Therapie und Prävention mit Kalziumantagonisten: Hypertonie — Koronare Herzkrankheit — Arteriosklerose

136 Pages·1988·4.329 MB·German

by  Prof. Dr. Franz Bender (auth.), F. Bender, A. Fleckenstein (eds.)

Therapie und Pravention mit Kalziumantagonisten
F. Bender, A. Fleckenstein (Hrsg.)
Therapie und Pravention
mit Kalziumantagonisten
Hypertonie - Koronare
Herzkrankheit - Arteriosklerose
i
Steinkopff Verlag Darmstadt
CIP-Titelaufnahme der Deutschen Bibliothek
Therapie und Priivention mit Kalziumantagonisten : Hypertonie
- koronare Herzkrankheit - Arteriosklerose / F. Bender; A.
Fleckenstein (Hrsg.). - Darmstadt: Steinkopff, 1988
ISBN-13: 978-3-642-85363-0 e-ISBN-I3: 978-3-642-85362-3
DOl: 10.1007/978-3-642-85362-3
NE: Bender, Franz [Hrsg.]
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Gesamtherstellung: betz-druck gmbh, 6100 Darmstadt
Vorwort
Zu ihrem hundertjahrigen Bestehen im Jahre 1986 veranstaltete die Fa. Knoll-AG
in Ludwigshafen ein wissenschaftliches Symposium uber die Entwicklung und den
heutigen Stand der Erforschung pharmakologischer und klinischer Aspekte der
Anwendung von Kalziumantagonisten. Die ersten Substanzen dieser neuen Stoff
gruppe wurden in den Laboratorien der Knoll-AG synthetisiert, ihr Wirkungsme
chanismus 1966-1968 im Physiologischen Institut der Universitat Freiburg aufge
deckt. Mit dem zunachst D 365, heute Verapamil genannten Praparat als erstem
aus der Reihe der hochspezifischen Kalziumantagonisten begann ein neues Kapitel
der modernen Pharmakotherapie der Herzerkrankungen und Hypertonie. In den
letzten J ahren wurde als hochinteressante neue Indikation die kardiale und vasku
lare Protektion durch Kalziumantagonisten entdeckt.
Heute geh6ren die Kalziumantagonisten zu den in der ganzen Welt theoretisch und
klinisch am besten untersuchten Pharmaka. Die Literatur ist fur den einzelnen For
scher bereits fast unuberschaubar geworden. Die Beitrage zu diesem Buch befas
sen sich daher mit den wichtigsten, aktuellen Problemen des Kalziumantagonis
mus. Organisatoren und Herausgeber hoffen, daB es bei Klinikern und niederge
lassenen Arzten Interesse findet und dem auf diesem Gebiet tatigen Wissenschaft
ler neue Informationen und Anregungen vermittelt.
Albrecht Fleckenstein/Freiburg Franz Bender/Munster
v
Inhaltsverzeichnis
Vorwort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. v
Therapie der Hypertonie mit Kalziomantagonisten - Riickblick ond Aosblick
Bender, F. ................................. 1
Wirkungsmechanismen von Kalziumantagonisten bei Hypertonie
Kiowski, W., F.R. Buhler ................... . 7
Koronare und myokardiale Auswirkungen der hypertensiven Herzkrankheit:
Diagnostik und Therapie
Strauer, B.E. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 17
Voraussetzung erfolgreicher Hochdrucktherapie:
Lebensqualitiit und Compliance
Schollmeyer, P., W. Grotz ........... . 33
Wirkongsspektrum der Kalziomantagonisten bei koronarer Herzerkrankung
Eichstadt, H. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 43
Kann Verapamil die Progredienz der Koronarsklerose hemmen?
Kober, G., W. Schneider .................... . 53
Sekundiirpriivention des Myokardinfarktes
Fischer Hansen, J. ........... . 61
Kalzium und Kalziumantagonisten - Neue Wege in der Hypertoniebehandlung
ond der arteriellen Protektion
Fleckenstein, A., M. Frey, J. Zorn, G. Fleckenstein-Grun . . . . . . 73
Einflo8 von Kalziumantagonisten ond adrenergen antihypertensiven
Pharmaka auf Plasmalipide ond zelluliiren Cholesterinstoffwechsel
Krone, W., A. Klass, H. Nagele, B. Behnke, H. Greten . . . . . . . 95
Die Rolle der Blotpliittchen bei der Atherogenese und ihre Beeinflossong
durch Ca ++ -Antagonisten
Luscher, E.F. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 103
Pharmakologisches ProfIl neuer Verapamil-Derivate
Raschack, M., J. Gries, W. Heimann, M. Kirchengast, C.-D. Muller,
L. Szabo, H.-J. Teschendorf, L. Unger. . . . . . . . . . . . . . . . 115
VII
Therapie der Hypertonie mit Kalziumantagonisten -
Riickblick und Ausblick
F. Bender
Munster
Einleitnng
Einen historischen Uberblick uber die mehr als zwei jahrzehntelange Entwicklung
der Hypertoniebehandlung mit Kalziumantagonisten in vielen Uindern zu geben,
beansprucht gemeinhin langere Ausfiihrungen. Auch eine Voraussage der zukunf
tigen Entwicklung, die naturgemaB spektakulare Zuge tragt, ist nicht in der hier ge
botenen maBvo11en Beschrankung zu leisten. Es kommt hinzu, daB die Kalzium
antagonist en mittlerweile zu den weltweit am besten erforschten Heilmitteln geho
ren und somit eine kaum noch zu uberschauende Literatur vorliegt. Deshalb sol1
hier bevorzugt auf die Anfange des klinischen Einsatzes der Kalziumantagonisten
und die wichtigsten aktuellen Probleme der jungeren Vergangenheit, verbunden
mit einem Ausblick auf die nahe Zukunft, eingegangen werden.
Therapie der Hypertonie mit Kalziumantagonisten
In der Monographie von Fleckenstein aus dem J ahr 1983 (18) "Calciumantagonism
in Heart and Smooth Muscle" sind ausfiihrliche Darste11ungen der Pharmakodyna
mik a11er heute in der Therapie eingesetzten hochspezifischen Kalziumantagoni
sten nachzulesen. In seinen Laboratorien wurde - bis auf das spMer hinzugekom
mene Diltiazem aus Japan - der Wirkungsmechanismus fur jede neue Substanz
nachgewiesen. Eine gewisse Para11elentwicklung zur experimentellen Erforschung
mit schlieBlicher Entdeckung des Kalziumantagonismus vollzog sich im klinischen
Bereich, wo die Substanzen Verapamil und D-600 bzw. Gallopamil, ein Verapamil
abkommling, auch fruhzeitig an Probanden und Patienten eingesetzt wurden.
Schon im J ahr 1962 untersuchten Heidland et al. (21) den EinfluB von Verapamil
damals unter der Bezeichnung D 365 - auf den effektiven Nierenplasmastrom und
das Glomerulinfiltrat bei Hypertonikern. Sie beschrieben eine "moygene Vaso
dilatation bei Nierenischamie", ferner daB der arterielle Blutdruck bei allen Patien
ten geringfiigig abfiel, und sie bestatigten die experiment ellen Befunde von Haas
und Hartfelder aus dem Jahre 1962 (20), die eine an der GefaBmuskulatur an set
zende Wirkung der Substanz annahmen. Die erste Mitteilung uber die Therapie
der arteriellen Hypertonie erfolgte 1968 (Bender, 4) nach Erfahrungen an 25 Fallen
mit essentiellen und renalen Hochdruckformen und Blutdruckkrisen, die in den
beiden folgenden Jahren erganzt wurden. Die Blutdrucksenkung wurde durch
Dilatation des peripheren Arteriensystems erklart (6). Die Muskeldurchblutung
nahm plethysmographisch bei 16 Fallen nach Gabe von 5 mg Verapamil i. v. von3,1
1
(± 0,9) auf 4,4 (± 1,1) ml/lOO ml Gewebe, bei weiteren 5 Hillen nach 10 mg Vera
pamil i. v. von 3,0 (± 1,1) auf5,2 (±1,3) ml/lOO ml Gewebezu. Die Blutdruckwerte
verminderten sich gleichzeitig von 210/100 (± 2018) auf 157/95 (± 18,8) mmHG
bzw. in derzweiten Gruppe von 206/128 (± 25115) auf 165/108 (± 20/12) mmHg (5).
Auch durch die Publikationen von Brittinger et al. in den lahren 1969 und 1970 (8,
9), nach giinstigen Erfahrungen an Patienten mit krisenhafter renaler Hypertonie,
und durch Twittenhoff et al. (32) aus derselben Arbeitsgruppe 1970, anhand von 70
weiteren Fallen, wurde auf diese neue therapeutische Indikation fUr Verapamil
und auf die Dilatation des peripheren Arteriensystems mit Verringerung des peri
pheren Widerstands aufmerksam gemacht. In diese Zeit fiel auch die Klassifizie
rung der neuen Substanzgruppe als "Kalziumantagonisten" durch Fleckenstein et
al. (18). Der Nachweis des Kalziumantagonismus als neu erkanntes Prinzip der
Vasodilatation wurde 1971 von Griin und Fleckenstein (19) gefUhrt. Fiir die Hyper
tonietherapie mit dem damals allein verfiigbaren und effektiven hochspezifischen
Verapamil war damit eine experimentell begriindete, im pathophysiologischen
Mechanismus an entscheidender Stelle angreifende Therapieform etabliert. DaB
Verapamil auch beim Menschen keine Betablockerwirkung ausiibt, wie es in den
lahren der tierexperimentellen Voruntersuchungen verschiedentlich vermutet
worden war, konnte im Isoproterenol-Frequenztest gezeigt werden (5).
Die Empfehlungen zur Therapie von Hypertonien mit Verapamil bezogen sich
auch in den folgenden lahren, nach den Mitteilungen deutscher und einiger auslan
discher Autoren (1, 3,14-15,24-26,28-31), auf den kurzfristigen Einsatz des Mit
tels auch im Kindesalter (16, 30) und daher besonders bei krisenhaften, bedrohli
chen Blutdruckspitzen. Spatere Berichte iiber klinische Erfahrungen bestatigten
die quantitativen Angaben der ersten Veroffentlichungen iiber den Grad der Blut
drucksenkung und der plethysmographisch gemessenen Durchblutungszunahme in
den Extremitaten nach intravenoser Gabe von 5 mg Verapamil. In Abhangigkeit
von den Ausgangswerten verringerte sich der systolische Blutdruck urn 21-25%,
und der diastolische Blutdruck urn 19-23 %, wahrend die Extremitatendurchblu
tung urn 20-24% anstieg.
Von einer breiteren Akzeptanz des Kalziumantagonismus als therapeutisches Prin
zip in der Hochdrucktherapie durch die Arzteschaft konnte Anfang der 70er 1 ahre
freilich keine Rede sein, da die Nebenwirkungen des Verapamils iiberschatzt wur
den: zum einen die Verzogerung der atrioventrikularen Uberleitung und noch
mehr die negativen Inotropieeffekte am Myokard - im pharmakologischen Test
wurden letztere als Ausdruck des Kalziumantagonismus stets benotigt. Ganz ahn
lich muBte aber auch bei der EinfUhrung der Betablocker eine iiber lahre anhalten
de Hemmschwelle iiberwunden werden.
AuBerdem fehlten Untersuchungen zur oralen Dauertherapie. Die orale Anwen
dung von Verapamil zur Blutdrucksenkung geht auf eigene Untersuchungen (2) zu
riick. Bei 24 Normotonikern als Kontrollgruppe, 25 Hypertonikern und 7 "behan
delten" Hypertonikern erfolgten telemetrisch fortlaufende intraarterielle Druck
messungen in Ruhe, im Stehen, Gehen und Treppensteigen vor und nach Gabe
160 mg Verapamil. Das AusmaB der signifikanten Blutdrucksenkung, ohne ortho
statische Fehlregulation, veranlaBte uns schon damals zu dem Hinweis, daB mit
Verapamil das Spektrum der bisherigen oralen Hypertonietherapie erweitert wer
den konne. Wichtig erschien auch die beobachtete Verhinderung der Belastungs-
2
hypertonie bei den "behandelten" Hypertonikern, d.h. den durch Rauwolfiapdi
parate und/oder Clonidin auf normale Ruhewerte eingestellten Patienten. Mit glei
cher exakter Methodik wurde an einem Kollektiv von 23 Patienten auch nach Vera
pamil i.v. bestiitigt, daB keine pathologische Orthostasereaktion hervorgerufen
wird (3).
Verschiedene Forschungsergebnisse fiihrten zu einer breiten Anwendung von
Verapamil als Antihypertonikum in vielen Liindern: die zur weiteren Aufkliirung
von Partialwirkungen der Kalziumantagonisten und zur Feststellung einer Kardio
protektion sowie der Verhinderung von GefiiBverkalkungen fiihrenden klinik
nahen Studien von Fleckenstein et al., die Erweiterung auf andere Indikationen
mit Feststellung des nebenwirkungsarmen Gebrauchs hoher Dosierungen (23), die
intensiven klinisch-physiologischen und -biochemischen Arbeiten von Biihler,
Kiowski et al. (10-14) mit Entwicklung einer altersabhiingigen Therapieempfeh
lung, ferner die Mitteilung von weiteren erfahrenen Klinikern wie Klein, Brand,
Doyle, Rosenthal, Lewis, Zanchetti, Heidland u.a. (7,22,23,28,32), schlieBlich
sicherlich auch die Einfiihrung von Diltiazem und Nifedipin mit dessen Derivaten
als neue Kalziumantagonisten fiir die Hochdrucktherapie.
Der sogenannte Stufenplan der Hypertoniebehandlung als Richtschnur fiir die in
der Praxis tiitigen Arzte, nimmt Stellung zu der Reihenfolge des Einsatzes der
Pharmaka. Da eine gleich gute Blutdrucksenkung durch Kalziumantagonisten im
Vergleich zu Betablockern gezeigt werden konnte, ist es begriindet, bei der Mono
und Kombinationstherapie Priiparate aus der Gruppe der Kalziumantagonisten in
der hochsten Prioritiit einzusetzen, wenn es sich urn Hochdruckformen mit Erho
hung des peripheren Widerstands handelt. Die Einfiihrung der Retardform des
Verapamils mit einmal tiiglicher Einnahme von 240 mg war auch von Vorteil fiir die
Patientencompliance. Leichte und oft auch mittelschwere Hypertonieformen las
sen sich in der Regel mit einer Monotherapie oder zwei Priiparaten zur Norm zu
riickfiihren. Es muB im Einzelfall entschieden werden, welcher Kalziumantagonist
mit welchem weiteren Hypertensivum - unter Beriicksichtigung der gut bekannten
Nebenwirkungsprofile - zu kombinieren ist. Wie oben bereits erwiihnt, hatte in frii
heren lahren im wesentlichen die erhebliche Uberschiitzung der kardialen Neben
wirkungen eine friihzeitigere Ausbreitung von Verapamil als Antihypertensivum
behindert. Nach heutigen Erfahrungen mit hohen Dosen des Retardpriiparates
werden in Einzelfiillen bis 720 mg Verapamil tiiglich ohne Gefiihrdung des Patien
ten eingesetzt.
Neuentwicklungen von hochspezifischen Kalziumantagonisten mit langdauernder
Blutdrucksenkung, damit reduzierter Einnahmefrequenz und besserer Compli
ance, wie z.B. Anipamil, ferner mit einer niedrigen Nebenwirkungsrate zur Erho
hung der Lebensqualitiit wiihrend der chronischen, jahrelangen Behandlung sind
Zukunftswiinsche an die forschende Pharmaindustrie. Die enorme Hiiufigkeit der
arteriellen Hypertonie in Mitteleuropa und in anderen Industrieliindern stellt eine
nicht dramatsich genug zu schildernde Gefahr fiir die moderne Gesellschaft dar,
zumal das Durchschnittsalter in der Bundesrepublik Deutschland und damit der
Anteil der Hyprtoniker im kommenden lahrzehnt weiter steigen werden. Die Hy
pertonie mit ihren bedrohlichen Komplikationen bedarf einer realistischeren Beur
teilung in der Allgemeinbevolkerung als e~ bisher der Fall ist, Aufgabe der von der
wissenschaftlichen Medizin und von vielen Organisationen betriebenen Aufklii-
3
rung, damit das Spektrum der prophylaktisch und therapeutisch wirksamen MaB
nahmen, unter denen in der Pharmakotherapie die Kalziumantagonisten in der
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. Franz Bender
Medizinische Klinik und Poliklinik
Innere Medizin C
Albert-Schweitzer-Str. 33
4400 Miinster
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