Tusem Farmakoloji Slaytları PDF
Preview Tusem Farmakoloji Slaytları
DERSNOTU www.tusem.com.tr Far makoloji DERS NOTU Prof. Dr. İhsan BAĞCİVAN ......................................................................................................................................................................................... ......................................................................................................................................................................................... www.tusem.com.tr ......................................................................................................................................................................................... ........................................................................................2...0..1...7......................................................................................... 1 GenelFarmakoloji Farmakoloji Prof.Dr.İhsanBAĞCİVAN Farmakokinetik Farmakodinamik • Vücutilacane yapar? • Farmakokinetik • İlaçvücudaneyapar? • İlaçlarınreseptöre sorusununyanıtını –Absorpsiyon sorusununyanıtını bağlanaraketki araştırır. araştırır. oluşturması –Dağılım farmakodinamiketkinlik –Metabolizma olarakadlandırılır. • İlaçlarınabsorbsiyonunu, –İtrah • Sağlıklıveyahasta dağılımını, insanlarüzerindeilaç- metabolizmasınıve reseptörilişkisinive itrahınımatematiksel ilaçlarınetkileriniinceler. modellerkurarakinceler. Farmakovijilans Absorpsiyonu EtkileyenFaktörler • Belirlibirpopülasyonda • İlaçlarpiyasayaçıktıktan • Verilişyolu • İlacınalınmazamanı ilaçkullanımınabağlı sonrayapılır. adversetkilerinolası • Molekülbüyüklüğü • Birliktebaşkailaç kullanımı nedenselilişkilerini belirlemeçalışmalarıdır. • Farmasötikşekil • Besinler • Dissolüsyonzamanı • İlacınlipofilikliği • Mide-barsakmotilitesi • Hastanınyaşı 2 İlaçlarınLipofilikliği İlaçlarınLipofilikliği • Lipofilik(noniyonize) • Asitilaçlarasitortamda • Asit ilaçlarınbazik • Örnekler ilaçlarhidrofilik(iyonize) bazikilaçlarbazik ortamda bazikilaçların –İntravenözverilenbazik ilaçlaragöredahakolay ortamdadahafazlanon- asitortamda iyonize yapılımorfininmide absorbeedilir. iyonizedir. olarakbirikmesineiyon suyundabirikmesi tuzağıadıverilir. –Asitilaçlazehirlenmede • İlaçların%50iyonize • Non-iyonize kısmın idrarınbazikleştirilmesi olduğupHdeğerinepKa iyonizekısmaoranıasit denir. ilaçlariçin log non- iyonize /iyonize =pKa –pHformülünden bulunur. P-Glikoprotein Pompa Absorbsiyon Kinetiği • Diğeradımultidrug • İncebarsak,karaciğer, • Tekdozverilenilacın • Buparametreler rezistans(MDR1)’dir. kan-beyinbariyeri, plazma-konsantrasyon reseptöreafiniteve plasentave böbrekgibi zamangrafiğiçizilirve efikasite(etkinlik)gibi yapılardabulunur. absorpsiyonkinetiğini farmakodinamik • Hücreiçinegirenilacın belirlemekiçinaşağıdaki faktörlerdenetkilenmez, dışarıatılmasındarolalır. parametrelerkullanılır. aksineonlarıetkiler. • Verapamil,diltiazem, kinidinve siklosporingibi • Kanserilaçlarınadirenç ilaçlartarafındaninhibe gelişmesinenedenolur. edilir. AbsorbsiyonKinetiği Absorbsiyon Kinetiği c cmax c cmax Oral I.V. tmax t t = O t max 3 C T maks maks • İlacınplazmadaulaştığıen • Dozve biyoyararlanımile • Maksimumplazma • Birinciderecekinetiğe yüksekkonsantrasyondur. doğru,dağılımhacmiile konsantrasyonunaulaşma göreabsorbeolanlarda tersorantılıdır. süresidir. ilacındozunabağlıdır. • Herzamanilacındozuna vedağılımhacmine • Reseptöreafiniteve • İntravenözuygulamada • Sıfırıncıderecekinetiğe (C=n/V)bağlıdır. efikasite(etkinlik)gibi T =0’dır. göreabsorbeolanlarda maks farmakodinamik dozabağlıdeğildir. faktörlerdenetkilenmez. Eğrialtındakalan alan(EAA) Yarılanmaömrü (T ) 1/2 • İlacınbiyoyararlanımını • Aynıetkenmaddeyiaynı • İlacınplazmaderişiminin • Birinciderece kinetiğe (absorpsiyonoranıve miktardaiçeren yarıyaindiğisüredir. göremetabolizeedilen absorpsiyonhızı)verir. (farmasötikeşdeğer) ilaçlardadozabağlı ilaçların değildir. • Yarılanmaömrü= biyoyararlanımlarının Dağılımhacmix 0.7 / benzer(%80-125) Klerensformülünden olmasınabiyoeşdeğerlik bulunur. adıverilir. KararlıPlazmaDerişimi(Css) KararlıPlazmaDerişimi • Tekrarlayanilaç • Kararlıdurumderişiminin c C kullanınlarındaalınanve %90’nına,yarılanma SS atılanilaçmiktarınınaynı ömrünün3.3 katı olmasıdır. sonundaulaşılır. • Kararlıplazmaderişimine • Yarıömrüuzunilaçlaracil ulaşmasüresi(Tss) durumdayükleme 4 veya 5 x t 1/2 yarılanmaömrünün4 dozundaverilir. veya 5katına eşittir. t 4 FarmakokinetikParametreler YüklemeDozu Parametre MatematikselFormül • Dağılımhacmi40L,oral • Yüklemedozu= Dağılım Kararlıdurumkonsantrasyonu(Css) Dozx Biyoyararlanım/Klerensx bilaiycoınya1r5a rmlagn/ıLmpıl%az8m0ao lan hdeacrimşimixiİ/s tBeinyeonyaprlaarzlamnaım Dozaralığı derişimineulaşmasıiçinkaç formülündenbulunur. YüklemeDozu Dağılımhacmixİstenen mgyüklemedozunda verilmesigerekir? plazma derişimi/ • Sorumuzdayüklemedozu A)300 Biyoyararlanım =40 x 15/ 0.8 = 750mg B)500 DevamDozu Klerensx İstenenplazmaderişimi/ C)600 olarakhesaplanır. Biyoyararlanım D)750 E)900 PresistemikEliminasyon İlaçlarınDağılımı • Propranololve morfin • FazImetabolit • İlaçmoleküllerikapiller • Albüminebağlanma gibilipofilikilaçların oluşumunanedenolur. damarlardaninterstisyel reversibl(zayıfbağ)ve sistemikdolaşıma sıvıyaoradanda nonselektiftir. geçmedenbarsak,portal hücreleregeçer. venveyakaraciğerde • Enfazlaoraluygulamada yüksekorandametabolize görülür. • İlacınserbest kısmı edilmesidir. • Kandakiilaçmolekülleri etkidensorumludur,bağlı değişikorandaplazma ilaçdepogörevigörür. • İntravenözve dilaltı proteinlerine(akseptör) uygulamadagörülmez. • İlaçlarınbiyoyararlanımını bağlanır. • Proteinlerebağlıilaç azaltır. glomerülerfiltrasyona • Besinlerleveya • Asityapılıilaçlarıbağlayan uğramazve metabolize antibiyotikkullanımıile majörproteinalbümindir. edilmez. etkinliğideğişir. Dokuya Bağlanma (Sekestrasyon) Sekestrasyon Örnekleri • İlaçlarınhücreiçiveya • Yaşave pHfarkınabağlı İlaç BiriktiğiYer hücredışıyapılarasıkı etkinliğideğişebilir. Griseofulvin/Arsenik Keratindenzengindokular şekildebağlanarakdepo edilmesidir. Tetrasiklin Dişlervekemikler • Sekestreolanilaçdepoları ilaçrezervuarıgörevi Klorokin Melanindenzengindokular • İlaçlarındokulararasında görür. Digoksin İskeletkasıvekalpkası eşitsizdağılımına,ilaçların Bifosfonatlar Kemiktehidroksiapetitkristalleri vücuttakalmasürelerinin vedağılımhacimlerinin Antidepresanilaçlar Akciğerler artmasınanedenolur. 5 Tekrar Dağılım(Redistribüsyon) PlasentayaDağılım • Lipofilikilaçlar(tiyopental • Birkaçsaatsonrabu • Küçükmoleküllü,lipofilik • Fetüsplazması gibi)intravenöz kompartmanlardan (noniyonize)ve plazma anneninkindenbirazdaha verildiklerindebaşlangıçta ayrılanilaçadipoz doku proteinlerinedüşük asidikolduğuiçinbazik beyingibifazlakanlanan gibidahaazkanlanan orandabağlananilaçlar ilaçlardaiyon organlardayüksek dokulardabirikir. plasentayırahatça geçer. tuzaklanmasıgörülebilir. konsantrasyondatoplanır. • Yenidendağılımauğrayan • Plasentalp-glikoprotein ilaçlarınetkisüresikısa pompailaçlarıngeçişine yarıömrüuzundur. karşıengelleyicibir bariyergörevigörür. Gebelikteİlaç Derecelendirilmesi Gebelikteİlaç Derecelendirilmesi • KategoriA • KategoriB • KategoriC • KategoriD –İnsülin,tiroid –Hayvançalışmalarında –Hayvançalışmalarında –İnsandateratojenolduğu hormonları,folikasitve riskyokamakontrollü riskolmasınakarşın kanıtlanmışamayararı demirpreparatlarıgibi insançalışmalarıyeterli kontrollüinsan zararındanfazlaisegebe fetüsteanomali değilveyahayvan çalışmalarınınyeterli kadınlardakullanabilen oluşturmadığıkanıtlanan çalışmalarındaminimum olmadığıilaçlardır. ilaçlardır. ilaçlarbukategoride riskolmasınakarşın –FazIIIsonundaruhsat bulunur. insançalışmalarınınbu alanilaçlarbukategori riskidesteklemediği kabuledilir. ilaçlardır. İlaçlarınMetabolizması(Biyotransformasyon) Metabolizma • Metabolizma • Metabolizma • Metabolizmasonucu • Kodein→morfin reaksiyonlarıileilaçların reaksiyonlarıilegenellikle güçlübiyolojikaktivite dönüşümündemetabolit suda-erir(polar)hale vücuttanatılabilenpolar ve toksiközelliğiolan ilaçtandahaaktif, getirilmesifarmakolojik (hidrofilik)ürünlerortaya metabolitleredönüşüm parasetamol→N-asetil– aktivitelerininsona çıkar. p-benzokinonin olabilir. ermesive atılmalarıiçin dönüşümündedaha önemlidir. toksiktir. 6 Metabolizma Önİlaç • İlaçlarenzimegerek • Bazıilaçlar • İnaktifilaçvücutta aktif • Önilaçlar(kaproprilve olmadandametabolize biyotransformasyona ilaçhalinegelebilir(ön lizinoprildışındakiACE olabilir(atraküryumun uğramadanakciğer(azot ilaç). inhibitörleri,metildopa,L- kanpH’sındaHoffmann protoksitve xenon)veya dopa,minoksidil)in vitro reaksiyonuilespontan böbrekler(lityum, vetopikalverildiklerinde metabolizeolması). gabapentin,pregabalin etkigöstermezler. veaminoglikozidler) yoluyladeğişmeden atılabilir. MetabolizmaReaksiyonları MetabolizmaReaksiyonları • İlaçmetabolizma • İzoniazidönceasetilasyon FazIReaksiyonları FazIIReaksiyonları reaksiyonlarıfazI ilefazII’yesonrahidroliz Oksidasyon Glukuronidasyon işlevselleştirmevefazII ilefazI’euğrar. sentez(konjugasyon) Redüksiyon Glutatyonilekonjügasyon olmaküzeresınıflandırılır. Hidroliz Sülfatilekonjügasyon • FazIilepolarhale Glisinilekonjügasyon getirilenbileşikgenellikle Suilekonjügasyon fazIIiledaha polar yapılır veidrarveyadışkıile Asetilasyon kolaycaatılır. Metilasyon CYPEnzimleri Esteraz TarafındanHidroliz • CYP3A4/5ilaçların • CYP2D6genetik • Asetilkolin,aspirin, • Plazmakolinesterazı metabolizmasında en polimorfizmgösterirve prokain,kokain,esmolol, olmayanlarda fazlagörevalanCYP genellikleindüklenmez. remifentanil,klevidipin, süksinilkolinve enzimidir. süksinilkolinve mivaküryumuzamış mivaküryum apneye,kokainuzamış • CYP2D6tarafından asetilkolinesterazveya hipertansiyonaneden • CYP2E1alkolunyıkımına metabolizeedilenkodein, psödokolinesteraz olur. katkıyapar. metoprolol,propafenon tarafındanmetabolize vefluoksetininetkileri edilir. veyayantesirlerigenetik farklılıklarabağlıdır. 7 KonjugasyonReaksiyonları Glutatyon ilekonjugasyon • İlaçveyaonun • Glukuronikasitle • Glutatyon-S-tranferaz • Parasetamol metabolitinebirradikalin konjugasyon enzimiileilaca veya zehirlenmesinde veyaendojenbir (glukuronidasyon)hariç metabolitineglutatyon glutatyonmiktarını molekülünkovalentbağ mikrozomalolmayan eklenir. artırmakiçinglutatyon ilebağlanmasıylaoluşur. enzimlertarafından donörüN-asetilsistein gerçekleştirilirler. kullanılır. • ParasetamolunCYP3A4 • Konjugatlargenellikle veCYP2E1ileoluşan dahakolayatılabilen karaciğeretoksik polarmaddelerdir. metabolitiglutatyonile konjugeedilir. N-Asetilasyon Enzimİndüksiyonu /İnhibisyonu • N-asetiltransferaz(NAT) • İzoniazid,hidralazin, • İndüksiyon • İnhibisyon enzimleritarafından sulfonamidve –Bazıilaçlarmikrozomal –BazıilaçlarCYP yapılır. prokainamidN- enzimlerinetkinliğini enzimlerininetkinliğini asetilasyonlametabolize artırır. azaltır. edilir. • GenetikolarakNAT –İndüklenenenzim –İnhibeedilenenzimler enzimiazolankişilere tarafındanyıkılan tarafındanyıkılan “yavaşasetilleyiciler” adı • Yavaşasetilleyicilerde ilaçlarınetkinliğiazalır. ilaçlarınetkinliğindeve verilir. izoniazidinperiferik nöropati,hidralazinin –Önilaçlarınetkinliğiile yantesirlerindeartma lupusbenzeriyantesir metabolititoksikilaçların olur. riskiartar. yantesiriartar. İndüksiyon /İnhibisyon İtrah İndüksiyon İnhibisyon • Metabolizmasonucu • Bazıilaçlarkaraciğer •Barbitüratlar •Simetidin polarhalegetirilenilaçlar hücrelerindenp- •Fenitoin •Makrolidler kolaycadışarıyaatılır. glikoproteinpompaile safrayaitrah edilir. •Karbamazepin •Siprofloksasin •Rifampin •Azoller • Lipofilik(apolar)ilaç •Glukokortikoidler •Verapamil akciğerlerdendahakolay •Omeprazol •Amiodaron atılır. •Siklofosfamid •Disülfiram •Griseofulvin •Allopurinol • Gastrointestinal •Primidon •Sekobarbital sistemdenemilmeyenilaç •Pioglitazon •Ritonavir feçesleatılır. 8 10.07.2015 GlomerülerFiltrasyon Tubüler Sekresyon • İlaçlarınçoğunu • Glomerülerfiltrasyonla • Azsayıdailacıilgilendiren • Probenesid,penisilinG taşıyıcıaracılıaktif gibiasityapılıilaçların ilgilendirenve yalnızca atılanhiçbirilacınklerensi transportolayıdır. tubülersekresyonunu serbestilacınatıldığıpasif 130ml/dakika’danbüyük azaltarakvücutta kalma difüzyonolayıdır. olamaz. süreleriniuzatır. • Tubülersekresyona plazmaproteininebağlı • Plazmaproteinlerine fraksiyondakatkı yapar. • p-glikoproteinpompa kinidin,verapamil, bağlanmaileters kan diltiazemve siklosporin akımhızıile doğru • Albüminebağlanma tarafındaninhibeedilir orantılıdır. aarrtttaırk.çatubülersekresyon (adrtigaor)k.sinzehirlenmeriski Süteİtrah /Suniİtrah • Kalpglikozidleri, • Plazmaproteinlerine İlaç Albümine Dokuya Eliminasyon antikoagulanilaçlarve veya dokulara bağlanma(%) bağlanma antihipertansiflerbebekte bağlanmayanve K 99 Hayır Karaciğer farmakolojiketki böbreklerden L 50 Evet Böbrek oluşturmayacakdüzeyde değişmedenatılan M 0 Hayır Karaciğer sütegeçerlerve emziren ilaçlarlaolan N 0 Evet Böbrek kadınlarda zehirlenmede P 0 Hayır Böbrek kullanılabilirler. hemodiyalizyapılabilir. I.DereceKinetikleEliminasyon SıfırıncıDereceKinetikleEliminasyon • İlaçlarınyarılanma • Yarılanmaömrü 4saat • Fenitoin,alkol,aspirin, • Plazmaderişimiarttıkça ömürleriplazma olanbirilacın500 lidokain ve heparingibi yarıömüruzar. derişimlerinebağımlı miligramınınyarıyainmesi azsayıdakiilacınyarı değildir. içingeçenzaman10 ömrüplazma • Sıfırıncıderecekinetiğe miligramınınyarıyainmesi derişimlerinebağlıdır. “kapasitebağımlı içingeçenzamanla kinetik”adıdaverilir. aynıdır. 9 TerapötikAralık • Minimumtoksik • MEK konsantrasyon(MTK)’nın –Hastanınyaşı(reseptör minimumetkin sayısıve etkinliği konsantrasyona(MEK) değişeceğiiçin)veya ilacı bölünmesiilebulunur. almazamanıgibi parametelertarafından değiştirilir. • Buorannekadargenişse ilaço kadargüvenlidir. TerapötikAralık Terapötikİndeks • %100emilenAilacının • Plazmaderişimi • LD / ED • Buorannekadargenişse dozu600 mg,dağılım 600/30=20mg/Lbulunur. 50 50 ilaço kadargüvenlidir. hacmi30litre, yarılanma ödemğreüri65 smaagt/Lveis eM;EK • Biryarı ömürsonrailacın • TD50/ED50 kandüzeyi10mg/L,iki yarıömürsonra5mg/L • LD /ED (en güvenilir olur. ola1n) 99 • Kandüzeyi5mg/L’nin altınadüşmesindiye12 saattebirverilmesi gerekir. İlaç ED50 LD50 • Tablodakibilgileregöre, (mg) (mg) potensi en yüksek ve X 8 80 terapötikindeksien dar İlaçEtkisiniDeğiştirenFaktörler ilaçlaraşağıdakilerden Y 12 36 hangisindebirlikte Z 4 48 verilmiştir? T 24 120 A)Zve Y B)Tve Y C)ZveT D)Xve Y E)Tve X 10
The list of books you might like
