Therapie mit Gallopamil: Neue Forschungsergebnisse zum Kalziumantagonismus

202 Pages·1987·5.305 MB·German

by  Prof. Dr. med. H. A. Tritthart (auth.), Prof. Dr. F. Bender, Prof. Dr. W. Meesmann (eds.)

Therapie mit Gallopamil
F. Bender· W. Meesmann (Hrsg.)
Therapie mit Gallopamil
Neue Forschungsergebnisse zum
Kalziumantagonismus
Steinkopff Verlag Darmstadt
Prof. Dr. F. Bender
Medizinische UniversiHitsklinik
und Poliklinik
Westring 3
4400 Munster
Prof. Dr. W. Meesmann
Institut fur Pathophysiologie
UniversiHitsklinikum Essen
HufelandstraBe 55
4300 Essen
CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek
Therapie mit Gallopamil: neue Forschungs
ergebnisse zum Kalziumantagonismus /
F. Bender; W. Meesmann (Hrsg.). -
Darmstadt: Steinkopff, 1987.
ISBN-13:978-3-642-72415-2 e-ISBN-13:978-3-642-72414-5
DOl: 10.1007/978-3-642-72414-5
NE: Bender, Franz [Hrsg.]
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Copyright © 1987 by Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, GmbH & Co. KG, Darmstadt
Softcover reprint of the hardcover 1st edition 1987
Verlagsredaktion: Juliane K. Weller - Herstellung: Heinz J. Schafer
Die englischen Beitrage wurden iibersetzt von Angelika Beisel, Heidelberg
Gesamtherstellung: Meister-Druck, Kassel
Vorwort
Zur Behandlung von Herzerkrankungen sind Kalziumantagonisten die Pharmaka, die
derzeit klinisch und theoretisch am umfassendsten untersucht sind. Sie werden mit viel
Erfolg und relativ geringer Nebenwirkungsrate bei den verschiedenen Erscheinungsformen
der stenosierenden Koronarsklerose und ihren Komplikationen sowie der arteriellen
Hypertonie, also den verbreitetsten und gefahrlichsten Erkrankungen der modernen
Industriegesellschaft, weltweit eingesetzt.
Das Spektrum der Kalziumantagonisten ist hochspezifisch und wurde vor wenigen J ahren
durch das Praparat Gallopamil, das dem Verapamil verwandt ist, erweitert. Die Beitrage
des experimentellen Teiles dieses Symposiums erhalten Gallopamilwirkungen auf die
Elektrophysiologie des Herzens, insbesondere bei der akuten Myokardischamie. Hier sind
interessante und neuere Aspekte aufgezeigt, ebenso wie zur Myokardhypertrophie und
hypertrophen Kardiomyopathie. In der Praxis hat sich Gallopamil besonders zur Behand
lung der Angina pectoris bewahrt. Vergleichende Untersuchungen mit anderen Kalzium
antagonisten werden herangezogen, urn die spezifischen Eigenschaften der Substanzen im
Hinblick auf ihren besonderen therapeutischen Wert zu charakterisieren. Diese Untersu
chungen zur Differentialtherapie bedtirfen noch der Erganzung.
In diesem Buch sind die Ergebnisse dieses internationalen Symposiums tiber Gallopamil mit
Teilnahme von Experten aus theoretischen Instituten, Klinik und Praxis wiedergegeben.
Die Referate und Diskussionen sollen hiermit einem breiten Kreis von Interessenten
zugangig gemacht werden.
Werner Meesmann Franz Bender
Essen Mtinster
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Inhaltsverzeichnis
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Vorworto
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Pharmakologische Aspekte zum Kalziumantagonismus
Tritthart, Ho Ao 1
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Diskussion o· • • 12
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Wirkungsvergleich von Kalziumantagonisten und inotropen Substanzen bei der
Entwicklung der heriditiiren Kardiomyopathie des Hamsters
Jasmin, c., L. Proschek . 13
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Diskussion 24
0 0 • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 • • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 0 0 0 0 • • 0 0
Hiimorheologische Wirkungen von Gallopamil bei Angina pectoris - Eine kontrol-
lierte Stud ie
Ernst, E., Ao Matrai 25
00 •• 0 0 •• 0 ••• 0 ••• 0 •• 0 0 ••• 0 0 • 0 0 0 •• 0 0 •• 0 •• 0 0 0 0
Effekt von Gallopamil auf die lokalen Erregbarkeiten, die Erregungsleitung und den
Index der Arrhythmogenitiit in der Friihphase der akuten Myokardischiimie
Budden, M., Wo Meesmann 29
0 0 • 0 0 •• 0 0 •• 0 0 ••
Diskussion 30
0 0 • 0 0 • 0 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 0 • 0 • • • 0 0 0 • • 0 0 • 0 0 • • 0 0
Wirkungen von Gallopamil und Nifedipin auf ventrikuliire Arrhythmien, Kammer
flimmem, epikardiale Leitungsverzogerungen und den Zeitverlauf der ventrikuliiren
F1immerschwelle wiihrend Myokardischiimie und Reperfusion
Haverkamp, Wo, Go Hindricks, M. Kunert, J. Thale, Tho Behrenbeck, H. Giilker .. 31
0
Diskussion 49
0 0 • 0 0 • 0 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 0 • • 0 0 • 0 0 • • 0 0
Zeitverlauf der extrazelluliiren myokardialen Kaliumaktivitiit wiihrend akuter Myo
kardischiimie und der Einflu8 von Gallopamil bei Hunden und Schweinen
Vogt, Bo, M. Budden, M. Kirchengast, K. M. Zhang, C. Martin, W. Meesmann 52
0 0 ••
Diskussion . 60
0 0 • 0 0 • • 0 0 0 • • 0 • • • 0 0 • • 0 0 • • 0 • • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 0 0 • • •
Neue Ergebnisse zur Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit
Heusch, Go, Bo Do Guth, R. Schulz, J. Schipke, Vo Thamer ..... 63
0 ••
Diskussion 83
0 • • 0 • • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 • • 0 0 0 • • • • • • 0 0 0 •
Stellenwert der Kalziumantagonisten in der medikamentosen Therapie der koronaren
Herzkrankheit
Giilker, H. 84
0 0 •• 0 ••
Diskussion 92
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Hiimodynamische Effekte von Gallopamil bei Patienten mit koronarer Herzkrank
heit und/oder pulmonaler Hypertonie
Richter, P., Mo Stauch .. 93
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Die Wirkung von Gallopamil oral auf die globale und regionale Ventrikelfunktion bei
Patienten mit koronarer Herzkrankheit
GroBmann, G., M. Stauch, A. Schmidt, 1. Waitzinger 100
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Diskussion . 113
0 0 • 0 0 • • • 0 0 • • 0 • • • 0 • • • 0 • 0 0 0 • • • • 0 • • 0 0 • • 0 0 0 • • 0 • • 0 0 0 •
VII
Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris mit Gallopamil
Scrutinio, D., S. Iiiceto, R. Lagioia, D. Accettura, N. Preziusi, F. Mastropasqua,
A. Chiddo, R. Rizzon. 114
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 123
Zeitlicher Ablauf der Gallopamil-Wirkung im Steady state im Belastungs-EKG bei
Patienten mit koronarer Herzerkrankung
Fleischmann, D. . 124
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Untersuchung der Gallopamil-Wirkung mit dem Nuklearstethoskop bei Patienten mit
koronarer Herzkrankheit
Brissc, B., M. Weber, F. Bender. . 131
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Wirkung intravenoser und oraler Therapie mit Kalziumantagonisten auf die myokar
diale Mikroperfusion
Eichstadt, H., H.-P. Koch, O. Danne, M. Langer, R. Felix, H. Schmutzler. . . . . .. 141
Inzidenz und Bedeutung stummer Myokardischaemien - Therapieansatz mit Gallo-
pamil
Zehender, M., T. Meinertz, A. Geibel. S. Hohnloser, C. Weiss, H. Just 150
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Antianginose Wirkung von Gallopamil im Vergleich zu Nifedipin
Rettig,G.,S.Sen. 161
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Klinische und elektrokardiographische EtTekte von Gallopamil und Nifedipin unter
ISDN-Basistherapie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit
Bachour, G. . 171
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
Beurteilung von Gallopamil (D 600) bei Patienten mit chronisch stabiler Angina
pectoris - Ergebnisse einer plazebokontrollierten Einfachblindstudie
Specchia, G., F. Cobelli, L. Tavazzi, S. Dc Servi, M. Ferrario, S. Ghio, C. Opasich,
G. Riccardi. . 179
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 186
Gallopamil und sechs weitere Kalziumantagonisten bei stabiler Angina pectoris sowie
intraindividueller Vergleich zwischen Gallopamil und Diltiazem
Bala Subramanian, V .. 187
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
VIII
Pharmakologische Aspekte zum Kalziumantagonismus
H. A. Tritthart
Institut fUr Medizinische Physik und Biophysik der Universitat Graz
Meine erste Publikation iiber Gallopamil - damals noch die Substanz D 600 - liegt bereits
rund 18 Jahre zuriick (1). In Prof. Fleckensteins Laboratorium in Freiburg wurden
bekanntlich die ersten Versuche mit dieser neuen selektiven und Ca-kompetitiven Antagoni
stengruppe durchgefiihrt. Gallopamil war von Anfang an der wirksamste Ca-Antagonist,
mit dem aile anderen Stoffe verglichen wurden. In der Zwischenzeit ist die Zahl der
experimentellen und klinischen Arbeiten iiber Ca-Antagonisten extrem groB geworden und
kaum mehr iibersehbar.
Wiihrend in den Vereinigten Staaten die Epoche der Ca-Antagonisten erst vor einigen
Jahren begonnen hat, verdanken wir es vor allem Pionieren wie Prof. Bender, daB Europa
iiber einen reichen Schatz an klinischer Erfahrung verfiigt. Auch die Aufdeckung der
klinisch relevanten Anwendungsgebiete der heute verfiigbaren Ca-Antagonisten gelang in
Europa.
Wir sprechen von Ca-Antagonisten - manchmal von "Ca-Entryblockern" - wei I durch diese
sehr inhomogene Stoffgruppe (Abb. 1) Ca-abhiingige Vorgiinge bei Erregung und bei
Kontraktion im Myocard und in der glatten Muskulatur gehemmt werden.
VERAPAMIL : R:H
D 600 : R :OCH3
N0
2
HlCOOC COOCHl
HlC CHl
NIFEDIPINE DILTIAZEM
Abb. 1: Die Strukturformeln der Ca-Antagonisten Gallopamil, Diltiazem, Nifedipin und Verapamil.
1
Ca-Antagonisten wurden anfanglich als ahnlich wirksam wie Betarezeptorenblocker
bczeichnet, aber bereits 1967 konnten Fleckenstein und Mitarbeiter (2) nachweisen und
Nayler und Mitarbeiter bestatigten diese Befunde 1968 (8), daB Ca-Antagonisten keine
betarezeptorenblockierende Wirkung besitzen. 1970 veroffentlichten wir die ersten Ergeb
nisse an der glatten Muskulatur, (4, 9) die zeigten, daB Ca-Antagonisten die Erregung und
die e1ektromechanische Koppelung in glatter Muskulatur inhibieren. Die erschlaffende
Wirkung auf die glatte Muskulatur zeigt sich auch in Uterus- und Bronchialfasem.
Wie die Gegentiberstellung der Wirkung von Betarezeptorenblockem und Ca-Antagonisten
in Tabelle 1 zeigt, entsprechen derartige Effekte der Wirkung von Betarezeptorenstimula
tion und sind deshalb das exakte Gegenteil der Wirkung von Betarezeptorenblockem. Viele
und verschiedenartige Experimente zeigten dann sehr bald, daB die erschlaffende Wirkung
der Ca-Antagonisten durchgehend an der glatten Muskulatur vorhanden ist und am
ausgepragtesten an den groBen extramuralen KoronargefaBen und in den peripheren
WiderstandsgefaBen auftritt.
Tabelle 1. Gegeniiberstellung der Wirkungen von Betarezeptorenblockern und Ca-Antagonisten auf
glatte Muskulatur
Beta-Rezeptoren blocker Kalziumantagonisten
Kontraktion Bronchien Bronchospasmolyse
Kontraktion Arteriolen Erschlaffung
Kontraktion Uterus Tokolyse
Widerstands Koronarien Erschlaffung extramuraler GefiiBe
erhiihung im
normalen
Myokard
Bekanntlich wirken Pharmaka nur dann, wenn sie an eine bestimmte Struktur angelagert,
bzw. gebunden werden. Dieses Rezeptor-Konzept - ein starker Stimulus fiir biophysikali
sche, physiologische und pharmakologische Untersuchungen - weist auf die he ute intensivst
bearbeitete Frage hin: Wo binden Ca-Antagonisten und welche Strukturwirkungsbeziehun
gen gibt es?
Bekanntlich sind zwar Gallopamil und Verapamil sehr ahnlich, doch ist deren Struktur von
jener der klinisch ebenfalls we it verbreiteten Ca-Antagonisten, wie Nifedipin und Diltiazem
sehr verschieden (siehe Abb. 1). Die Existenz einer einheitlichen Bindungsstelle an dem
Ca-Kanal als Rezeptor ist deshalb vollig unwahrscheinlich.
Tatsachlich vermutet man heute wenigstens vier Rezeptordomanen an dem Ca-Kanal und es
ist sicher noch we iter Platz fiir eine ahnlich groBe Zahl, vielleicht so gar flir bislang noch
nicht bekannte, nattirlich vorkommende Stoffe. Bindungsstellen flir Ca-Antagonisten
konnen weiter auch an verschiedenen Kanaltypen, wie potentialgesteuerten Kanalen oder
den rezeptorgesteuerten Kanalen vermutet werden, moglicherweise gibt es auch SUbtypen
von Ca-Kanalen (z. B. inaktive Vorstufen). Von groBer medizinischer Bedeutung ware die
Kenntnis pathophysiologisch wichtiger Faktoren mit EinfluB auf die Kanalausstattung der
Membran, das heiBt auf die Rezeptorendichte, bzw. den Rezeptorenumsatz in der
Membran.
Interessanterweise sind Ca-Kanale entwicklungsgeschichtlich die friihestvorhandene Aus
stattung erregbarer Zellen, sie sind vor den Natriumkanalen vorhanden und z. B. in
Mollusken das flir die Erregung verantwortliche System des Nervensystems. Man findet Ca-
2
Tabelle 2. In-vitro-Effekte von Ca-Antagonisten
- Neurotransmitterfreisetzung von prasynaptischen Terminals
- Katecholaminsekretion in chromaffinen Zellen
- Vasopressin- und Oxytozinfreisetzung in der Neurohypophyse
- Sekretionsausliisung in der Adenohypophyse
- Glukoseinduzierte Insulinsekretion in ~-Zellen des Pankreas
- Kollageninduzierte Plattchenaggregation
- Sekretion von Aldosteron in der Nebennierenrinde
Kanale deshalb in auBerordentlich vielen System en und im Zusammenhang mit sehr
verschiedenartigen Funktionen, z. B. finden sich sogar Ca-Kanale in Pflanzenzellen.
Wie Tabelle 2 zeigt, gibt es sehr viele Zellfunktionen, die von einem transmembranaren Ca
Einstrom abhangen und in In-vitro-Experimenten durch Ca-Antagonisten gehemmt werden
konnen. Wir wissen zwar nicht, welche neuen selektiven Wirkungen andere Stoffe in der
Zukunft bringen mogen, doch sind fUr die derzeit klinisch eingesetzten Ca-Antagonisten nur
zwei der vielen in Tabelle 2 aufgelisteten Wirkungen kliriisch wichtig. Nach Befunden von
Hiramatsu und Mitarbeitern (5), kann Nifedipin die Aldosteronsekretion hemmen; der
zweite relevante Faktor ist eine milde, aber signifikante Reduktion der Blattchenaggrega
tion und Verlangerung der Blutungszeit, die auf Hemmung des Ca-Einstroms in den
Thrombozyten beruhen diirfte. Obwohl zahlreiche Bindungsstellen fUr Ca-Antagonisten in
Nervenzellen, aber auch in Skelettmuskelzellen vorhanden sind, werden diese Zellen durch
therapeutische Konzentration von Ca-Antagonisten nicht beeinfluBt, die Hemmwirkung ist
im wesentlichen auf Ca-KanaIe in Herz und glatter Muskulatur beschrankt. Es gibt weiter
zahlreiche Beweise dafUr, daB Ca-Antagonisten die Ca-Bewegungen in intrazellularen
Organellen, wie z. B. den sarkoplasmatischen Retikulum und den Mitochondrien, nicht
hemmen, ausgenommen in exzessiv hohen Konzentrationen. Diese Befunde und die
fehlende Wirkung an membranlosen Muskelzellen sprechen fUr die Zellmembran als
Wirkort der Ca-Antagonisten durch Bindung an das Makromolekiil, welches die Doppel
lipidschicht der Membran durchbricht und als Tunnelprotein den Ca-Kanal formt (Abb. 2).
Man kann die Funktion der Ca-KanaIe durchaus in Analogie zu Enzymen sehen, deren
Aufgabe es ist, die Energie fUr die transmembranare Bewegung von Ca-Ionen zu reduzieren
und so die Diffusionsrate urn einen Faktor von etwa 1030 zu steigern. Tatsachlich zeigen
KanaIe ja auch Substratspezifitat, das heiBt lonenselektivitat und kompetitive Hemmung
durch Substratanaloge, wie z. B. lonen (Mangan, Lanthan, Nickel, Kobalt etc.), oder
Hemmung durch Blocker, namlich Ca-Antagonisten. KanaIe haben schlieBlich auch wie
Enzyme die Fahigkeit, rasche Konformationsanderungen durchzufUhren, namlich zwischen
dem Zustand offen oder ionendurchlassig, und geschlossen hin und her zu springen
(Abb. 3). Welche Faktoren nehmen EinfluB auf das Offnungsverhalten des Ca-Kanals:
1. Das Membranpotential, man spricht dann von potentialabhangigen KanaIen, oder 2. die
Bindung von Transmitter an Rezeptoren, man spricht dann von rezeptorgesteuerten
Kanalen. SchlieBlich kann, z. B. durch Zyklo-AMP auch das Offnungsverhalten 3. durch
spezifische Phosphorilierung des Kanals beeinfluBt werden. Die Durchlassigkeit des
einzelnen Kanals im offenen Zustand muB man dabei als konstant annehmen und die hier
genannten Faktoren beeinflussen den Ca-Einstrom durch Veranderung der Wahrscheinlich
keit mit der der offene Zustand des einzelnen Kanals vorliegt.
Die Zyklo-AMP-induzierte Aktivierung der Proteinkinase und der Kanalphosphorilierung
steigert den Ca-Einstrom vermutlich durch eine Zunahme der Wahrscheinlichkeit des
3
Abb. 2. Schema der Anordnung des Ca-Kanals in der Zellmembran als transmembranarcs Tunnel
protein.
Beta-Rezeptor Ca-Kanal
':}.f::
::::::::::::::::::¥:::::::::::::::::::.:.:::::::::.:. . A Me m bra n
Innenseite
~
f"", cAMP Ca-entry blocker
Adenosin
cGMP
ULJJ~JJJJ~
__ JiJ:JuL-
Abb.3. Schema des Ca-Kanals (oben) und der Hemmwirkung von Ca-Antagonisten bzw. der
fordernden Wirkung von c-AMP auf das stochastische Offnungsverhalten des Ca-Kanals.
Vorliegens des Ca-Kanals im geoffneten Zustand. Die Wirkung der Ca-Antagonisten
entspricht dem Gegenteil, namlich der Abnahme der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens des
Kanals im geOffneten Zustand (siehe Abb. 3). Aus der Summe der Aktivitat vieler KanaIe
ergibt sich der Summenstrom an einer Zelle und eine Abnahme des transmembranaren Ca-
4