Therapie der akuten Leukämien

124 Pages·1984·4.223 MB·German-English

by  B. Clarkson, T. Gee, Z. Arlin, R. Mertelsmann, S. Kempin (auth.), Professor Dr. Th. Büchner, Professor Dr. D. Urbanitz, Professor Dr. J. van de Loo (eds.)

Therapie der
akuten Leukamien
Herausgegeben von Th. Buchner,
D. Urbanitz und J. van de Loo
Mit Beitragen von
Th. Biichner, B. D. Clarkson, D. Hoelzer, P. Reizenstein,
J. K. H. Rees, H. Riehm, G. Schellong, E. D. Thomas
Mit63 Abbildungen und 31 Tabellen
Springer-Verlag
Berlin Heidelberg NewYork Tokyo
1984
ProfessorDr.Th. Buchner
ProfessorDr. D.Urbanitz
ProfessorDr.J. vande Loo
Medizinische Klinik und PoliklinikderUniversitat
Albert-Schweitzer-Str. 33,4400Munster
CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek.
Therapie der akuten Leukiimien / hrsg. von Th. Buchner ... Mit Beitr.
vonTh. Buchner... - Berlin; Heidelberg; New York;Tokyo: Springer,
1984
ISBN-13:978-3-540-13682-8 e-ISBN-13:978-3-642-69934-4
DOl: 10.1007/978-3-642-69934-4
NE: Buchner,Thomas(Hrsg.)
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2127/3020-543210
Vorwort
Das Buch berichtet tiber das 1. Hauptthema der 28. Jahrestagung der Deutschen
Gesellschaft flir Hamatologie und Onkologie 1983 in Mtinster. Der Zeitpunkt flir
eine neue Bestandsaufnahme derTherapie der akuten Leukamien istgtinstig, da ei
nige, in den 70er Jahren konzipierte Fortschritte inzwischen auf ausreichender
Beobachtungszeit der behandelten Patienten beruhen. Die hier mitgeteilten und
diskutierten Ergebnisse aus maBgeblichen Zentren und Studien zeigen, daB das
Nahziel der kompletten Remission heute bei der Mehrzahl der Patienten zu er
reichen istunddaB diesesdas Erreichendes FemzielsHeilungflir einenTeilderPa
tienten bedeutet. Dieser Teil erscheint bei lymphatischem Zelltyp groBer als bei
myeloischem und innerhalb der Zelltypen bei Kindem groBer als bei Erwachsenen.
Aufdem Weg bis hierher findet sich zunachst der therapeutische Durchbruch bei
der Akuten Lymphatischen Leukamie des Kindes mittels Kombinations-Chemo
therapie und prophylaktischer antileukamischer Behandlung des Zentralnervensy
stems. Ihm folgten zahlreiche kleine Schritte der besseren Nutzung der verfligba
ren Chemotherapie durch ihre Intensivierung und Risiko-Anpassung. Parallel hier
zu wurde die Knochenmark-Transplantation hoch entwickelt. Die Immuntherapie
fand konsequentere Formen. Wesentliche Altemativen und Modifikationen der
Therapie akuter Leukamien befinden sich noch in Erprobung durch vergleichende
Studien. Zuktinftiger Fortschritt ist zu sehen in einer Senkung der Frtihletalitat
durch rechtzeitigen Therapiebeginn und verbesserte Supportivbehandlung, in der
Entwicklung neuer, nicht kreuzresistenter Schemata zur Ausweich-Chemotherapie
und ihre Einbeziehung in die primare Induktions- oder Konsolidierungs-Chemo
therapie, schlieBlich in der Erkennung von Risiko-Gruppen auch bei akuter mye
loischer Leukamie und einer Risiko-adaptiertenTherapie oderAltemativ-Therapie.
Nur mit kleinen Schritten unter der Kontrolle klinischer Studien wird sich die im
Prinzip heilbare AMLdes Erwachsenen nach dem Vorbild dertiberwiegend heilba
renALLdesKindes verandemlassen.
DieHerausgeber
v
Liste der Beitragsautoren
M. Andreeff
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021, USA
Z.Arlin
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue, NewYork,
NY 10021,USA
E. Berman
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021, USA
H. Briicher
KlinikumSteglitzder FreienUniversiHitBerlin, Hindenburgdamm,
1000Berlin,FRG
Th. Buchner
MedizinischeUniversitatsklinikund PoliklinikMunster,
AbteilungInnereMedizinA, Albert-Schweitzer-StraBe33,4400Munster, FRG
C. Cirrincione
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021,USA
B. Clarkson
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021,USA
U. Creutzig
DeutscheKrebsgesellschaft, Koordinierungsstelle fUrTherapiestudien,
Karl-Wiechert-Allee9,3000Hannover61, FRG
R. Dinsmore
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue, NewYork,
NY 10021,USA
s. Ellis
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021,USA
VII
T. Gee
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021,USA
A. Heinecke
Institutfur MedizinischeInformatik und BiomathematikderUniversiUitMUnster,
HUfferstraBe75,4400 MUnster, FRG
W Hiddemann
MedizinischeUniversiUitsklinikund Poliklinik MUnster,
AbteilungInnere MedizinA, Albert-Schweitzer-StraBe33,4400MUnster, FRG
C. Higgins
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021,USA
D. Hoelzer
Universitat UIm, ZentrumfUrInnere Medizin, SteinhovelstraBe9,7900Ulm, FRG
S. Kempin
Memorial SloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue, NewYork,
NY 10021,USA
C. Little
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021,USA
G. Mathe
Institutde Cancerologieetd'ImmunogenetiqueGroupe HospitalierPaul-Brousse,
Villejuif,France
R. Mertelsmann
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue, NewYork,
NY 10021,USA
R. O'Reilly
MemorialSloanKetteringCancerCenter, 1275YorkAvenue,NewYork,
NY 10021,USA
P. Reizenstein
DivisionofHematology,Karolinska Hospital, Stockholm, 10401 Stockholm,
Schweden
J.K.H. Rees
UniversityofCambridge,DepartmentHaematologicalMedicine, HillsRoad,
Cambridge CB22Ql, GroBbritannien
VIII
H Riehm
MedizinischeHochschuleHannover, Abt. Kinderheilkunde IV, Padiatrische
Hamatologieund OnkologieimZentrum, Kinderheilkunde und Humangenetik,
Konstanty-Gutschow-StraBe8,3000 Hannover-Kleefeld61, FRG
J. Ritter
Universitats-Kinderklinik,Albert-Schweitzer-Str. 33,4400MUnster, FRG
H Riihl
Klinikum SteglitzderFreienUniversitat Berlin, MedizinischeKlinik und Poliklinik,
AbteilungfurInnere Medizin, Hindenburgdamm30, 1000Berlin45,FRG
C. Sauter
UniversitatsspitalZUrich,Departmentfur Innere Medizin, AbteilungOnkologie,
RamistraBe 1000,8091 ZUrich, Schweiz
U. Schafer
UniversitatsklinikumEssen, InnereKlinik und Poliklinik(Tumorforschung),
HufelandstraBe55,4300Essen, FRG
G. Schellong
Universitats-Kinderklinik,Albert-Schweitzer-Str. 33,4400 MUnster, FRG
H Schulte
InstitutfurArterioskleroseforschunganderUniversitatMunster, DomagkstraBe3,
4400MUnster, FRG
E. D. Thomas
FredHutchinsonCancerResearch Center, 1124Columbia Street,Seattle,
WA98104,USA
D. Urbanitz
MedizinischeUniversitatsklinik und Poliklinik MUnster,
AbteilungInnere MedizinA, Albert-Schweitzer-StraBe 33,4400MUnster, FRG
H-D. Waller
Medizinische Klinik II, Otfried-MUller-StraBe,7400TUbingen, FRG
F. Wendt
EvangelischesKrankenhaus Essen-Werden,AbteilungfUr Hamatologie und
Onkologie, PattbergstraBe 1-3,4300Essen-Werden, FRG
K. Wilms
MedizinischeUniversitats-Poliklinik WUrzburg. KlinikstraBe8,
8700WUrzburg,FRG
IX
Inhaltsverzeichnis
CurrentStatusofTreatmentofAcuteLeukemiainAdults: AnOverview .
B. Clarkson, T. Gee, Z. Arlin, R. Mertelsmann, S. Kempin, R. Dinsmore,
R. O'Reilly, M. Andreeff,E. Berman, C. Higgins, C. Little, C. Cirrincione,
S. Ellis
Bone MarrowTransplantationfor Leukemia 33
E.D. Thomas
BiologicalResponse toAcute Leukemia. II. ClinicalEffectsof
Immunomodulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
P. Reizenstein, G. Mathe
Therapiederakuten lymphoblastischenLeukamiedes Kindes 51
H. Riehm
Chemotherapiederakuten myeloischenLeukamiedesErwachsenen 59
Th. Buchner, D. Urbanitz, H. Brucher,A. Heinecke, W Hiddemann,
H. Ruhl, H. Schulte, F Wendt
Therapiederakuten myeloischenLeukamie beiKindem 73
G. Schellong, U. Creutzig,J. Ritter
Therapiederakuten lymphatischen Leukamiedes Erwachsenen 87
D. Hoelzer
TheTreatmentofAcute MyeloidLeukaemia(AML).
ReportofaLargeMulti-CentreTrial . 101
J. K.H. Rees
Rundtischgesprach
Aktuelle Konzepte derTherapieakuterLeukamien 107
Th. Buchner, B. D. Clarkson, D. Hoelzer, P. Reizenstein, H. Riehm, Ch. Sauter,
G. Schellong, U. Schafer, D. Thomas, D. Urbanitz, H. D. Waller, K. Wilms
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 117
XI
Current Status of Treatment of Acute Leukemia in
Adults: An Overview
B. Clarkson,T. Gee,Z. Arlin, R. Mertelsmann, S. Kempin, R. Dinsmore,
R. O'Reilly, M. Andreeff, E. Berman, C. Higgins, C. Little, C. Cirrincione
and S. Ellis
Introduction
The excellent progress which has been made during the last 3 decades in the treat
ment ofacute lymphoblastic leukemia (ALL) in children is well known, and it ap
pears that about halfofchildren with ALL are now probably being cured with the
best therapeutic programs [1-4]. Using the same orsimilar treatment protocols, the
results of treatment of adults with ALL have generally been less favorable, es
pecially with regard to the proportion oflong survivors [5-15], but recently several
groups, includingourown, have reported improved results with intensive treatment
regimenswhichare more nearlycomparabletothose inchildren[16-21].
Progress has been slowerin improving treatment ofacute non-lymphoblasticleu
kemia (ANLL), but several recent reports ofintensive treatment programs in chil
dren with ANLL have been more encouraging[22, 23], especially Weinstein, etal.'s
report [24] in which it is estimated that the probability ofremaining in continuous
remission for 3 years is 56% for the 0-17 year age group. Although some notable
advances in the treatment ofadults with ANLL took place in the early 1970's with
achievementofremission ratesofabout50% and the appearanceofsignificantnum
bers oflong survivors for the first time [25-26], unfortunately there has been rela
tively little further progress since then [27-35]. Higher complete remission (CR)
rates (i.e., 70 to 80%) and relatively high I or2year survival rates have been noted
in several early reports, but with further patient accrual and longer follow-up, the
CR rate has usually fallen, and no large unselected series with sufficient follow-up
has shown more than about 15% long term survivors (i.e., longer than 5years). An
exception again maybe the recentreport byWeinsteinetal. [24]inwhich the5year
survival probability estimate is 25% for patients aged 18 to 50 years. However this
series is not comparable to other adult series because ofexclusion ofolder patients
who have a worse prognosis. Moreover, since late relapses are not uncommon in
ANLL, 2 or 3year survival or continuous remission rates are by no means synony
mous with cure. To reliably determine the curative efficacy ofany therapeutic regi
men for ANLL, itis necessary to confirm the results in a large numberofunselected
patients and to have a median follow-up time ofat least 5years after the end ofthe
study.
I am going to summarize the results ofrecent treatment programs at our insti
tution for adults with acute leukemia. Our results for ANLL are similar to those of
mostotherlargeserieswhile for ALLtheyaresomewhat better.
TherapiederakutenLeukamien
BuchnerIUrbanitz/vandeLoo
©Springer:BerlinHeidelberg1984
Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)-Memorial Experience
Duringthe last 14years, 135 previously untreated adults (age> 15 years) withALL
were treated with one of three successive combination chemotherapy protocols,
each calling for 2¥2 to 3 years oftreatment which included prophylactic intrathecal
methotrexate(MIX)withoutcranialirradiation.
L-2Protocol
The design ofthe fIrst protocol, the L-2, was based on a combination ofcytokinetic,
pharmacologicand theoreticalconsiderationsas previouslyreported[36]. Remission
was induced with prednisone, vincristine and daunorubicin; this was followed by 3
cycles ofarabinosylcytosine (Ara-C) and 6-thioguanine (TG) and then byasparagi
nase, vincristine and BeND. Making a number ofassumptions, we estimated the
averageleukemiccellkill with eachcomponentofthe protocoland the regrowth oc
curring in the treatment-free intervals. According to our estimates of the average
cytoreduction, there should be relatively few residual leukemic cells at the end of
PartI ofthe protocol [36], but since these estimates did not take into account such
variables as differencesindrugsensitivity orgrowth rates, nor considerthe problem
oflong-term dormantcellswhich maysurvive the treatmentand laterresume divid
ing, weassumedthecellkillestimateswereoverlyoptimistic.
Therefore, at the end ofPartI, patientswere placed ona second regimen (PartII)
consisting of sequential cycles of four two-drug combinations to try to kill any
residual dormant or proliferating leukemic cells [5] (Fig. 1). Adults only received a
~EMISSIONMAINTENANCE THERAPY
DRUG DOSE mg/kg
Thioguanine lTGI......•.•.........10 p.o.
Cyclophosphamide(Cm .........•....20 i.v.
.Hydroxyucea.IHUI BD p.o.
Daunomycin IDaunl. 1.5 i.v.
Methotrexate(MTXl. 10mg/M1/dose p.o.
1,3-Bis12-Chlaraethyl)-1-nitrosourea(BCNUI..2 i.v.
Arabinosylcytosine lAra-C) 5 i.v.
Vincristine (VCR) D.D75 Lv.
Methotrexate Intrathecal (MTX) 6.25mg/M1IT
Daun VCIR
II
HU 1 Ara-C
MTX II
~P.o.
1111 i.v. lIT rest
en BCINU penad
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DAYS D 12 24 36 4B
CYCLES I I n ill
Fig. 1. Part II or aintenance Pha eofL-2 Protocol. [5)
2