UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE PHARMACIE ANNEE 2005 N°66 MEMOIRE DU ...

136 Pages·2005·3.87 MB·French

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UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE PHARMACIE

ANNEE 2005 N°66

MEMOIRE
DU DIPLÔME D’ETUDES SPECIALISEES DES

Soutenu devant le Jury Interrégional
Le 4 novembre 2005
Par Melle SOREL Sandrine

Conformément aux dispositions de l’arrêté
du 06 mai 1987 tient lieu de :

THESE
POUR LE DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

LA BIOCOMPATIBILITE DES DISPOSITIFS MEDICAUX :
DEFINITION, MECANISMES ET EVALUATION.

EXEMPLE DE LA BIOCOMPATIBILITE DES MEMBRANES DE
DIALYSE

Président : M. Alain PINEAU, Professeur de Toxicologie – Nantes

Membres du jury : M. Gaël GRIMANDI, Pharmacien, Praticien Hospitalier -
Nantes
M. Denis GIBASSIER, Professeur Associé de Pharmacie
Galénique et de Biopharmacie – Rennes
M. Jérome GUICHEUX, Professeur Associé, Faculté de chirurgie
dentaire - Nantes
Mme Emmanuelle OLIVIER, Pharmacien, Praticien Hospitalier
– Nantes
INTRODUCTION . .................................................................................. 8
1ère PARTIE : LES DEFINITIONS DE LA BIOCOMPATIBILITE............ 11
1. Evolution de la notion de biocompatibilité..................................................................12
1.1. Matériaux non produits pour des applications médicales....................................12
1.2. Matériaux élaborés selon des procédés spécifiques aboutissant à une « qualité
médicale »........................................................................................................................14
1.3. Matériaux biocoopératifs : traitements de surface + biorésorbables....................15
1.4. Les traitements superficiels..............................................................................15
1.5. Les matériaux biorésorbables...........................................................................16
1.6. Des matériaux bioactifs, aux matériaux biomimétiques et au génie tissulaire:
induction d’une réponse cellulaire...................................................................................17
2. Evolution de la définition de la biocompatibilité.........................................................20
2.1. Les années 70-80 : absence d’interaction entre le matériau et le tissus...............20
2.2. Années 1980: 1986 : Conférence européenne des biomatériaux, à Chester, à
l’initiative de la société européenne des biomatériaux.....................................................21
2.3. Années 1990-2000 : approche plus globale de la biocompatibilité.....................22
2.4. Années 2000 : révision de la définition de la biocompatibilité............................24
2.4.1. La biocompatibilité des dispositifs implantés à long terme.........................25
2.4.2. La biocompatibilité des dispositifs implantés à court terme........................25
2.4.3. La biocompatibilité des produits issus du génie tissulaire...........................26

2ème PARTIE : LES MECANISMES IMPLIQUES DANS LA
BIOCOMPATIBILITE……….................................................................... 28
1. Interactions tissus biomatériau: Processus de guérison et de réaction de l’hôte contre le
dispositif...............................................................................................................................30
1.1. De l’inflammation à la guérison de la lésion........................................................30
1.1.1. L’induction de l’inflammation au niveau du site d’implantation.................31
1.1.2. Phase cellulaire.............................................................................................33
1.1.3. Phase de résolution de la réaction inflammatoire et la phase de réparation
dans le processus de guérison.......................................................................................36
1.1.4. Les manifestations de la non biocompatibilité lors dans le processus de
guérison ou lors du processus de réaction de l’hôte contre le dispositif implanté.......38
1.2. Rôle de l’immunité [42]...........................................................................................39
1.2.1. Les cellules impliquées dans la réaction immunitaire..........................................39
1.2.2. La réaction immunitaire suite à l’introduction de biomatériaux : Effets
systémiques......................................................................................................................41
2. La dégradation du matériau dans le corps humain.......................................................43
2.1. La corrosion des métaux......................................................................................43
2.2. La dégradation des polymères..............................................................................44
2.3. La formation de particules d’usure.......................................................................45
-2-
3. Influence des procédés de stérilisation.........................................................................45
3.1. Stérilisation aux rayons gamma.......................................................................47
4. Les déterminants principaux de la biocompatibilité....................................................48
5. L’hémocompatibilité....................................................................................................50
5.1. Les interactions physiologiques sang / endothélium [53]....................................50
5.1.1. Les plaquettes...............................................................................................50
5.1.2. Le système de la coagulation [54]................................................................51
5.1.3. La fibrinolyse [56]........................................................................................53
5.1.4. Le système du complément [56]..................................................................55
5.1.5. L’interaction entre ces éléments et l’endothélium.......................................57
5.2. Les interactions sang / surface artificielle............................................................58
5.2.1. L’adsorption.................................................................................................58
5.2.2. L’activation de la coagulation à l’interface..................................................59
5.2.3. L’activation du complément [52].................................................................60
5.2.4. Modification des cellules sanguines.............................................................61
5.2.5. Rôle de l’endothélium..................................................................................63

3ème PARTIE : EVALUATION DE LA BIOCOMPATIBILITÉ : LES NORMES
D’ÉVALUATION BIOLOGIQUES DES DISPOSITIFS
MÉDICAUX…………………………………………………………………...65

1. Contexte réglementaire et normatif pour le développement des dispositifs médicaux66
2. La norme NF EN ISO 10993........................................................................................67
2.1. Absence d’effets toxiques....................................................................................67
2.1.1. Cytotoxicité in vitro.....................................................................................67
2.1.2. Génotoxicité, carcinogenèse et toxicité sur la reproduction........................70
2.1.3. Toxicité systémique (toxicité aiguë)............................................................73
2.2. Interaction matériau / tissus..................................................................................75
2.2.1. Essais d’irritation et d’hypersensibilité retardée (sensibilisation)................75
2.2.2. Essais concernant les effets locaux après implantation................................79
2.3. Hémocompatibilité (69)...................................................................................80
3. Stratégie d’étude de la biocompatibilité.......................................................................84
3.1. Analyse de risque.................................................................................................85
3.2. Choix des tests : la partie 1 de la norme ISO 10993............................................86
3.2.1. Est-ce que les tests d’évaluation biologiques sont nécessaires pour le
dispositif médical à évaluer ?.......................................................................................86
3.2.2. Quels tests choisir ?......................................................................................89

4ème PARTIE : UN EXEMPLE DE L’EVALUATION DE LA BIOCOMPATIBILITÉ,
LA BIOCOMPATIBILITE EN HEMODIALYSE....................................94

1. Le matériel d’hémodialyse (80)...................................................................................95
1.1. Dialyseurs.............................................................................................................95
1.2. Membranes de dialyse..........................................................................................97
-3-
1.3. Les générateurs de bain de dialyse.......................................................................95
2. La biocompatibilité des dialyseurs...............................................................................98
2.1. Interactions avec le sang......................................................................................98
2.1.1. La coagulation..............................................................................................98
2.1.2. Activation du complément...........................................................................99
2.1.3. Les leucocytes............................................................................................100
2.1.4. Production de cytokines.............................................................................101
2.1.5. La beta 2 microglobuline (ß2-m)...............................................................102
2.1.6. L’adsorption des protéines plasmatiques...................................................103
2.1.7. Interactions avec le sang de différentes membranes d’hémodialyse..........103
2.2. Réactions anaphylactiques aiguës (80)..............................................................104
3. L’évaluation de la biocompatibilité en hémodialyse..................................................105
3.1. L’évaluation de la biocompatibilité selon la norme NF EN ISO 10993............105
3.2. Evaluation de la biocompatibilité des membranes de dialyse en pratique.........106
3.2.1. Modèles utilisés pour l’évaluation de la biocompatibilité des membranes
d’hémodialyse............................................................................................................107
3.2.2. Les indices de biocompatibilité étudiés.....................................................108
4. La pertinence de la biocompatibilité des membranes de dialyse au niveau clinique. 113

CONCLUSION…………………….…………..............................…….….. 119
Liste des tableaux. ….............................................................................. 122
Liste des figures …………………………………………………...... 123
BIBLIOGRAPHIE ……………………………………………………………………….. 125

-4-
Liste des Abréviations

ADN Acide désoxyribonucléique
ADP Adénosine Di Phosphate
AGE Produits avancés de la fin de la glycosylation
APTT Temps de thromboplastine partielle
ARN Acide ribonucléique
BF Facteur Blastogénique
β2-m Beta 2 microglobuline
β-TG bétathromboglobuline
Ca Calcium
CAM Complexe d’attaque membranaire
CE Communauté Européenne
CEN Comité Européen de normalisation
CEI Communauté Européenne Indépendante
CH-50 50% du complément hémolytique total, indicateur de la consommation totale
du complément
CENELEC Comité européen de normalisation électrique
CO Carbonate
3
CSF Colony Stimulating Factor
DL 50 Dose létale 50
ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay
EN Norme Européenne
FDA Food and Drug Administration
FGF Fibroblast Growth Factor
FPA Fibrinopeptide A
HA Hydroxyapatite
iC3b Produit de l’activation centrale du complément
IEC Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion
Ig Immunoglobuline
IL-1 Interleukine 1
IL-2 Interleukine 2
IL-6 Interleukine 6
-5-
IL-8 Interleukine 8
IL-2R Récepteur de l’interleukine 2
ISO International Standard Organization
LAL Lysat d’Amoebocytes de Limule
KK Kallicréine
MAC Complexe d’attaque membranaire
MAF Macrophage activating factor
MIF Facteur inhibiteur du macrophage
OCDE Organisation de coopération et de développement économique
OE Oxyde d’Ethylène
PA Polyamide
PAA Polymère d’Acide Acrylique
PAN Polyacrylonytrile
PDFi Produits de dégradation de la fibrine
PDGF-AB Isoforme AB du Platelet Derived Growth Factor
PEO Polyethylene Oxyde
PE/HA Complexe Polyéthylène/ Hydroxyapatite
PEG-PPF Dérivés du fumarate de polypropylène copolymère avec du Poly Ethylene
Glycol
PF-4 Facteur Plaquettaire 4
PLA Acide Polylactique
PLGA Polyacide Lactique Glycolique Acide
PMMA Poly Méthyle Méthacrylate
PO Phosphate
4
ppm Parties par million
PRP Plasma Riche en Plaquettes
PS Polysulfone
PTFE Polytétrafluoroéthylène
PVC Polychlorure de Vinyle
PEG Poly Ethylène Glycol
PréKK Prékallicréine
RIA Radio Immuno Assay
scu-TPA Single Chain Urokinase Type Plasminogen Activator
Si OH Hydroxyde de silice
-6-
TAT Essai du complexe thrombine-antithrombine III
TCA Temps de coagulation activé
TCC Complexe terminal du complément
tcu-PA Two Chain Urokinase Type Plasminogen Activator
TER Test de résistance cutanée du rat
TF Temps de fibrinogène
TGFβ Transforming Growth Factor
TNFα Tumor Necrosis Factor de type α
TP Temps de prothrombine
t-PA Activateur tissulaire du plasminogène

-7-
INTRODUCTION
-8-
Depuis le début du XXème siècle, la technologie des dispositifs médicaux et des biomatériaux
s’est considérablement développée. Les premiers dispositifs étaient essentiellement composés
de métaux ou d’alliages, dont la plupart sont encore utilisés actuellement pour l’art dentaire et
l’orthopédie. En 2005, on peut aujourd’hui greffer des cellules sur une matrice résorbable,
pour régénérer un tissu. La science des dispositifs médicaux s’est donc progressivement
enrichie de nouvelles technologies, comme l’ingénierie tissulaire pour constituer aujourd’hui
un ensemble très hétérogène.

Du fait de leur introduction dans le corps humain, les dispositif médicaux doivent satisfaire
aux mêmes exigences, qu’ils soient composés d’un matériau unique ou de cellules fixées sur
une matrice. L’article R5211-21 du code de la santé publique (C.S.P.) défini les exigences
essentielles concernant la sécurité et santé : « Les dispositifs médicaux sont conçus et
fabriqués, compte tenu de l’état de la technique généralement reconnu, de telle manière que,
dans des conditions normales d’utilisation, ils ne compromettent pas, directement ou
indirectement :
- l’état clinique et la sécurité des patients ;
- la santé et la sécurité des utilisateurs ou d’autres personnes ;
- la sécurité des biens.
Ils sont conçus et fabriqués, compte tenu de l’état de la technique généralement reconnu, de
manière à pouvoir être utilisés aux fins qui sont les leurs, selon les indications du fabricant et
atteindre les performances fixées par celui-ci et attestées par un certificat de conformité
conformément aux dispositions législatives du présent chapitre. Un effet secondaire et
indésirable n’est admis que s’il présente un risque acceptable au regard des performances du
dispositif ».
Dans le cadre de l’évaluation globale des dispositifs médicaux en vue de leur
commercialisation, l’étude de leur biocompatibilité est un des moyens qui permet d’assurer la
sécurité des patients. En effet, elle permet d’envisager les conséquences biologiques de
l’implantation d’un dispositif médical dans le corps humain. La connaissance de la
biocompatibilité n’offre pas de certitudes sur l’avenir. La biocompatibilité est un paramètre
qui est spécifique aux dispositifs médicaux, les données et les définitions à ce sujet sont
récentes

-9-
L’objectif de ce travail est de proposer une synthèse des données actuelles sur la
biocompatibilité et son évaluation.

Dans une première partie, présente la notion et la définition de la biocompatibilité et leur
évolution au cours du temps. Une seconde partie expose les mécanismes impliqués dans la
biocompatibilité. Une troisième partie concerne les normes qui permettent l’évaluation
biologique des dispositifs médicaux. La dernière partie est consacrée à l’étude de cette
biocompatibilité appliquée aux membranes de dialyse.
-10-