TİP 1 DİYABETES MELLİTUSLU HASTALARDA sCD 146 DÜZEYİ İLE KAROTİS İNTİMA MEDİA ...

67 Pages·2008·0.66 MB·Turkish

TC
SAĞLIK BAKANLIĞI
OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
2. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
Şef: Doç. Dr. Ayşen HELVACI

TİP 1 DİYABETES MELLİTUSLU HASTALARDA

sCD 146 DÜZEYİ İLE KAROTİS İNTİMA MEDİA

KALINLIĞI ARASINDAKİ KORELASYON VE

BUNUN SAĞLIKLI BİREYLERLE KIYASLANMASI

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Sema ÇİFTÇİ

İstanbul 2008
TEŞEKKÜR
Asistanı olduğum için kendimi çok şanslı hissettiğim, engin bilgi ve deneyimlerinden
yararlandığım, bilimsel ve manevi desteğini her zaman gördüğüm değerli hocam klinik şefim
Doç. Dr. Ayşen HELVACI’ya;

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım emekli klinik şef
yardımcımız Dr. Nurten KORKUTAN, yeni klinik şef yardımcımız Dr. Orhan BERKER, servis
uzmanlarımız Doç. Dr. Hüsnü ALTAN, Dr. Neslihan ÖZSOY, Dr. Neşe GÜNEY, Dr. Ayşe
ARAR, Dr. Taner KORKMAZ, Dr. Nejat ALTINTAŞ, Dr. Mukadder TİRYAKİ, Dr. NERGİS
YANMAZ’a;

Tez çalışmalarımda büyük emekleri olan tez danışmanım Dr. Mine ADAŞ’a ve değerli
katkılarından dolayı arkadaşım Dr. Gülay TAŞTAN’a;

Asistanlığımda büyük desteğini gördüğüm değerli ağabeyim Dr. Fikret KOCAMAZ’a;

Tez çalışmalarımdaki katkılarından dolayı Dr. Z. Hülya ÖZTÜRK’e;

Sevgili asistan arkadaşlarım Dr. Muharrem KISKAÇ, Dr. Mehmet ZORLU, Dr. A. Nilgün
DURSUN, Dr. Meral GÜNALDI, Dr. Nergis KARA, Dr. Ekrem ARSLAN, Dr. Cengiz BULUT,
Dr. Murat ÇAÇAN, Dr. Oktay KARATAŞ, Dr. Gökçer BARSLAN, Dr. Cezmi TÜRKTRAŞ’a;

2. İç Hastalıkları Kliniği hemşireleri ve tüm çalışanlarına;

Uzmanlık eğitimimde büyük katkıları olan hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi
Dr. Taner YILDIRMAK, Biyokimya Klinik Şefi, Doç. Dr. Sembol TÜRKMEN, Kartal Lütfü
Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Benan
ÇAĞLAYAN, Kartal Koşuyolu Kalp Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi
Doç. Dr. Cevat KIRMA’ya;

Hastanemiz eski Başhekimi M. Hayri ÖZGÜZEL’e ve yeni Başhekimi Doç. Dr. Adem
AKÇAKAYA’ ya, her zaman bana destek olan anneme, babama, tüm aileme ve arkadaşlarıma
sonsuz teşekkür ederim.
ii
İÇİNDEKİLER

SAYFA NO
1. GİRİŞ VE AMAÇ 1
2. GENEL BİLGİLER 3
3. MATERYAL METOD 31
4. BULGULAR 34
5. TARTIŞMA 44
6. SONUÇ VE ÖZET 50
7. KAYNAKLAR 52

iii
GİRİŞ VE AMAÇ:

Diyabetes mellitus (DM); insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin
mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında
bozukluklara yol açan kronik hiperglisemik bir hastalıktır (1). 2000 yılında 171 milyon
diyabetli birey mevcutken, bu sayının 2030 yılında 306 milyona ulaşacağı tahmin
edilmektedir (2). Bu nedenle diyabet ve diyabete bağlı komplikasyonların gelişimi tüm
dünyayı ilgilendiren bir sağlık problemi haline gelmiştir.

Diyabetik hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedeni kardiyovasküler
hastalıklardır. Diyabetik hastalarda, diyabetik olmayanlara göre 2-4 kat daha fazla
kardiyovasküler olay riski vardır (3). Vasküler komplikasyonlar mikro veya makroanjiyopati
şeklinde olabilir. Retinal veya renal mikroanjiyopati, diyabetik retinopati ve diyabetik
nefropatide, vaso nervorumların mikroanjiyopatisi ise diyabetik nöropatide önemli rol oynar.
Diyabetik hastalardaki makroanjiyopati aterosklerozun ileri bir şekli olup, koroner, karotis ve
periferik arterleri etkileyerek miyokard infarktüsü riskini arttırır, inme ve diyabetik ayak
gelişimine neden olur (4, 5, 6, 7).

Tip 1 ve Tip 2 diyabetik hastalarda mikrovasküler hasarda en fazla kan şekeri
yüksekliğinin etkili olduğu ifade edilmektedir (8, 9). Hipergliseminin yanında hipertansiyon,
sigara, hiperkolesterolemi, dislipidemi, obesite ve hiperhomosisteinemi gibi faktörler de
mikroanjiyopatiye neden olabilmektedir. Makroanjiyopati riski ise hiperglisemiden daha çok
yaş, sigara, hipertansiyon, hiperkolesterolemi, dislipidemi, obesite ve hiperhomosisteinemi
gibi aterotrombozla ilgili risk faktörleriyle ilişkilidir. Tümüyle bu risk faktörleri, inflamatuar
bir süreç ve endotel disfonksiyonu sonucunda ilerleyici vasküler duvar hasarına yol açar (10).
Vasküler endotelyal disfonksiyonun mikro ve makroanjiyopati patogenezinde rol oynadığı
saptandığından bu konudaki çalışmalar hız kazanmıştır(11, 12).

CD146 endotel hücrelerinde yer alan bir adezyon molekülüdür (13). Klinik açıdan
endotelyal hücre aktivasyonunun ve hasarlanmasının belirteci olarak tanımlanabilir (14).
Hasar gören vasküler yapılardan kaynaklanan dolaşan endotel hücreleri tarafından eksprese
edilir(13). Bazı çalışmalarda, tip 2 diyabetiklerde glukoz kontrolünden bağımsız şekilde,
endoteliyal hasarın bir göstergesi olarak düzeyinin arttığı tesbit edilmiştir (15). Bazı
çalışmalarda da, makrovasküler komplikasyonu olan diyabetiklerde, olmayanlara göre daha
yüksek sCD 146 seviyesi saptanmıştır(14).

1
Ateroskleroz damar yapısını etkileyen yaygın bir süreçtir. Yukarıda belirtildiği üzere
diyabetes mellitus da ateroskleroz için belirlenmiş bir risk faktörüdür. Diyabetiklerde görülen
ateroskleroz daha erken başlar ve daha ciddidir. Örneğin koroner kalp hastalığı, diyabetiklerde
normal toplumdan 2-3 kat daha fazladır ve kadın- erkek sıklığı da birbirine yakındır (16).
Yapılan çalışmalar tip 1 ve tip 2 diyabetiklerde glisemik kontrol sağlanmasının
kardiyovasküler olayların azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki ortaya
koyamamıştır. Ancak pek çok çalışmada, aterosklerozun erken bir göstergesi olan karotis
intima media kalınlığı ile ilişkili bulunmuştur ve diyabetiklerde yoğun tedavinin intima
media kalınlığını gerilettiği izlenmiştir (17).

Bu çalışmanın da amacı, henüz komplikasyon gelişmemiş tip 1 diyabetik hastalarda,
ateroskleroza zemin oluşturabilecek diğer risk faktörlerini de dışlayarak, endotel hasarı
hakkında, dolayısıyla diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarının saptanmasında
erken bir belirteç olarak plazma sCD 146 düzeyinin kullanılabilirliğini değerlendirmek ve
bunun karotis intima media kalınlığı ile korelasyonunu görmektir.

2
GENEL BİLGİLER

1- DİYABETES MELLİTUS

DM hiperglisemi, glikozüri ve buna eşlik eden birçok klinik ve laboratuvar bulgu ile
seyreden kronik bir hastalıktır. Klinik olarak ortaya çıkışı, klasik olarak poliüri, polifaji,
polidipsi ve zayıflama gibi semptomlarladır. Kronik bir metabolizma hastalığı olan diyabetes
mellitusta akut metabolik komplikasyonların yanı sıra, kronik mikrovasküler ve
makrovasküler komplikasyonlar, hastalığa bağlı morbidite ve erken mortalitenin en önemli
nedenidir (18).
Diyabetes mellitusun ilk tarifine milattan 1500 yıl önce Mısır Ebers papirüslerinde
rastlanır. M.Ö. 150 yıllarında, Kapadokyalı Arataeus çok su içme, çok idrara çıkmayı
vurgulayarak hastalığı erime hastalığı olarak izah etmeye çalışmıştır (19) Büyük Türk İslam
.
alimi İbn-i Sina da şeker hastalığını bugünkü tanımına yakın bir şekilde tarif etmiştir. 1674
yılında, Thomas Willis adlı anatomist, ilk kez diyabetik hastaların idrarlarının tatlı olduğunu
göstermiştir. İdrarla şeker atıldığını ilk kez 1776 yılında İngiliz Matthew Dobsoy
göstermiştir.İdrarı kaynatarak, buharlaştırmış sonra kurutmuş ve kristalleştirmeye terk
etmiştir. 1777 ‘de Pool ve 1778 ‘de Cawley kimyasal olarak idrarda şeker bulmuş ve idardaki
şekerin glukoz olduğunu kanıtlamışlardır. İdrarda kantitatif olarak şeker arama metodunu,
Fehling, 1850 yılında tarif etmiştir. Diyabetik komada idrarda aseton bulunduğunu ilk kez
Prag’dan Lerch tanımlamış, onu 1857 yıllarındaki çalışmalarıyla Williams Paters izlemiştir.
Claude Bernard 1849-1855 tarihleri arasında yaptığı çalışmalarda hastalığın klinik bulguları
yanı sıra, biyokimyasal bulgularıyla da ilgilenmiş ve glukozun karaciğerde glikojen olarak
depolandığını göstermiştir. 1869 yılında Paul Langerhans pankreastaki hücre tiplerini
belirlemiş ve Langerhans adacıklarını tanımlamıştır. 1889 yılında Minkowski, hayvan
modelleri üzerinde yaptığı çalışmalarda pankreatektomi yapılan hayvanlarda diyabetes
mellitus geliştiğini göstermişlerdir. 1922 ‘de Best ve Banting pankreas ekstresi insülini izole
etmişler ve hastalık tedavisinde yeni bir çığır açmışlardır. 1926 yılında Frank bugünkü oral
antidiyabetiklerin atası Synthalini bulmuştur. 1942 ‘de Laubatier, sülfonamidlerin
hipoglisemik etkisini bulduktan sonra Sulfanilüre türevleri tıp dünyasına girmiştir. 1946-1950
yıllarında çeşitli uzun etkili insülinler bulunmuştur. 1973’de Nova ve Leo firmaları antikor
oluşturmayan ileri derecede saf insülini geliştirmişler, bu da günümüzde kullanılan DNA
teknolojisiyle yapılmış olan insülinlere öncülük etmiştir (20,21).

3
1-1. DİYABETES MELLİTUSUN TANIMI

Diyabetes Grekçe’de ‘sifon’ anlamına gelmekte olup çok miktarda idrar çıkarımını
tanımlamak için kullanılmıştır. Mellitus ise yine Grekçe ‘ bal’ anlamına gelmekte olan mel
sözcüğünden üretilmiştir (22).

Diyabetes Mellitus, endojen insülinin tam ya da kısmi eksikliği ya da periferde insülin
direncinin neden olduğu, kronik hiperglisemi, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizması
bozukluklarıyla giden ve bunların sonucunda kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış
aterosklerozun oluştuğu ve tedavi edilmediğinde poliüri, polidipsi, polifaji semptomlarıyla
seyreden bir sendromdur (18,23,24).

1-2. DİYABETES MELLİTUSUN İNSİDANSI VE EPİDEMİYOLOJİSİ

Çeşitli ülke ve toplumlarda diyabet epidemiyolojisi değişiklik göstermektedir. Bu durum
çeşitli etnik gruplarda genetik ve çevre faktörlerinin derecesinin ve etkinliğinin ayrı
oluşundan, sosyal ve ekonomik durumun değişik olmasından ve kullanılan araştırma
metodlarının farklı olmasından kaynaklanmaktadır (21,25,26).

Tip 1 diyabet, çocukluk çağında ortaya çıkan kronik hastalıklar arasında en sık
görülenlerden biridir. Tüm dünyada her yıl 50.000 yeni vakaya tip 1 diyabet tanısı
konulmaktadır. Beyaz ırkta 20 yaş altındaki çocuk ve gençlerde yıllık tip 1 diyabet insidansı
% 0.1-0.3 civarındadır. Tip 1 diyabetin epidemiyolojisi ile ilgili çalışmalar her yıl artmakla
birlikte, dünya nüfusunun sadece % 5 ‘ine ait veriler bulunmaktadır. Pek çok çalışma Kuzey
yarı kürede, özellikle Avrupa ve Kuzey Amerika’da yapılmıştır. Hastalık bazı etnik gruplar
dışında her kıtada, hemen tüm toplumlarda görülmektedir. Bununla beraber tip 1 diyabet
insidansı ve riski toplumdan topluma büyük farklılıklar göstermektedir (27).
1990 ‘lı yıllarda yapılmış çok uluslu WHO-DIAMOND, EURODIAB ACE ve DERI
çalışmalarına dayanarak Avrupa’da 0-15 yaş grubundaki tip 1 diyabet insidansının Finlandiya
ve Sardinya’da 30-35/100.000 çocuk /yıl gibi çok yüksek rakamlara ulaştığı, buna karşılık
eski Doğu Blok ülkelerinde her 100.000 çocuk için yılda 4-5 , Makedonya ‘da ise sadece 2-3
yeni vaka ortaya çıktığı görülmektedir . Diğer taraftan bazı oryantal toplumlarda ise yıllık tip
1 diyabet insidansının 1/100.000 ‘den az olduğu bildirilmektedir (27).
Yakın zamana kadar, yapılan çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak Tip 1 diyabetin
erkek çocuklarda daha sık görüldüğü sanılıyordu. Ancak bu kanının doğru olmadığı son
yıllarda yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Çocukluk çağında Tip 1 DM insidansı sürekli bir
artış göstermektedir. Bu artış, okul öncesi dönemde ve puberte sırasında pik değerlere ulaşır.
20 yaşından sonra ise insidans sabit bir biçimde azalmaya başlar (28).

4
1-3. DİYABETES MELLİTUS SINIFLANDIRILMASI

Temmuz 1997’de Amerikan Diyabet Birliği 1979’da basılan Ulusal Diyabet Veri
Grubunun kriterinin yerini alacak tanı ve sınıflama kriterini yayınlamıştır.Bu kriterler
hastalığı daha iyi anlamamız ve bir önceki önerilerdeki genel yanlış anlaşılmaların
düzeltilmesi amacıyla 2003 yılında tekrar düzenlenmiştir.
Diyabetes mellitusun sınıflaması beş klinik sınıfı içerir; Tip 1 DM, Tip 2 DM, diğer
spesifik diyabet tipleri, gestasyonel diyabetes mellitus ve prediyabet. Diyabet tanısı konulması
için yeterli olmayan hiperglisemi IFG (bozulmuş açlık glukozu) ve IGT (bozulmuş glukoz
toleransı) ile karakterize iken şimdi pre-diyabet olarak adlandırılmaktadır. Bunun nedeni
epidemiyolojik kanıtların bu düşük düzeydeki karbonhidrat intoleransının bile makrovasküler
komplikasyonlarla birlikteliği ve sıklıkla diyabete ilerlemesidir. Diyabetin sınıflamasını iki
gözlem problemli hale getirmiştir. Birincisi erişkin yaşlarda gelişen diyabetli hastaların %10-
15’ini oluşturan ‘latent autoimmun diabetes in adults (LADA)’ saptanmasıdır. LADA,
kendini otoimmün zeminde beta hücre kaybıyla birlikte yavaş progressif hiperglisemi ile
gösterir. LADA olan bireyler yıllarca insülinden bağımsız kalsalar da, otoimmün tip 1
diyabeti olanlarla aynı patojenik özelliği taşırlar. İkincisi, çocuklarda ve gençlerde tip 2
diyabetin epidemisi bu yaş grubundaki diyabetin dağılımını değiştirmiştir. Bu bireyler
diyabetik ketoasidoz ile başvursalar da, aktif otoimmünite veya beta hücre yıkımına ait kanıt
bulunmamaktadır. Bu bireylerin birçoğu insülin kullanımını sonlandırabilir ve
hiperglisemilerini yaşam tarzı değişikliği ile birlikte oral antidiyabetik ajan kullanarak veya
kullanmayarak kontrol ederler.
Eski sınıflama sisteminde çocukta, gençte ve erişkinde diyabeti olan ve otozomal
dominant geçişin gösterildiği aileler vardı. Diyabetin bu türüne erişkin yaşta ortaya çıkan
gençlerin diyabeti (maturity onset diabetes of the young- MODY) denilmekte ve tip 2
diyabetin bir alt tipi olarak düşünülmekteydi. Yeni sınıflama sisteminde ise MODY ‘diğer
spesifik diyabet tipleri’ arasında yer almaktadır, çünkü beta hücre fonksiyonunda bu
hastalığın meydana gelmesini sağlayan belirli bir genetik defekt vardır. Ancak tip 2 diyabetin
en önemli noktalarından biri olan insülin etkisinde minimal veya hiç defekt yoktur (29).
Yeni sınıflama aynı zamanda ‘malnütrisyonla ilişkili diyabet’ tanımını sınıflandırmadan
çıkarmıştır, çünkü protein eksikliğinin diyabete yol açtığı konusunda bir delil bulunamamıştır.
Yeni sınıflamada prediyabet olarak sınıflandırılan grupta ; açlık plazma glukozu 100-125
mg/dl ve oral glukoz tolerans testinin 2.saat glukoz ölçümü 140-199 mg/dl olan hastalar yer
alır.Bu kategorinin önemi, gelecekte diyabet ve kardiyovasküler hastalık için risk
oluşturmasıdır (21).

5
AMERİKAN DİYABET BİRLİĞİNİN DİYABET SINIFLANDIRILMASI

1.TİP 1 DM (Beta hücre yıkımı, çoğunlukla insülin eksikliği)
a) İmmunolojik tip
b) İdiyopatik tip

2.TİP 2 DM (İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu)

3.Gestasyonel Diyabetes Mellitus (Glukoz intoleransının başlangıcı veya tanınması
gebeliktedir. )

4.Prediyabet (Açlık glukoz seviyesi veya glukoz toleransı test sonuçları normalin üzerinde
,ancak diyabet için tanısal değil. Açlık kan glukozu 100-125, OGTT 2. saat kan glukozu 140-
199 arasındadır. Bu hastalar ileride diyabet geliştirme riski yüksek olduğu için sınıflamaya
alınmıştır. )

5.Diğer Spesifik Tipler
A) Beta Hücre Fonksiyonunda Genetik Defektler
Kr. 12q; HNF-1α ( MODY 3 )
Kr. 7p; glukokinaz ( MODY 2 )
Kr. 20q; HNF-4 α ( MODY 1)
Kr. 13q; IPF-1 ( MODY 4)
Kr. 17q; HNF-1 β (MODY 5 )
Mitokondrial DNA Defekti ( mitokondrial DNA 3243 mutasyonu )
Diğerleri ( Wolfram; DİDMOAD sendromu )
B) İnsülin Etkisine İlişkin Genetik Defektler
Tip A insülin direnci
Leprechaunism
Rabson –Mendelhall sendromu
Lipoatrofik diabet
Diğerleri
C) Ekzokrin Pankreas Hastalıkları
Travma, pankreotektomi
Pankreatit
Neoplazi
Hemokromatozis
Kistik fibroz
6
Fibrokalküloz pankreatopati
Diğerleri
D) Endokrinopatiler
Akromegali
Cushing sendromu
Glukagonoma
Feokromasitoma
Hipertiroidi
Karsinoid sendrom
Primer hiperaldosteronizm
Hiperprolaktinemi
Otoimmün poliglandüler sendrom
POEMS sendromu (Polinöropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonal gammapati,
deri bulguları)
Büyüme hormonu eksikliği
Hiperparatiroidi
Somatostatinoma
Pankreatik kolera sendromu
Multipl Endokrin Neoplazi sendromları (MEN)
E) İlaç ya da Kimyasallara Bağlı
Vacor
Pentamidin
Glukokortikoidler
Tiroid hormonu
Diazoksid
Beta- blokerler
Tiazid grubu diüretikler
Dilantin
İnterferon-α tedavisi
Proteaz inhibitörleri ( indinavir, saqunavir, ritanavir, nelfinavir)
Atipik antipsikotikler (Klozapine, alanzapine, quetiopine, risperidon)
F) İnfeksiyonlar (Konjenital rubella, sitomegalovirus, kabakulak, adenoviruslar..)
G) İmmün Araclıklı Diabetin Nadir Formları
Stiff Man sendromu
Otoimmun insülin sendromu
Anti-insülin reseptör antikorları
7