The role of antibodies against endothelial cells in immune mediated thrombocytopenia

132 Pages·2016·10.77 MB·English

by  Wihadmadyatami, Hevi

a
i
n The Role of Antibodies against Endothelial Cells
e
p
o in Immune Mediated Thrombocytopenia
t
y
c
o
b
m
o
r
h
T

n
i Hevi Wihadmadyatami
s
l
l
e
C

l
a
i
l
e
h
t
o
d
n
E

t
s
n
i
a
g
a

s
e
i
d
o
b
i
t
n
A

i
m
a
t
a
y
d
a
m
d
a
édition scientifique h Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Grades eines
VVB LAUFERSWEILER VERLAG Wi
Dr. med. vet.

i
VVB LAUFERSWEILER VERLAG v
STAUFENBERGRING 15 ISBN: 978-3-8359-6456-3 e beim Fachbereich Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen
H
D-35396 GIESSEN
VVB
Tel: [phone] Fax: -5599890
[email protected]
www.doktorverlag.de 9 783835 964563
édition scientifique
VVB LAUFERSWEILER VERLAG
VVB
Photo cover: ©
VVB
VERLAG
(cid:68)(cid:97)(cid:115)(cid:32)(cid:87)(cid:101)(cid:114)(cid:107)(cid:32)(cid:105)(cid:115)(cid:116)(cid:32)(cid:105)(cid:110)(cid:32)(cid:97)(cid:108)(cid:108)(cid:101)(cid:110)(cid:32)(cid:115)(cid:101)(cid:105)(cid:110)(cid:101)(cid:110)(cid:32)(cid:84)(cid:101)(cid:105)(cid:108)(cid:101)(cid:110)(cid:32)(cid:117)(cid:114)(cid:104)(cid:101)(cid:98)(cid:101)(cid:114)(cid:114)(cid:101)(cid:99)(cid:104)(cid:116)(cid:108)(cid:105)(cid:99)(cid:104)(cid:32)(cid:103)(cid:101)(cid:115)(cid:99)(cid:104)(cid:252)(cid:116)(cid:122)(cid:116)(cid:46)
(cid:68)(cid:105)(cid:101)(cid:32)(cid:114)(cid:101)(cid:99)(cid:104)(cid:116)(cid:108)(cid:105)(cid:99)(cid:104)(cid:101)(cid:32)(cid:86)(cid:101)(cid:114)(cid:97)(cid:110)(cid:116)(cid:119)(cid:111)(cid:114)(cid:116)(cid:117)(cid:110)(cid:103)(cid:32)(cid:102)(cid:252)(cid:114)(cid:32)(cid:100)(cid:101)(cid:110)(cid:32)(cid:103)(cid:101)(cid:115)(cid:97)(cid:109)(cid:116)(cid:101)(cid:110)(cid:32)(cid:73)(cid:110)(cid:104)(cid:97)(cid:108)(cid:116)(cid:32)(cid:100)(cid:105)(cid:101)(cid:115)(cid:101)(cid:115)(cid:32)
(cid:66)(cid:117)(cid:99)(cid:104)(cid:101)(cid:115)(cid:32)(cid:108)(cid:105)(cid:101)(cid:103)(cid:116)(cid:32)(cid:97)(cid:117)(cid:115)(cid:115)(cid:99)(cid:104)(cid:108)(cid:105)(cid:101)(cid:223)(cid:108)(cid:105)(cid:99)(cid:104)(cid:32)(cid:98)(cid:101)(cid:105)(cid:32)(cid:100)(cid:101)(cid:110)(cid:32)(cid:65)(cid:117)(cid:116)(cid:111)(cid:114)(cid:101)(cid:110)(cid:32)(cid:100)(cid:105)(cid:101)(cid:115)(cid:101)(cid:115)(cid:32)(cid:87)(cid:101)(cid:114)(cid:107)(cid:101)(cid:115)(cid:46)
(cid:74)(cid:101)(cid:100)(cid:101)(cid:32)(cid:86)(cid:101)(cid:114)(cid:119)(cid:101)(cid:114)(cid:116)(cid:117)(cid:110)(cid:103)(cid:32)(cid:105)(cid:115)(cid:116)(cid:32)(cid:111)(cid:104)(cid:110)(cid:101)(cid:32)(cid:115)(cid:99)(cid:104)(cid:114)(cid:105)(cid:102)(cid:116)(cid:108)(cid:105)(cid:99)(cid:104)(cid:101)(cid:32)(cid:90)(cid:117)(cid:115)(cid:116)(cid:105)(cid:109)(cid:109)(cid:117)(cid:110)(cid:103)(cid:32)(cid:100)(cid:101)(cid:114)(cid:32)(cid:65)(cid:117)(cid:116)(cid:111)(cid:114)(cid:101)(cid:110)(cid:32)
(cid:111)(cid:100)(cid:101)(cid:114)(cid:32)(cid:100)(cid:101)(cid:115)(cid:32)(cid:86)(cid:101)(cid:114)(cid:108)(cid:97)(cid:103)(cid:101)(cid:115)(cid:32)(cid:117)(cid:110)(cid:122)(cid:117)(cid:108)(cid:228)(cid:115)(cid:115)(cid:105)(cid:103)(cid:46)(cid:32)(cid:68)(cid:97)(cid:115)(cid:32)(cid:103)(cid:105)(cid:108)(cid:116)(cid:32)(cid:105)(cid:110)(cid:115)(cid:98)(cid:101)(cid:115)(cid:111)(cid:110)(cid:100)(cid:101)(cid:114)(cid:101)(cid:32)(cid:102)(cid:252)(cid:114)(cid:32)
(cid:86)(cid:101)(cid:114)(cid:118)(cid:105)(cid:101)(cid:108)(cid:102)(cid:228)(cid:108)(cid:116)(cid:105)(cid:103)(cid:117)(cid:110)(cid:103)(cid:101)(cid:110)(cid:44)(cid:32)(cid:220)(cid:98)(cid:101)(cid:114)(cid:115)(cid:101)(cid:116)(cid:122)(cid:117)(cid:110)(cid:103)(cid:101)(cid:110)(cid:44)(cid:32)(cid:77)(cid:105)(cid:107)(cid:114)(cid:111)(cid:118)(cid:101)(cid:114)(cid:102)(cid:105)(cid:108)(cid:109)(cid:117)(cid:110)(cid:103)(cid:101)(cid:110)
(cid:32)(cid:117)(cid:110)(cid:100)(cid:32)(cid:100)(cid:105)(cid:101)(cid:32)(cid:69)(cid:105)(cid:110)(cid:115)(cid:112)(cid:101)(cid:105)(cid:99)(cid:104)(cid:101)(cid:114)(cid:117)(cid:110)(cid:103)(cid:32)(cid:105)(cid:110)(cid:32)(cid:117)(cid:110)(cid:100)(cid:32)(cid:86)(cid:101)(cid:114)(cid:97)(cid:114)(cid:98)(cid:101)(cid:105)(cid:116)(cid:117)(cid:110)(cid:103)(cid:32)(cid:100)(cid:117)(cid:114)(cid:99)(cid:104)(cid:32)
(cid:101)(cid:108)(cid:101)(cid:107)(cid:116)(cid:114)(cid:111)(cid:110)(cid:105)(cid:115)(cid:99)(cid:104)(cid:101)(cid:32)(cid:83)(cid:121)(cid:115)(cid:116)(cid:101)(cid:109)(cid:101)(cid:46)
(cid:49)(cid:46)(cid:32)(cid:65)(cid:117)(cid:102)(cid:108)(cid:97)(cid:103)(cid:101)(cid:32)(cid:50)(cid:48)(cid:49)(cid:54)
(cid:65)(cid:108)(cid:108)(cid:32)(cid:114)(cid:105)(cid:103)(cid:104)(cid:116)(cid:115)(cid:32)(cid:114)(cid:101)(cid:115)(cid:101)(cid:114)(cid:118)(cid:101)(cid:100)(cid:46)(cid:32)(cid:78)(cid:111)(cid:32)(cid:112)(cid:97)(cid:114)(cid:116)(cid:32)(cid:111)(cid:102)(cid:32)(cid:116)(cid:104)(cid:105)(cid:115)(cid:32)(cid:112)(cid:117)(cid:98)(cid:108)(cid:105)(cid:99)(cid:97)(cid:116)(cid:105)(cid:111)(cid:110)(cid:32)(cid:109)(cid:97)(cid:121)(cid:32)(cid:98)(cid:101)
(cid:32)(cid:114)(cid:101)(cid:112)(cid:114)(cid:111)(cid:100)(cid:117)(cid:99)(cid:101)(cid:100)(cid:44)(cid:32)(cid:115)(cid:116)(cid:111)(cid:114)(cid:101)(cid:100)(cid:32)(cid:105)(cid:110)(cid:32)(cid:97)(cid:32)(cid:114)(cid:101)(cid:116)(cid:114)(cid:105)(cid:101)(cid:118)(cid:97)(cid:108)(cid:32)(cid:115)(cid:121)(cid:115)(cid:116)(cid:101)(cid:109)(cid:44)(cid:32)(cid:111)(cid:114)(cid:32)(cid:116)(cid:114)(cid:97)(cid:110)(cid:115)(cid:109)(cid:105)(cid:116)(cid:116)(cid:101)(cid:100)(cid:44)(cid:32)
(cid:105)(cid:110)(cid:32)(cid:97)(cid:110)(cid:121)(cid:32)(cid:102)(cid:111)(cid:114)(cid:109)(cid:32)(cid:111)(cid:114)(cid:32)(cid:98)(cid:121)(cid:32)(cid:97)(cid:110)(cid:121)(cid:32)(cid:109)(cid:101)(cid:97)(cid:110)(cid:115)(cid:44)(cid:32)(cid:101)(cid:108)(cid:101)(cid:99)(cid:116)(cid:114)(cid:111)(cid:110)(cid:105)(cid:99)(cid:44)(cid:32)(cid:109)(cid:101)(cid:99)(cid:104)(cid:97)(cid:110)(cid:105)(cid:99)(cid:97)(cid:108)(cid:44)(cid:32)
(cid:112)(cid:104)(cid:111)(cid:116)(cid:111)(cid:99)(cid:111)(cid:112)(cid:121)(cid:105)(cid:110)(cid:103)(cid:44)(cid:32)(cid:114)(cid:101)(cid:99)(cid:111)(cid:114)(cid:100)(cid:105)(cid:110)(cid:103)(cid:44)(cid:32)(cid:111)(cid:114)(cid:32)(cid:111)(cid:116)(cid:104)(cid:101)(cid:114)(cid:119)(cid:105)(cid:115)(cid:101)(cid:44)(cid:32)(cid:119)(cid:105)(cid:116)(cid:104)(cid:111)(cid:117)(cid:116)(cid:32)(cid:116)(cid:104)(cid:101)(cid:32)(cid:112)(cid:114)(cid:105)(cid:111)(cid:114)(cid:32)
(cid:119)(cid:114)(cid:105)(cid:116)(cid:116)(cid:101)(cid:110)(cid:32)(cid:112)(cid:101)(cid:114)(cid:109)(cid:105)(cid:115)(cid:115)(cid:105)(cid:111)(cid:110)(cid:32)(cid:111)(cid:102)(cid:32)(cid:116)(cid:104)(cid:101)(cid:32)(cid:65)(cid:117)(cid:116)(cid:104)(cid:111)(cid:114)(cid:115)(cid:32)(cid:111)(cid:114)(cid:32)(cid:116)(cid:104)(cid:101)(cid:32)(cid:80)(cid:117)(cid:98)(cid:108)(cid:105)(cid:115)(cid:104)(cid:101)(cid:114)(cid:46)
(cid:49)(cid:115)(cid:116)(cid:32)(cid:69)(cid:100)(cid:105)(cid:116)(cid:105)(cid:111)(cid:110)(cid:32)(cid:50)(cid:48)(cid:49)(cid:54)
(cid:169)(cid:32)(cid:32)(cid:50)(cid:48)(cid:49)(cid:54)(cid:32)(cid:98)(cid:121)(cid:32)(cid:86)(cid:86)(cid:66)(cid:32)(cid:76)(cid:65)(cid:85)(cid:70)(cid:69)(cid:82)(cid:83)(cid:87)(cid:69)(cid:73)(cid:76)(cid:69)(cid:82)(cid:32)(cid:86)(cid:69)(cid:82)(cid:76)(cid:65)(cid:71)(cid:44)(cid:32)(cid:71)(cid:105)(cid:101)(cid:115)(cid:115)(cid:101)(cid:110)
(cid:80)(cid:114)(cid:105)(cid:110)(cid:116)(cid:101)(cid:100)(cid:32)(cid:105)(cid:110)(cid:32)(cid:71)(cid:101)(cid:114)(cid:109)(cid:97)(cid:110)(cid:121)(cid:32)
(cid:233)(cid:100)(cid:105)(cid:116)(cid:105)(cid:111)(cid:110)(cid:32)(cid:32)(cid:115)(cid:99)(cid:105)(cid:101)(cid:110)(cid:116)(cid:105)(cid:102)(cid:105)(cid:113)(cid:117)(cid:101)
(cid:86)(cid:86)(cid:66)(cid:32)(cid:76)(cid:65)(cid:85)(cid:70)(cid:69)(cid:82)(cid:83)(cid:87)(cid:69)(cid:73)(cid:76)(cid:69)(cid:82)(cid:32)(cid:86)(cid:69)(cid:82)(cid:76)(cid:65)(cid:71)
(cid:83)(cid:84)(cid:65)(cid:85)(cid:70)(cid:69)(cid:78)(cid:66)(cid:69)(cid:82)(cid:71)(cid:82)(cid:73)(cid:78)(cid:71)(cid:32)(cid:49)(cid:53)(cid:44)(cid:32)(cid:68)(cid:45)(cid:51)(cid:53)(cid:51)(cid:57)(cid:54)(cid:32)(cid:71)(cid:73)(cid:69)(cid:83)(cid:83)(cid:69)(cid:78)
(cid:84)(cid:101)(cid:108)(cid:58)(cid:32)(cid:48)(cid:54)(cid:52)(cid:49)(cid:45)(cid:53)(cid:53)(cid:57)(cid:57)(cid:56)(cid:56)(cid:56)(cid:32)(cid:70)(cid:97)(cid:120)(cid:58)(cid:32)(cid:48)(cid:54)(cid:52)(cid:49)(cid:45)(cid:53)(cid:53)(cid:57)(cid:57)(cid:56)(cid:57)(cid:48)(cid:32)
(cid:101)(cid:109)(cid:97)(cid:105)(cid:108)(cid:58)(cid:32)(cid:114)(cid:101)(cid:100)(cid:97)(cid:107)(cid:116)(cid:105)(cid:111)(cid:110)(cid:64)(cid:100)(cid:111)(cid:107)(cid:116)(cid:111)(cid:114)(cid:118)(cid:101)(cid:114)(cid:108)(cid:97)(cid:103)(cid:46)(cid:100)(cid:101)
(cid:119)(cid:119)(cid:119)(cid:46)(cid:100)(cid:111)(cid:107)(cid:116)(cid:111)(cid:114)(cid:118)(cid:101)(cid:114)(cid:108)(cid:97)(cid:103)(cid:46)(cid:100)(cid:101)
Aus dem Klinikum Veterinärmedizin,
Klinik für Wiederkäuer und Schweine (Innere Medizin und Chirurgie),
des Fachbereichs Veterinärmedizin
und
dem Institut für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin,
des Fachbereichs Medizin
der Justus-Liebig-Universität Gießen
Betreuer: Prof. Dr. med. vet. Klaus Doll
Prof. Dr. med. Ulrich. J. Sachs
The Role of Antibodies against Endothelial Cells in Immune
Mediated Thrombocytopenia
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Grades eines
Dr. med. vet
beim Fachbereich Veterinärmedizin
der Justus-Liebig-Universität Gießen

Eingereicht von
Hevi Wihadmadyatami
Tierärztin aus Sukoharjo (Indonesien)
Gießen 2016
Mit Genehmigung des Fachbereichs Veterinärmedizin
der Justus-Liebig-Universität Gießen
Dekan : Prof. Dr. Dr. h. c. Martin Kramer
Gutachter : Prof. Dr. med. vet. Klaus Doll
Prof. Dr. med. Ulrich J. Sachs
Prüfer : Prof. Dr. med. vet. Andreas Moritz
Tag der Disputation: 05.09.2016
ii
List of Papers

This doctoral thesis is based on the following five papers:
I. Mohd. Ismail Armawai, Afifah Hasan, Hevi Wihadmadyatami and Sentot
Santoso. Platelets Reactive Alloantibody Responsible for Immune
Thrombocytopenia in Malay Population.
Medical Journal of Indonesia, 2014; volume 23, pages 158-62.

II. Sentot Santoso, Hevi Wihadmadyatami, Tamam Bakchoul, Silke Werth,
Nadia Al-Fakhri, Gregor Bein, Peter J. Newman, Jieqing Zhu, Volker Kiefel,
Behnaz Bayat and Ulrich J. Sachs. Anti-endothelial αvβ3 Antibodies are a
Major Cause of Intracranial Bleeding in Fetal/ Neonatal Alloimmune
Thrombocytopenia.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2016, volume 36, pages
1517-24.

III. Hevi Wihadmadyatami, Heike Berghofer, Lida Adriana Roder, Gregor Bein,
Kathrin Heidinger, Ulrich J. Sachs and Sentot Santoso. Immunizations
against (cid:2)IIb(cid:3)3 and (cid:2)v(cid:3)3 in a Type I Variant Glanzmann’s Thrombasthenia
Caused by Missense Mutation Gly540Asp on (cid:3)3 integrin.
Thrombosis and Haemostasis, 2016, volume 116, pages 262-71.

IV. Hevi Wihadmadyatami, Tamam Bakchoul, Gregor Bein, Behnaz Bayat,
Ulrich J. Sachs and Sentot Santoso. Human Monoclonal Antibody against
HPA-1a inhibits anti-HPA-1a Mediated Endothelial Disturbance.
Manuscript in preparation

V. Hevi Wihadmadyatami, Kathrin Heidinger, Lida Adriana Röder, Silke Werth,
Martin Knorr, Gregor Bein, Ulrich J. Sachs and Sentot Santoso. Alloantibody
against New Platelet Alloantigen (Lapa) on GPIIb is Responsible for a Case of
Fetal/ Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia.
Transfusion, 2015; volume 55, pages 2920-29.

iii
List of Abbreviations

ADP Adenosin Diphosphate
CHO Chinese Hamster Ovary cells
cRGD Cyclic Arginine Glycine Asparagine
ECs Endothelial Cells
FNAIT Fetal/ Neonatal Alloimmune Trombocytopenia
GAPDH Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase
GP Glycoprotein
GT Glanzmann’s Thrombasthenia
HEK 293 Human Embryonic Kidney 293 cells
HUVEC Human Umbilical Vein Endothelial Cells
HPA Human Platelet Alloantigen
HLA Human Leucocyte Alloantigen
ICH Intracranial Hemorrhage
IgG Immunoglobulin G
IVIG Intravenous Immunoglobulin G
IUPT Intrauterin Platelet Transfusion
mab Monoclonal antibody
MAIPA Monoclonal Antibody Immobilization of Platelet Specific
Antigens
PTR Platelet Transfusion Refractoriness
PTP Post Transfusion Purpura
Plts Platelets
ROS Reactive Oxygen Species
SNPs Single Nucleotide Polymorphism
vWF von Willebrand Factor
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

iv
Table of Contents

1. General Introduction ……………………………………………………………………1
1.1. (cid:3)3 Integrins ……………………………………………………………………...2
1.2. SNPs on (cid:2)IIb(cid:3)3 Integrin creating Alloantigenic Determinants …………….5
1.3 SNPs on (cid:3)3 Integrin affecting Receptor Synthesis and Functions ………...8
1.4. Immune Mediated Thrombocytopenia ………………………………………..8
1.5. Diseases associated with platelet alloantibodies ……………………………9
1.5.1. Post Transfusion Purpura (PTP) …………………………………………9
1.5.2. Platelet Transfusion Refractoriness (PTR)……………………….……10
1.5.3. Fetal Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia (FNAIT)……………..10
1.6. Disease associated with platelet isoantibodies …………………………….13
1.6.1. Glanzmann Thrombasthenia ……………………………………………13
1.7. Anti-HPA-1a alloantibodies may react with endothelial cells ……………..14
2. The Objectives of the Study …………………………………………………….16
3. Manuscript …………………………………………………………………………18
3.1. Manuscript #1 ………………………………………………………………...18
Platelets Reactive Alloantibody Responsible for Immune Thrombocytopenia in
Malay Population
Mohamad Ismail Armawai, Afifah Hasan, Hevi Wihadmadyatami and Sentot
Santoso
Medical Journal of Indonesia, 2014; volume 23, pages 158 – 162
3.2. Manuscript #2 ………………………………………………………………...19
Anti-endothelial (cid:2)v(cid:3)3 Antibodies are a Major Cause of Intracranial Bleeding in
Fetal/ Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia
Sentot Santoso, Hevi Wihadmadyatami, Tamam Bakchoul, Silke Werth, Nadia
Al-Fakhri, Gregor Bein, Peter J. Newman, Jieqing Zhu, Volker Kiefel, Behnaz
Bayat and Ulrich J. Sachs
Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology , 2016, volume 36, pages
1517-24.
3.3. Manuscript #3 ………………………………………………………………..20
Immunization Against (cid:2)II(cid:3)3 and (cid:2)v(cid:3)3 in a Type 1 Variant of Glanzmann’s
Thrombasthenia caused by a Missense Mutation Gly540Asp on (cid:3)3
Hevi Wihadmadyatami, Heike Berghofer, Lida Röder, Gregor Bein, Kathrin
Heidinger, Ulrich J. Sachs and Sentot Santoso
Thrombosis and Haemostasis, 2016, volume 116, pages 262-71.

v
3.4. Manuscript #4 ………………………………………………………………...21
Human Monoclonal Antibody against HPA-1a inhibits anti-HPA-1a Mediated
Endothelial Disturbance
Hevi Wihadmadyatami, Tamam Bakchoul, Mingwang Wei, Changgeng Ruan,
Gregor Bein, Behnaz Bayat, Ulrich J. Sachs and Sentot Santoso
Manuscript in preparation
3.5. Manuscript #5 ………………………………………………………………...22
Alloantibody against New Platelet Alloantigen (Lapa) on GPIIb is Responsible
for a Case of Fetal/ Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia
Hevi Wihadmadyatami, Kathrin Heidinger, Lida Adriana Röder, Silke Werth,
Martin Knorr, Gregor Bein, Ulrich J. Sachs and Sentot Santoso
Transfusion, 2015; volume 55, pages 2920 – 2929
4. Discussion ………………………………………………………………………....23
5. Summary …………………………………………………………………………...31
6. Zusammenfassung ……………………………………………………………….32
7. References …………………………………………………………………………34
8. Erklärung ..………………………………………………………………………….48
8. Acknowledgement ………………………………………………………………..49
9. The First Publication (Attachment 1) ………………………………………….50
10. The Second Publication (Attachment 2) …………………………………....56
11. The Third Publication (Attachment 3) .………………………..……………..76
12. The Forth Publication (Attachment 4) .…………..…………………………..86
13. The Fifth Publication (Attachment 5) .……..……………………………….101

vi
List of Figures

Figure 1: The integrin superfamily …………………………………………………….3
Figure 2: The three dimensional structure of integrin(cid:4)(cid:2)IIb(cid:3)3……………………… 4
Figure 3: Schematic three dimensional structure of the PSI domain ……………..6
Figure 4: Mechanism of Fetal Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia ……….11
Figure 5: Clinical presentation of neonates with severe FNAIT ………………….12
Figure 6: The three different subtypes of anti-HPA-1a alloantibodies …………..25
Figure 7: The possible mechanism of endothelial cells dysfunction mediated by
anti-HPA-1a antibodies ………………………………………………….27

vii
List of Tables

Table 1: Common Human Platelet Alloantigens (HPAs) …………………………...5
Table 2: Rare Human Platelet Alloantigens (HPAs) residing in (cid:3)3 subunits….…7
Table 3: Rare Human Platelet Alloantigens (HPAs) residing in (cid:2)IIb subunits…...8

viii