universite toulouse iii paul sabatier faculte des sciences pharmaceutiques

161 Pages·2014·1.48 MB·French

UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
ANNEE : 2014 THESE 2014 TOU3 2041
TTHHEESSEE
POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement par
MARQUE LAURE
IMPACT DU SURPOIDS ET DE L'OBESITE SUR LA FERTILITE
26 juin 2014
Directeur de thèse :
Gérard CAMPISTRON
JURY
Président : Gérard CAMPISTRON
1er assesseur : Bernard CHAMPANET
2ème assesseur : Jean-Edouard GAIRIN
3ème assesseur : Sophie SERONIE-VIVIEN
1
UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
ANNEE : 2014 THESE 2014 TOU3 2041
TTHHEESSEE
POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement par
MARQUE LAURE
IMPACT DU SURPOIDS ET DE L'OBESITE SUR LA FERTILITE
26 juin 2014
Directeur de thèse :
Gérard CAMPISTRON
JURY
Président : Gérard CAMPISTRON
1er assesseur : Bernard CHAMPANET
2ème assesseur : Jean-Edouard GAIRIN
3ème assesseur : Sophie SERONIE-VIVIEN
2
A Papa, Maman,
Pépé, Mémé, Papi, Mamie,
ma Choupinette, Pascalou,
et Kevin (à notre nouvelle vie),
3
Résumé:
L'obésité, et plus généralement l'excès pondéral, avec leur hausse constante, sont devenus pour
notre société un véritable enjeu de santé publique. Les campagnes d'information et de prévention à
ce sujet se multiplient afin de promouvoir un mode de vie sain et équilibré et tenter d'inverser la
tendance pour les générations futures. Dans l'inconscient populaire, l'obésité est souvent synonyme
de maladies cardiovasculaires et diabète, mais ses atteintes ne s'arrêtent pas là et perturbent en
profondeur les processus métaboliques modulant différentes fonctions de l'organisme, dont la
reproduction. Les bouleversements métaboliques engendrés par un excès pondéral, entre autre;
hausse des sécrétions adipocytaires, hyperinsulinémie et dérégulation du métabolisme stéroïdien,
font écho au niveau central et périphérique et conduisent à des troubles de la reproduction
d'intensité variable, pouvant aller jusqu'à l'infertilité. Les organes reproducteurs sont la cible directe
de ces sécrétions ainsi que l'axe hypothalamo-hypophysaire, dont les effets vont se répercuter sur
l'ensemble de la fonction reproductive. Ces altérations concernent aussi bien les hommes que les
femmes, et ce quelque soit l'âge et le moment dans la vie reproductive. Des difficultés à concevoir
surviennent dans les deux sexes et les effets délétères se répercutent également sur le déroulement
de la grossesse, le foetus via une atteinte utérine et placentaire de la mère ainsi qu'au long cours sur
le futur enfant.
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Abstract:
Obesity and overweight in general , with their steady rise , our society has become a real public
health issue . Information and prevention campaigns multiply to promote a healthy and balanced
lifestyle and try to reverse the trend for future generations. In the popular mind, obesity is often
synonymous with cardiovascular disease and diabetes, but its reach does not end there and disrupt
metabolic processes modulating various body functions , including reproduction. Metabolic changes
caused by excess weight; increased adipocyte secretions , hyperinsulinemia and dysregulation of
steroid metabolism , act to the central and peripheral levels and lead to reproductive disorders of
varying intensity , up to and infertility. The reproductive organs are direct targets of these secretions
as the hypothalamic- pituitary axis, whose effects affect the whole reproductive function. These
changes affect both men and women, whatever the age and time in reproductive life. Difficulties in
conceiving occur in both sexes and deleterious effects also affect pregnancy course, fetus via uterine
and placental mother's pathology as well as long-term on the future child.
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Remerciements:
Je tiens à remercier mon directeur de thèse, Mr Gérard Campistron, d'avoir accepté de présider ce
jury et d'avoir suivi mon travail.
Un grand merci également aux membres du jury, Mr Champanet, Mr Gairin et Mme Séronie-vivien
d'avoir accepté de juger ce travail et d'être présent pour la soutenance.
Merci aussi au personnel de la faculté, toujours disponible pour répondre à mes questions tout au
long de ces années.
Pour terminer, un petit clin d'oeil à tous les membres de ma famille, sans qui je n'en serai pas là
aujourd'hui.
Merci pour votre soutien de tous les instants, vous savez ce que vous représentez pour moi...
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TABLE DES MATIERES
Introduction 12
I Données cliniques …................................................................................13
1 Effets communs................................................................................... 13
1.1 Influence de l'IMC 13
1.1.1 Chez la femme 14
1.1.2 Chez l'homme 14
1.2 Type d'obésité impliqué 15
1.3 Impact de l'apport alimentaire suivant l'âge 16
1.3.1 Aspect quantitatif 16
1.3.1.1 Enfance 16
1.3.1.2 Adolescence 17
1.3.1.1 Age adulte 18
1.3.2 Aspect qualitatif 18
1.3.2.1 Enfance 19
1.3.2.2 Age adulte 19
2 Effets propres à la femme....................................................................20
2.1 Irrégularités du cycle menstruel 20
2.2 Délai à la conception 21
2.3 Fausses-couches 21
2.4 Aide médicale à la procréation 22
2.5 Syndrôme des ovaires polykystiques 23
3 Effets propres à l'homme.....................................................................24
3.1 Paramètres séminaux 24
3.1.1 Concentration en spermatozoïdes 25
3.1.2 Motilité des spermatozoïdes 25
3.1.3 Morphologie des spermatozoïdes 26
3.1.4 Fragmentation de l'ADN 27
3.2 Dysfonctionnement érectile 28
II Modifications impliquées dans la reproduction .....................................29
1 Hyperinsulinémie et insulino-résistance............................................29
1.1 Impact sur la reproduction 30
1.2 Rappels sur la signalisation insulinique 30
1.2.1 Récepteurs à l'insuline 31
1.2.2 Voies cellulaires 31
7
1.3 Mécanisme de mise en place de l'insulino-résistance 33
2 Sécrétions adipocytaires......................................................................34
2.1 Leptine 35
2.1.1 Récepteurs 35
2.1.2 Voies de signalisation 36
2.1.3 Rôle dans la reproduction 38
2.1.3.1 Puberté 38
2.1.3.2 Age adulte
2.1.4 Hyperleptinémie et Leptino-résistance 40
2.2 Adiponectine 42
2.3 Facteurs de l'inflammation 44
2.3.1 Réponse lipotoxique 44
2.3.1.1 Stress oxydatif 45
2.3.1.2 Stress du réticulum endoplasmique 46
3 Altération du métabolisme des stéroïdes............................................47
3.1 Synthèse 47
3.2 Transport 49
3.3 Androgènes 49
3.4 Oestrogènes 50
3.5 Régulation des stéroïdes 50
3.5.1 Chez l'homme 50
3.5.2 Chez la femme 52
3.5.3 L'insuline 53
3.6 Rôle du tissu adipeux et impact d'un excès sur le métabolisme des
hormones sexuelles 54
3.6.1 Diminution du taux de SHBG 54
3.6.2 Altération du ratio testostérone/oestrogènes 54
III Impact sur la fonction de reproduction ........................................57
1 Régulation de l'axe HT-HP..................................................................57
1.1 Métabolisme énergétique, obésité et reproduction: Quels liens? 57
1.1.1 Système neuropeptidergique 58
1.1.1.1 HT: Centre de contrôle principal 58
1.1.1.2 Voies de signalisation 59
1.1.1.3 Régulation 61
1.1.1.4 Molécules impliquées dans ce système 63
1.1.2 La Leptine, maillon central de la régulation à long terme 71
1.1.2.1 Localisation centrale des récepteurs 71
1.1.2.2 Rôle sur la sécrétion des gonadotrophines 72
1.1.3 L'Insuline 75
8
1.1.3.1 Localisation centrale des récepteurs 75
1.1.3.2 Rôle sur la sécrétion des gonadotrophines 76
1.1.4 Stéroïdes sexuels 79
1.1.4.1 Signalisation hypothalamo-hypophysaire 79
1.1.4.2 Répercussions d'une surcharge pondérale 79
1.1.5 Le système kisspeptine/GPR54 80
1.1.5.1 Mise en évidence de son rôle sur l'axe gonadotrope 80
1.1.5.2 Localisation des neurones à kisspeptine et GPR54 81
1.1.5.3 Relais majeur dans la signalisation gonadotrope 83
1.1.5.4 Kisspeptine et rétrocontrôle des stéroïdes sexuels 83
1.1.5.4.1 Rétrocontrôle négatif 84
1.1.5.4.2 Rétrocontrôle positif 85
1.1.5.5 Kisspeptine et Leptine 86
2 Métabolisme des stéroïdes sexuels.....................................................87
2.1 Rappel sur la stéroïdogenèse 88
2.1.1 Homme 88
2.1.2 Femme 89
2.2 Implication des voies de l'AMPc et des MAPK 91
2.2.1 Insuline 91
2.2.1.1 Leptine 93
2.3 Rôle de certaines adipokines dans la stéroïdogenèse 96
2.3.1 Adipokines dont le taux diminue avec la masse adipeuse 97
2.3.1.1.1 Adiponectine 97
2.3.1.1.2 Ghréline 98
2.3.2 Adipokine dont le taux croît avec la masse adipeuse 99
2.3.2.1.1 Résistine 99
2.3.2.1.2 Chemerine 99
2.3.2.1.3 TNF-α 99
2.3.2.1.4 IL-6 99
3 Atteintes périphériques: Gonades et annexes..................................100
3.1 Mise en évidence de différences intrinsèques 101
3.2 Mise en évidence d'une altération endométriale 102
3.3 Atteinte appareil reproducteur masculin 102
3.3.1 Incidence sur les gamètes 102
3.3.2 Incidence sur les testicules 103
3.4 Atteinte appareil reproducteur féminin 103
3.4.1 Altération gamétogenèse 104
3.4.2 Altération embryogenèse 104
3.4.3 Altération endomètre 105
3.5 Origine des anomalies 105
3.5.1 Lipotoxicité 106
3.5.1.1 Accumulation lipidique dans les gonades 106
3.5.1.2 Réactions de stress 108
3.5.1.2.1 Stress oxydatif 108
3.5.1.2.1.1 Femme 108
3.5.1.2.1.2 Homme 109
9
3.5.1.2.2 Stress du réticulum endoplasmique 111
3.5.1.2.3 Effets sur l'endomètre 112
3.5.1.3 Impact des perturbations métaboliques 115
3.5.1.3.1 Rôle des acides gras 115
3.5.1.3.1.1 PPAR
3.5.2 Impact des pertubations métaboliques 116
3.5.2.1 Hyperinsulinisme et sécrétions adipocytaires 118
IV Solutions envisageables .................................................................121
1 Modification des habitudes de vie …................................................122
1.1 Activité physique 123
1.2 Alimentation 124
1.2.1 Glucides 125
1.2.2 Lipides 125
1.2.2.1 Acides gras saturés 126
1.2.2.2 Acides gras insaturés 126
1.2.3 Protéines 128
1.3 Rôle du pharmacien d'officine 128
2 Méthode médicamenteuse..................................................................131
3 Méthode chirurgicale.........................................................................132
Conclusion 136
Bibliographie 138
10