prototype est défini comme le barycentre de la cohorte dans la variété statistique corre- spondante. Parmiplusieursrésultats,nousmontronsquelavariabilitéintra-individuelle estimpliquéedanslareproductibilitédudéveloppementembryonnaire. Dans la seconde partie, nous considérons les mécanismes sources de variabilité au cours du développement et leurs relations à l’évolution. En nous appuyant sur des ré- sultats expérimentaux montrant une pénétrance incomplète et une expressivité variable de phénotype dans une lignée mutante du poisson zèbre, nous proposons une clarifica- tion des différents niveaux de variabilité biologique reposant sur une analogie formelle aveclecadremathématiquedelamécaniquequantique. Noustrouvonsnotammentune analogie formelle entre l’intrication quantique et le schéma Mendélien de transmission héréditaire. Dans la troisième partie, nous étudions l’organisation biologique et ses relations aux trajectoires développementales. En adaptant les outils de la topologie algébrique, nous caractérisonsdesinvariantsduréseauxdecontactscellulairesextraitd’imagesdemicro- scopie confocale d’épithéliums de différentes espèces et de différents fonds génétiques. En particulier, nous montrons l’influence des histoires individuelles sur la distribution spatialesdescellulesdansuntissuépithélial. v vii Remerciements Il serait surprenant qu’une thèse sur l’aléatoire ne comporte pas une composante de hasard, celle-ci a bénéficié de nombreuses rencontres plus ou moins fortuites. Ce sont toutescespersonnesquejesouhaiteremercierici. Mes remerciements vont en premier lieu à mes directeurs de thèse Giuseppe Longo et Nadine Peyriéras. Je les remercie de m’avoir soutenu tout au long de ces années de thèse. L’originalitédeleurstravaux,leurouvertured’esprit,leurénergieontnourrimacu- riositéscientifiqueetm’ontemmenéversdesdomainesnouveauxpourmoienbiologie, enmathématiques,enphilosophie.. Jepenseenparticulieràtouteslesrencontresetdis- cussionspassionnantesayanteulieuaucoursdesréunionsCIMorganiséesparGiuseppe. Je pense aussi à l’exploration permanente de Nadine sa capacité à s’enthousiasmer et sa profonderéflexion. Jelesremerciedem’avoiroffertautantdeliberté. Je souhaite remercier plusieurs chercheurs qui ont nourri mon travail au fil des di- rectionsoùmesrecherchesm’ontmené. PaulBourginepoursesintuitions, sonenthou- siasme et sa curiosité insatiable, mon travail sur les oursins lui doit beaucoup. Gunnar Carlssonpoursadisponibilité,savivacitéetpourm’avoirouvertdenombreusesportesen mathématiques.MonicaNicolaupourm’avoirpermisdepasserplusieursmoisàl’université deStanford. RenéDoursatpoursapatiencefaceàmesnotationsparfoishasardeuses! Ses idées en modélisation des systèmes vivants et sa grande clarté et ouverture d’esprit sont trèsappréciables. Lesréunionsaveclesmembresdemoncomitédethèseontététrèsbénéfiques. Jere- mercieparticulièrementFranckVarennepoursesencouragementsrépétés,PhilippeHer- bomelpoursonsensbiologique,MichelMorangepoursesperspectiveshistorique,Michel Bitbolpourm’avoirconfortésurlapisted’une"interprétationquantique"delavariabilité chezlessquints. Cettethèsen’auraitpuavoireulieudansuneautreécoledoctoralequeFrontièresdu Vivant. Je remercie François Taddei d’avoir insufflé cette énergie interdiscplinaire à un nombretoujoursplusengrandd’étudiants. MerciàArielLindner, ClaireRibrault, David TaresteetAnnemiekCornelissendem’avoirinitiéàlarechercheaucoursduMasterAIV, etaussiVincentFleuryetAnnemiekpourleurscourspassionnésd’embryologiephysique. MerciàGillesFleurydem’avoirsoutenuàSupélecverscettetrajectoireparticulière. Jeremercievivementlesmembresdujury;StéphaneDouadyetSophieMazand’avoir accepté d’être rapporteurs et Franck Varenne et David McClay d’avoir accepté d’être ex- viii aminateurs. Unethèsesefaitaussienéquipe,merciàLouisepourm’avoirinitiéàl’embryologieex- périmentale,Thierrypoursesinventionsperpétuelles,Dimitripoursonsensdeladiscus- sionetsesjumeaux,Matthieupoursesloutresetsestopos,JulienDe. poursesembryons virtuels. Merci à tous les membres de la plateforme BioEmergences, Monique, Amparo, Yannick, Adeline B, Julien Du., Adeline R, Mathieu B., Clovis, Adil, Sylvia, Mark, Gaëlle, Barbara,Manu. Merciégalementàl’InstitutdesSystèmesComplexesd’avoirfinancéethébergélama- jorité de cette thèse. La diversité des personnes que l’ont peut y croiser est très appré- ciable. Je remercie notamment Elisa pour sa solidarité en fin de thèse et son accent ital- ien,Jean-Philippepoursonchicetsonouverture,Guillaumepoursonflegmeetsescon- seils avisés, Romain pour TuxKart, Mathieu L. pour son sens de l’improvisation, Fabien pour ses piétons et bien sûr toutes les personnes qu’on peut y rencontrer et qui en font un merveilleux lieu de travail, David, Laurence, Catherine, Marlène, Maud, Julie, Pierre, Mazyiar,Alexandre,Jean-Baptiste,Samuel,Salma,Wandé,TamKienettouslesautres.. Jesuistrèsheureuxd’avoirpuparticiperauxréunionsCIMrégulièrementorganisées parGiuseppeetjeremercietousceuxquifontvivrecegroupederecherche.Mercinotam- mentàMaëlpouravoirouvertdenombreusesvoiesderecherchespassionnantesetpour êtretoujoursprêtàlespartager,merciàNicolepoursesperspectiveskantiennes,mercià Matteopourl’organisationduvivantetdescarnavals,merciàAngelopourseséclairages philosophiques, merci à Ana et Carlos d’être toujours attentifs à la portée théorique des conceptsbiologiques. Finalement merci à mes amis qui m’ont beaucoup entouré. Merci en particulier aux amisdesMarsouins,Jehanne,Clément,Ariane,AntoineF.etAntoineD.,Aleksandra,Jean, Aude, Tatiana, c’était pour moi un rendez-vous indispensable! Merci à Peva de m’avoir misentrelesmainslelivredeBaillyetLongolorsquejecherchaismavoie,merciàLinda pourlesoutienetlesencouragementspendantdenombreusesannées,etbiensûrmerci àmafamillequiatoujoursététrèsprésentepourmoi.
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