Therapie der Schizophrenie. Evidenzbasierte Behandlung

225 Pages·2007·1.41 MB·German

by  Stefan Leucht (Auth.)

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Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Lektorat Medizin, Karlstraße 45, 80333 München,
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Verfasser:
PDDr.med.StefanLeucht,M.D.
KlinikundPoliklinikfürPsychiatrieundPsychotherapiederTU-München,Klinikumrechtsder
Isar,München
Titelbild:
Das Titelbild basiert auf dem geschützten Cochrane-Logo und wurde mit freundlicher
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1.Auflage2007
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Lektorat:KarolinDospil,Dr.YvonneKlisch,München
Redaktion:SonjaHinte,Bremen
Herstellung:DietmarRadünz,München
Umschlaggestaltung:SpieszdesignBürofürGestaltung,Neu-Ulm
Satz:Mitterweger&Partner,Plankstadt
DruckundBindung:LegoPrint,Lavis,Italien
ISBN978-3-437-24350-9
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Vorwort
Im letzten Jahrzehnt hat mit der „evidence-based medicine“ ein
Paradigmenwechsel stattgefunden, der auch in die Psychiatrie
Einzug gehalten hat. Wir werden immer mehr dazu angehalten,
therapeutischeEntscheidungenandenErgebnissenwissenschaft-
licherUntersuchungenalsanreinenpathophysiologischenÜber-
legungenoderklinischerErfahrungfestzumachen.Insofernistes
für uns Ärzte essenziell zu wissen, was der aktuelle Stand der
Kunstist.
Alsichvoretwa10Jahren,kurznachdemStudium,begann,mich
mitderEvidenzlageüberdieSchizophreniebehandlungzubefas-
sen, war ich erstaunt, wie wenig wissenschaftlich fundiert viele
Empfehlungen einschlägiger Lehrbücher doch waren, war ich
dochdavonausgegangen,dassinsolchenBüchernnurharteFak-
ten niedergelegt werden. Auch wenn viele Fragen weiter offen
bleiben, hat sich inzwischen doch vieles getan, Wissenslücken
wurdengefüllt,alteDogmenwurdenrevidiertundinzahlreichen
systematischenReviewsderKenntnisstandzusammengefasst.
Dieses Buch verfolgt in diesem Kontext mehrere Ziele: Im ersten
Abschnitt werden einige Grundbegriffe der evidenzbasierten
Medizin erklärt. Im Hauptteil wird das Wissen zu den einzelnen
Schritten der Schizophreniebehandlung einem einfachen Algo-
rithmusfolgend,derdenAblaufderEntscheidungeneinerThera-
pie nachvollzieht, zusammengefasst (siehe auch vorderer und
hinterer Einband des Buches). Hier grenzt sich das Buch von
Behandlungsrichtlinien(dieGuidelinederDGPPNistsehrgelun-
gen,s.Gaebeletal.2006)dadurchab,dassesimmerwiederver-
sucht,denwissenschaftlichenHintergrundfürdieEmpfehlungen
zu kommentieren, während Guidelines zielstrebig auf die Emp-
fehlungen selbst zusteuern müssen. Das Buch soll ein Gefühl
dafürvermitteln,wiegutoderwieschlechtdieeinzelnenBehand-
lungsschritte untersucht sind. Als Kriterium wird hierfür wann
immermöglichdieEvidenzbasierendaufsystematischenReviews
undrandomisiertkontrolliertenStudienverwendet.Auchgibtes
ein Kapitel „klassische Schizophreniestudien“, in dem Schlüssel-
studien, die einen entscheidenden Einfluss auf die Behandlung
hatten,zusammengefasstwerden.Gleichzeitighabeichversucht,
durchTabellenauchpraxisrelevanteHilfenzurVerfügungzustel-
len, sodass das Buch für den Alltag nützlich ist. Das Credo des
V
Vorwort
Buchesistes,dasswirÄrzteüberdenStanddesWissensmöglichst
gut Bescheid wissen müssen, auch wenn imAlltag die Besonder-
heitenjedeseinzelnenPatientenAbweichungenofteherzurRegel
alszurAusnahmemachen.
München,imJuni2007
StefanLeucht
VI
Geleitwort: Evidence-based Medicine
und ärztliche Heilkunst
Medicine has moved from a purely clinical endeavor to become
increasingly based on experimental science. The microscopic
examinationincellsandtissue,thecellulartheoryofdisease,cou-
pled with the development of pharmaceutical industry by the
great German pharmaceutical firms in the Nineteenth Century
has led to an understanding of disease and the development of
drugstotreatdisease.Thecontrolledclinicaltrialisageneraliza-
tiontomanfromcontrolledexperimentsintesttubesonexperi-
mentalanimals.Thedouble-blindstudybyhavingidenticaldrug
andplacebominimizesobservedratingbiasesandtherandomiza-
tionensuresthatbothgroupsarecomparable.Withoutrandomi-
zation, the groups may not be comparable. For example, the
sickerpatientsmightinvariablyfindtheirwayinthedruggroup
because the doctor would be afraid they would die unless they
receivedthenewmedication.Alternately,ifthedoctorwasbiased
and wanted to find the new drug better, the good prognosis
patientsmaygetthenewdrug.Evidence-basedmedicinefocuses
on well-controlled studies, but also focuses on making an unbi-
asedestimateofwhatthestudiesshow.Meta-analysisaddsupthe
resultsforeachindividualpatientinallthecontrolledstudies.A
well-done meta-analysis will identify all controlled studies by
somereasonablecriteriaandthenadduptheresultsofeachindi-
vidualpatient.Beforethedevelopmentofcontrolledtrials,distin-
guished clinicians would state what they believed. In the narra-
tive review, the clinician may state what he believes but he sup-
ports his belief with evidence, but it can be highly selected evi-
dence. In the face of uncertainty, the practitioner may be faced
withdifferentauthoritativecliniciansgivingdifferentrecommen-
dations.Thisisfurthercomplicatedbypromotionbypharmaceu-
tical companies, each of which have their representatives and
theirphysiciansextollingthevirtueoftheirproducts.Oneofthe
mostimportantaspectsofameta-analyticsummaryisthevisual
depictionoftheoutcomeofwhereeachindividualstudyas well
asthemeanofallthestudies,theso-called„forestdiagram.“Here
it is very obvious if all studies agree or if some studies find the
drug worse than placebo; others find it better. It is clear visually
VII
Geleitwort
thatthereisdisagreement.Thecliniciancanseetheevidenceata
glance.
The most important non-intuitive consequence of knowing the
evidenceisitsimplicationfortheartofmedicine.Thereismuch
aboutclinicalmedicinewhichisanartandnotascience.Oneof
the paradoxes of evidence-based medicine is it enhances the
art of medicine. If the clinician knows there is no evidence (or
contradictoryevidence),theclinicianisempoweredtotrusttheir
intuitiontoexercisetheart.Evenwhenthereisevidence,andthe
clinicianknowswhattheevidenceisanditslimitations,thephy-
siciancanexercisetheart.Thecliniciancanweightheevidence,
weigh the reasons why one distinguished clinician may recom-
mendsomethingandanothersomethingdifferentaswellastheir
own experience in their own patient population. It empowers
the clinician to apply evidence plus reasoning as applied to that
individual patient, rather than following what the professor’s
dogmais.
This book summarizes much of the empirical information from
controlled-clinical trials in the treatment of schizophrenia. One
ofthegreatstrengthsofthisbookistheframeworkinwhichthe
evidenceisinterpreted.Itisnotjustthefactsbuthowthefactsare
usedinclinicalmedicinethatisimportant.Withitsrapidmedical
progressandexponentialincreaseinresearchfindingsknowledge
in one’s training may not necessarily be true. Knowing the data
willempowerthecliniciantopracticetheart.
Dr.Leuchthasdonethefieldatremendousserviceinintegrating,
summarizingandcritiquinganenormousarrayofdataandprovi-
ding an enormously valuable text for clinicians, researchers and
policymakers.
ChicagoandNewYork2007
JohnMDavisandJohnMKane
VIII
Das Konzept der evidenzbasierten
1
Medizin im Kontext der
Schizophreniebehandlung
UmeineGrundlagefürdasVerständnisdiesesBucheszuschaffen,
sollen zunächst wesentliche Begriffe der evidenzbasierten Medi-
zin (EBM) erklärt werden. Hierbei wird versucht, auf besondere
ProblemederSchizophreniebehandlungBezugzunehmen.
1.1 Begriffsklärung
Evidenzbasierte Medizin (EBM; „evidence“, engl.: Beweis, Anzei-
chen, Hinweis, im Deutschen hat sich der Begriff „Evidenz“
durchgesetztundwirdimFolgendensynonymgebraucht)istder
gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der ge-
genwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Ent-
scheidungen in der medizinischen Versorgung individueller
Patienten. Die Praxis der EBM kann man als die Kombination
individuellerklinischerExpertisemitderbestmöglichenexternen
Evidenz aus systematischer Forschung bezeichnen (Berner et al.
2000). EBM verzichtet also selbstverständlichnichtauf die klini-
scheErfahrung.
Im Verlauf des Buchs wird immer wieder deutlich werden, wie
beschränkt das Wissen zu verschiedenen Aspekten der Behand-
lungnochist.InsofernkannEBMauchkeineKochrezeptmedizin
sein. Therapeutische Entscheidungen aber nur auf persönliche
Erfahrung oder pathophysiologische Überlegungen zu gründen,
wäre hingegen falsch. Als Beispiel sei die Hochdosistherapie mit
Antipsychotikainden1970erJahrengenannt,alsmanunterder
Vorstellung„vielhilftviel“schizophrenePatientenmitDosierun-
gen bis zu 100mg Haloperidol/Tag behandelte, bis Studien ein-
deutigbelegten,dassdieskeinenSinnmacht.Dasheißt,derArzt
sollte den aktuellen Wissensstand zu einer Frage kennen, auch
wennerimEinzelfalldavonabweichenmuss.
3
1 DasKonzeptderevidenzbasiertenMedizin
1.2 Die Cochrane Collaboration
Viele der in diesem Buch zitierten Publikationen sind Cochrane
Reviews. Die Cochrane Collaboration ist eine internationale
Organisation,dieessichzurAufgabegemachthat,systematische
Reviews zu medizinischen Therapien zu erstellen, zu verbreiten
und auf dem neuesten Stand zu halten (www.cochrane.org). Sie
wurdeinden1980erJahreninOxfordgegründetundnimmteine
Schlüsselrolle in der evidenzbasierten Medizin ein. Namenspat-
ronistderenglischeArztundEpidemiologeArchibaldCochrane,
der ein solches Vorgehen bereits in den 1970er Jahren gefordert
hatte(Cochrane1979).EsgibtnationaleUntergliederungeninso
genannteCochraneZentren,dieReviewerlogistischunterstützen
(z.B. bei der Literaturrecherche oder durch die Ausrichtung von
Workshops) oder für EBM Öffentlichkeitsarbeit machen. Das
deutscheCochraneZentrumbefindetsichinFreiburg.Fernergibt
essogenannteReviewGruppen,diesichjeweilsmiteinerKrank-
heit beschäftigen. Der Sitz der Cochrane Schizophrenia Group
befindet sich an der Universität Nottingham, England; von ihr
wurdenbereitsmehrals100systematischeReviewszuverschiede-
nen Fragen der Schizophreniebehandlung erstellt. Die Cochrane
Reviews werden elektronisch auf einer CD-ROM publiziert, die
viermal im Jahr erscheint und auch direkt über das Internet ein-
sehbar ist (www.cochrane.de). Diese elektronische Publikations-
formhatdenVorteil,dassdieReviewsjederzeitaufdenneuesten
Standgebrachtwerdenkönnen.Zielistes,dieReviewszumindest
allezweiJahrezuaktualisieren.
1.3 Kriterien der Graduierung der Evidenz
Wie in Tabelle 1-1 dargestellt, werden systematische Reviews
von randomisiert kontrollierten Studien (randomised control-
led trial, RCT) als hochrangingste Evidenzquelle angesehen,
gefolgtvoneinzelnenRCT.DieserFokusaufRCTsberuhtdarauf,
dassnurdurcheineRandomisierunggewährleistetwerdenkann,
dasssichdiebeidenGruppenzuStudienbeginnhinsichtlichCha-
rakteristika,diedenOutcomebeeinflussenkönnten,nichtunter-
scheiden.EineguteRandomisierungistdabeientscheidenderals
eine Verblindung. Liegen zu einer Fragestellung mehrere rando-
4
KriterienderGraduierungderEvidenz 1.3
Tab.1-1 Hierarchie der Evidenzstufen (nach Agency for Health Care Policy
andResearch1992,Gaebeletal.2006,NICE2004).
Gradder Level Informationsquelle
Empfehlung
A Ia SystematischerReviewvonmindestens
3RCTs
A Ib IndividuellerRCTodersystematischer
Reviewvonwenigerals3RCTs
B IIa Mindestens1kontrolliertenicht-rando-
misiertemethodischhochwertigeStudie
B IIb Mindestens1quasi-experimentelleStu-
diemitmethodischhochwertigem
Design
B III Mindestens1nichtexperimentelle
deskriptiveStudie(Fallserien,Korrelati-
onsstudien,Vergleichsstudie)
C IV Expertenmeinung/klinischeErfahrung
anerkannterAutoritäten
GoodClinical StandardinderBehandlung,derim
Practice(GCP) Konsenserreichtwurdeundbeidem
keineexperimentellewissenschaftliche
Erforschungmöglichoderangestrebtist
misierteStudienvor,wirdnichteineStudiealleinherangezogen,
sondernalleineinemsystematischenReviewzusammengefasst.
Kohortenstudien und Fall-Kontroll-Studien können ebenfalls
kontrolliertsein,ihnenfehltaberdaszentraleElementderRando-
misierung. Das Problem von Fallserien besteht darin, dass sich
der Zustand vieler Patienten im natürlichen Krankheitsverlauf
von selbst wieder bessert. Um dies zu erfassen, ist eine Kontroll-
gruppe zwingend erforderlich. Expertenmeinungen und Ent-
scheidungen basierend auf pathophysiologischen Überlegun-
gen rangieren am unteren Ende der Evidenzskala. Leider lassen
sich in experimentellen Studien oder Tierversuchen gewonnene
pathophysiologische Erkenntnisse oft nicht auf die Behandlung
derPatientenübertragen.
Diese Graduierung der Evidenz ist im Prinzip richtig, in letzter
Zeit wurde aber ihre unflexible Anwendung kritisiert. So ist ein
5
1 DasKonzeptderevidenzbasiertenMedizin
systematischerReviewzehngleichwertigerStudieneingeeignetes
Mittel,umdieseStudienzusammenzufassen.Hebtsichabereine
derzehnStudienvondenandereneindeutigqualitativab,wärees
sinnvoll, diese stärker zu gewichten. Ferner können seltene
Nebenwirkungen, wie z.B. Agranulozytose, in RCTs nicht gut
erfasstwerden,sodassaufandereAnsätzezurückgegriffenwerden
muss.IndiesemBuch,daskeineGuidelineimengerenSinnsein
soll, wird die Güte der wichtigsten Empfehlungen in den Algo-
rithmenimEinbanddesBuchsangegeben.
1.4 Systematische Übersichtsarbeiten und
Metaanalysen
SystematischeÜbersichtsarbeitenundMetaanalysensindzentrale
Bausteine der EBM. Es gibt Schätzungen, nach denen in etwa
10000medizinischenFachzeitschriftenjährlichetwa2Millionen
Artikel publiziert werden. Ein Allgemeinmediziner, der alle für
seinFachgebietrelevantenBeiträgelesenmöchte,müsstetäglich
etwa19Publikationenlesen(Berneretal.2000).ZumBeispielgibt
esinzwischenmehrals200RCTszuderFrage,obatypischeAnti-
psychotika konventionellen Antipsychotika überlegen sind. Wir
sehen uns also einer Informationsflut ausgesetzt, die man ohne
HilfedieserMethodennichtmehrbewältigenkann.
PrinzipdessystematischenReviews
Die Begriffe „systematischer Review“ und „Metaanalyse“ werden
oftsynonymverwendet,meinenabernichtdasselbe.EinReview
wird dadurch systematisch, dass im Gegensatz zu konventionel-
len Reviews eine strikte Methodik eingehalten wird. Vor Beginn
desReviewswirdeinProtokollgeschrieben,indemdieSuchstra-
tegie, die Ein- und Ausschlusskriterien, die zu untersuchenden
Outcome-ParameterunddieMethodederZusammenfassungder
Studiengenaufestgelegtwerden.SolcheinsystematischesVorge-
hen hilft, Fehlerquellen konventioneller Reviews zu vermeiden.
Bei letzteren stellt der Reviewer im schlimmsten Fall lediglich
einigeStudienzusammen,dieerkennt,undkommtzueinereher
subjektivenSchlussfolgerung.
Um die Ergebnisse der einzelnen Studien zusammenzufassen,
werdeninsystematischenReviewshäufigMetaanalysendurchge-
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