verfahren der Alzheimer-Demenz

280 Pages·2012·29.66 MB·German

by  Alex Boländer

Synthese und Evaluation fluoreszenter
Sonden für nichtinvasive Diagnose-
verfahren der Alzheimer-Demenz

Vom Fachbereich Chemie
der Technischen Universität Darmstadt

zur Erlangung des akademischen Grades eines
Doktor-Ingenieurs (Dr.-Ing.)

genehmigte
kumulative Dissertation

vorgelegt von
Dipl.-Ing. Alexander Boländer
aus Darmstadt

Referent: Prof. Dr. Boris Schmidt
Korreferent: Prof. Dr. Harald Kolmar
Tag der Einreichung: 26. Juni 2012
Tag der mündlichen Prüfung: 13. August 2012

Darmstadt 2012

D17

Die vorliegende Arbeit wurde unter der Leitung von Prof. Dr. Boris Schmidt am Clemens Schöpf-
Institut für Organische Chemie und Biochemie der Technischen Universität Darmstadt seit Januar
2008 angefertigt.
i
Danksagung

An erster Stelle möchte ich meinem Doktorvater Prof. Dr. Boris Schmidt für die Betreuung
meiner Arbeit danken, bei deren Anfertigung ich mich mit einem derart breiten Spektrum
medizinalchemischer Forschung befassen durfte. Sein stetes Interesse am Fortgang dieser
Arbeit, das sich in unzähligen Diskussionen und wertvollen Anregungen geäußert hat, war
eine besondere Motivation.
Mit Daniel Kieser hatte ich das Glück, an den besten Laborkollegen zu geraten, den ich mir
vorstellen kann und dem ich hiermit für unsere gute Teamarbeit sowohl im Labor als auch
darüber hinaus danken möchte.
Ein großer Dank geht auch an meine Kollegin Andrea Zall für ihre Hilfsbereitschaft, ihren
Humor und ihren unerschütterlichen Optimismus.
Allen aktiven Mitgliedern des Arbeitskreises, Azadeh Nazari, Binia Drung, Constantin Voss,
Eva Naumann, Fabio LoMonte, Jiamin Gu, Marlyse Okala, Stefan Göring, Thomas Kramer
und Upendra Anumala danke ich für die angenehme Zusammenarbeit, die stete
Hilfsbereitschaft und für die vielen kurzweiligen Stunden zu den vielfältigsten Gelegenheiten.
Besonders danke ich Andrea und Eva für die gewissenhafte Korrektur dieser Arbeit.
Auch danke ich allen meinen Studenten, die mit mir und auch für mich gearbeitet haben.
Dabei geht ein besonderer Dank an Rüdiger Wittmann, Barbara Pfadler, Christoph Scholz
und Silvia Bauer.
Unserer Sekretärin Birgit Keenan danke ich dafür, dass sie als gute Seele des Arbeitskreises
für einen reibungslosen Ablauf aller organisatorischen Belange sorgt.
Dr. Roland Heyny-von Haußen danke ich für seine grenzenlose Geduld bei unzähligen
Stunden vor dem Fluoreszenzmikroskop und für eine wunderbare Zusammenarbeit.
Allen Kollegen im Verbundprojekt MINDE danke ich für eine sehr interessante und
interdisziplinäre Kooperation, ganz besonders Jana Hölzer und Christian Schön.
Allen Mitarbeitern des Clemens Schöpf-Instituts möchte ich für ihre Arbeit danken. Im
Speziellen bedanke ich mich bei Frau Rudolph für die Aufnahme ungezählter
Massenspektren.
Gar nicht genug danken kann ich meiner Familie und dabei besonders meinen Eltern für
grenzenlosen Rückhalt in allen Lebenslagen, für ihren Zuspruch und für ihr Vertrauen.

Vielen herzlichen Dank dafür!

ii
Teile dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht oder zur Veröffentlichung
eingereicht
(cid:1) Fabio LoMonte, Thomas Kramer, Alexander Boländer, Batya Plotkin, Hagit Eldar-
Finkelman, Ana Fuertes, Juan Dominguez und Boris Schmidt, “Synthesis and
biological evaluation of glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) inhibitors: A fast and
atom efficient access to 1-aryl-3-benzylureas”, Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters 2011, 21, 5610-5615.
(cid:1) Loretta Belfiore, Roland Heyny-von Haußen, Gerhard Mall, Daniel Kieser, Alexander
Boländer und Boris Schmidt, „Präparation der menschlichen Nasenschleimhaut am
Institut für Pathologie am Klinikum Darmstadt“, wurde im November 2011 bei Der
Präparator zur Veröffentlichung eingereicht.
(cid:1) Boris Schmidt, Daniel Kieser, Roland Heyny-von Haußen, Jochen Herms, Alexander
Boländer, „Compounds for the diagnosis of neurodegenerative disorders on the
olfactory epithelium“, internationale Patentanmeldung am 29. März 2012,
WO2012/037928 A2.
(cid:1) Boris Schmidt, Daniel Kieser, Roland Heyny-von Haußen, Jochen Herms, Alexander
Boländer, „Compounds for diagnosing neurodegenerative diseases at the retina“,
internationale Patentanmeldung am 05. April 2012, WO2012/041292 A2.
(cid:1) Alexander Boländer, Daniel Kieser, Constantin Voss, Silvia Bauer, Christian Schön,
Steffen Burgold, Tobias Bittner, Jana Hölzer, Roland Heyny-von Haußen, Gerhard
Mall, Valérie Goetschy, Christian Czech, Henner Knust, Robert Berger, Jochen
Herms, Ingrid Hilger und Boris Schmidt, „Bis(arylvinyl)pyrazines, -pyrimidines and -
pyridazines as Imaging Agents for Tau Fibrils and β-Amyloid Plaques in Alzheimer’s
Disease Models“, wurde im Mai 2012 bei Journal of Medicinal Chemistry zur
Veröffentlichung eingereicht.
(cid:1) Alexander Boländer, Rüdiger Wittmann, Roland Heyny-von Haußen, Gerhard Mall,
Valérie Goetschy, Christian Czech und Boris Schmidt, „Synthesis and histological
evaluation of substituted urea derivatives and carboxamides in Alzheimer’s Disease”,
wird im Juni 2012 bei Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters zur
Veröffentlichung eingereicht.
iii
(cid:1) Alexander Boländer, Daniel Kieser, Christoph Scholz, Roland Heyny-von Haußen,
Gerhard Mall, Valérie Goetschy, Christian Czech und Boris Schmidt, „Synthesis of
Methoxy-XO4 Derivatives and their Evaluation in Alzheimer’s Disease Models”, wird
im Juni 2012 bei Neurodegenerative Diseases zur Veröffentlichung eingereicht.

iv
Posterbeiträge

(cid:1) Boris Schmidt, Alexander Boländer, Stefanie Baumann, Daniel Kieser, Ali Taghavi,
Roland Heyny-von Haußen, „Phenylthiazolhydrazides-A Lead For Tau Aggregation
Inhibitors and Tau-Imaging?“, ICAD meeting, 11.-16. Juli 2009, Chicago.
(cid:1) Daniel Kieser, Alexander Boländer, Christian Schön, Dr. Tobias Bittner, Roland
Heyny-von Haußen, Jochen Herms, Boris Schmidt, „Alzheimer in vivo diagnostic with
high fluorescent dyes“, Biophotonik, 23.-24. September 2010 Ulm.
(cid:1) Alexander Boländer, „Alzheimer in vivo diagnosis with highly fluorescent dyes“,
Kurzvortrag und Posterpräsentation für das Promotionskolleg der TU Darmstadt, 15.
Dezember 2010, Darmstadt.
(cid:1) Fabio Lo Monte, Thomas Kramer, Alexander Boländer, Batya Plotkin, Hagit Elgar-
Finkelman, „GSK-3 Inhibitors in Alzheimer’s Disease” (P2-535), AAIC, 16.-21. Juli
2011, Paris.

v
Abkürzungsverzeichnis
AAV allgemeine Arbeitsvorschrift
AS Aminosäure
Aβ Amyloid-β-Peptid
Abb. Abbildung
Abs. Absorption
Ac Acetyl
AChE Acetylcholinesterase
AcOH Essigsäure
AD Alzheimer’sche Krankheit (Alzheimer’s disease)
AICD cytoplasmatische Domäne
Äq Äquivalent
ApoE Apolipoprotein E
APP Amyloid-Vorläuferprotein (amyloid precursor protein)
Ar Aromat
BACE β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme
BBB Blut-Hirn-Schranke (blood-brain-barrier)
Bn Benzyl
Boc tert-Butyloxycarbonyl
BSc Boris Schmidt-Substanzdatenbank-Eintragsnummer
CD Zirculardichroismus (circular dichroism)
Cy Cyclohexan
COX Cyclooxygenase
CSF Rückenmarksflüssigkeit (cerebrospinal fluid)
CT Computertomographie
d Dublett
DAPI 4´,6-Diamidin-2-phenylindol
DC Dünnschichtchromatographie
DCE Dichlorethan
DCM Dichlormethan

vi
DFT Dichtefunktionaltheorie
DIPEA Diisopropyletylamin
DIPA Diisopropylamin
DMF N,N-Dimethylformamid
dpf Tage nach Befruchtung (days post fertilization)
DMSO Dimethylsulfoxid
EE Essigsäureethylester
EI Elektronenstoßionisation
Em. Emission
EOAD early onset Alzheimer’s disease
ER Endoplasmatisches Retikulum
ESI Elektrosprayionisation
Et Ethyl
FITC Fluoresceinisothiocyanat
GSI γ-Sekretase Inhibitor
GSM γ-Sekretase Modulator
Hex Hexan
hpf Stunden nach Befruchtung (hours post fertilization)
HPLC high performance liquid chromatography
IC Konzentration des Inhibitors, welche die halbe Aktivität des Enzyms bewirkt
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J Kopplungskonstante
LC liquid chromatography
LOAD late onset Alzheimer’s disease
logP dekadischer Logarithmus des Verteilungskoeffizienten
m Multiplett
M+ Molekül-Kation
MAP Mikrotubuli-assoziiertes Protein
Me Methyl
MeOH Methanol
min Minute
vii
MRT Magnetresonanz-Tomographie
MS Massenspektrometrie
m/z Verhältnis Masse/Ladung
NBS N-Bromsuccinimid
Nct Nicastrin
NFT neurofibrilläre Bündel (neurofibrillary tangle)
NGF Nervenwachstumfaktor (nerve growth factor)
NMDA N-Methyl-D-Aspartat
NMR Kernmagnetische Resonanz (nuclear magnetic resonance)
NSAID nichtsteroidaler Entzündungshemmer (non steroidal anti inflammatory drug)
Pen-2 Presenilin enhancer-2
PET Positronen-Emissions-Tomographie
PHF gepaarte helikale Filamente (paired helical filaments)
PS Presenilin
PSP progressive supranukleäre Blickparese
q Quartett
R Retentionsfaktor
f
RT Raumtemperatur
s Singulett
Schmp. Schmelzpunkt
SPECT Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (Single-photon emission computed
tomography)
t Triplett
TEA Triethylamin
THF Tetrahydrofuran
TMD Transmembrandomäne
TMS Tetramethylsilan
tPSA topological polar surface area
Ub Ubiquitin
ZNS Zentralnervensystem
δ chemische Verschiebung

viii