Tesis de Posgrado Bruttomesso, Andrea Claudia

279 Pages·2016·3.04 MB·Spanish

Tesis de Posgrado
SSíínntteessiiss eessttéérreeoosseelleeccttiivvaass ddee ((2200SS)) 33 bbeettaa,,1166 bbeettaa--
ddiihhiiddrrooxxii--55 --pprreeggnnaann--2200,,1166--ccaarrbboollaaccttoonnaa
((TTiiggooggeenniinnllaaccttoonnaa)) yy ((2200SS)) 33 bbeettaa,, 1166 bbeettaa--ddiihhiiddrrooxxii--55--
pprreeggnneenn--2200,,1166--ccaarrbboollaaccttoonnaa ((DDiioossggeenniinnllaaccttoonnaa)) ::
AApplliiccaacciioonneess ddee rreeaacccciioonneess bbiiooccaattaallííttiiccaass aa llaa
pprreeppaarraacciióónn ddee ddeerriivvaaddooss eesstteerrooiiddaalleess rreellaacciioonnaaddooss
Bruttomesso, Andrea Claudia
1999
Tesis presentada para obtener el grado de Doctor en Ciencias
Químicas de la Universidad de Buenos Aires
Este documento forma parte de la colección de tesis doctorales y de maestría de la Biblioteca
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Cita tipo APA:
Bruttomesso, Andrea Claudia. (1999). Síntesis estéreoselectivas de (20S) 3 beta,16 beta-
dihidroxi-5 -pregnan-20,16-carbolactona (Tigogeninlactona) y (20S) 3 beta, 16 beta-dihidroxi-5-
pregnen-20,16-carbolactona (Diosgeninlactona) : Aplicaciones de reacciones biocatalíticas a la
preparación de derivados esteroidales relacionados. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.
UCitnai tvipeor sCihdicaadg od:e Buenos Aires.
Bruttomesso, Andrea Claudia. "Síntesis estéreoselectivas de (20S) 3 beta,16 beta-dihidroxi-5 -
http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_3169_Bruttomesso.pdf
pregnan-20,16-carbolactona (Tigogeninlactona) y (20S) 3 beta, 16 beta-dihidroxi-5-pregnen-
20,16-carbolactona (Diosgeninlactona) : Aplicaciones de reacciones biocatalíticas a la
preparación de derivados esteroidales relacionados". Tesis de Doctor. Facultad de Ciencias
Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. 1999.
http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_3169_Bruttomesso.pdf
DDiirreecccciióónn:: Biblioteca Central Dr. Luis F. Leloir, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. CCoonnttaaccttoo:: [email protected]
Intendente Güiraldes 2160 - C1428EGA - Tel. (++54 [phone]
Ledijo Pedro: "¡ Hombre,nosé de quéhablas!
Yen aquel momento, estando aún hablando,
cantó ungallo, y el Señor se volvióy miró
a Pedro... YPedro, saliendofuera, rompio
a llorar amargamenle.
Yo he tenido unas relaciones bastante buenas con el Señor.
Le pedia cosas, conversaba con El, cantaba sus alabanzas, le daba gracias...
Pero siempre tuve laincómoda sensación de que El deseaba que lemirara a los
ojos..., cosa que yo no hacía. Yo le hablaba, pero desviaba mimirada cuando sentía que
El me estaba mirando.
Yo miraba siempre a otra parte. Y sabía por qué: tenia miedo.
Pensaba que en sus ojos iba a descubrir una exigencia; que había algo que Él
deseaba de mi.
AIfin, un día, reuní el suficiente valor y miré. No había en sus ojos reproche ni
exigencia. Sus ojos se limitaban a decir: “Te quiero”. Me quedé mirando fijamente
durante largo tiempo. Y allí seguía el mismo mensaje: “Te quiero”.
Y, al igual que Pedro, salí fiiera y lloré.
Elcanto del pájaro.
Anthony de Mello.
Dedico este libro al optimismo de mi mamá,
a la dulzura de mi papá, a la amistad de mis hermanos,
a los besos de mis sobrinos y al amor a la vida de mi abuelita.
Dedico este libro a Gabriel y a Alejandro, la luz y el oasis de mis días.
En la Infinitud de la Vida, donde estoy, todo es perfecto, completo y entero.
Hay un tiempo de empezar, un tiempo de crecer y un tiempo de ser.
Todo forma parte de la perfección de la vida.
Yo he crecido acompañada por un gran maestro.
Ha sido un privilegio,
ha sido una maravillosa aventura
y nunca volveré a pasar por esta misma experiencia.
Cada final es un nuevo punto de partida.
Hoy es un emocionante día en mi vida.
Ahora, ha llegado el tiempo de ser.
Al Dr. Eduardo G. Gros
UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS Y NATURALES
DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA
Síntesis estéreoselectivas de (208) 38,168-dihidroxi-5a-pregnan­
20,16-carbolactona(Tigogeninlactona) y (208) 38,168­
dihidroxi-S-pregnen-ZO,l6-carboIactona (Diosgeninlactona).
Aplicaciones de reacciones biocatalítícas ala preparación de
derivados esteroidales relacionados.
Andrea Claudia Bruttomesso
Director: Dr. Eduardo G. Gros
TESIS PRESENTADA PARA OPTAR AL TITULO DE
DOCTOR DE LA UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
ORIENTACION CIENCIAS QUIMICAS
1999
Síntesis estéreoselectivasde
(20S)3,Bl,ófl-dihidroxi-Sa-pregnan-20, I6-carbolactona (Tigogeninlactona) y
(20S)3fl,l6,B-dihidroxi-5-pregnen-20,I6-carbolactona (Diosgeninlactona).
Aplicacionesdereacciones biocatalíticas a lapreparación dederivadosesteroidales
relacionados.
Andrea C. Bruttomesso, Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias
Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, l999.
Palabras clave: lactonas esteroidales, tigogeninlactona, diosgeninlactona, síntesis,
lipasas, desacetilación selectiva
Resumen: Se llevaron a cabo las síntesis estéreoselectivas de (ZOS)-3B,lóB-dihidroxi­
Sa-pregnan-ZO,ló-carbolactona (Tigogeninlactona) y de (ZOS)-3B,lóB-dihidroxipregn­
5-en-20,16-carbolactona (Diosgeninlactona), con excelente rendimiento utilizando 3B­
hidroxi-Sa-androstano ó 3B-hidroxi-5-androsteno, respectivamente como materiales de
partida. Ambas lactonas son posibles intermediarios catabólicos en latransformación de
esteroides alcaloidales en 3B-hídroxi-5a-pregn-ló-en-ZO-ona. Para obtener el anillo Ey­
lactónico B-fusionado se estudiaron varias estrategias. La clave del éxito fue la
construcción de una cadena lateral de 2 átomos de carbono en C-l7, previamente a la
oxigenación de la posición alílícaC-16. Por posterior adición de Michael de cianuro a
una cetona conjugada y lactonización se obtuvieron las mencionadas lactonas.
Estudios anteriores que involucraban la construcción de una cadena lateral de tres
átomos de carbono sobre elC-l7 de un derivado l7-oxo-lóB-hidroxi, dieron por
resultado laobtención de lay-lactona epímeraen C-ló y C-l7.
La síntesis de Tigogeninlactona realizada en este trabajo es la primera de alto
rendimiento mientras que la de Díosgeninlactona, producto natural aislado de Solanum
vespertino, constituye la primera síntesis informada.
Por último se realizó la desacetilación regioselectiva en solventes orgánicos de
una serie de derivados di y triacetilados de androstanos utilizando diferentes lipasas. Los
mejores resultados se obtuvieron con laslipasasde Candida cylindracea (CCL) y de
(,‘andidaantarcrica (CAL). En algunos derivados dichas enzimasactuaron en forma
complementaria y regioselectiva removiendo elgrupo acetilo de laposición 3Bó l7B.
StereoselectiveSynthesis of
(20S)3,6,I6,B-dihydroxy-Sa-pregnan-20, I6-carbolact0ne (Tigogeninlactone) and
(20S) 3fl,I6,B-dihydroxy-S-pregnen-Zü,I6-carb0lact0ne (Diosgeninlactone).
Preparation of RelatedSteroid DerivativeswithApplicationofBiacatalytic reactions.
Andrea C. Bruttomesso, Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias
Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, 1999.
Key words: steroíd lactones, tigogeninlactone, diosgeninlactone, synthesis, lipases,
selective deacetilation.
Abstract: (ZOS)-3B,lóB-dihydroxy-Sa-pregnan-ZO,l6-carbolactone (tigogeninlactone)
and (ZOS)-3B,lófi-Dihydroxypregn-5-en-20, ló-carbolactone (Diosgeninlactone) were
stereoselectively synthesized inhighyieldfrom 3B-hydroxy-5a-androstane or 3B­
hidroxi-S-androsteno respectively. Both lactones are possiny interrnediarieson the
catabolíc pathway from steroidal alkaloidto 3B-hydroxy-5a-pregn-ló-en-ZO-one. Many
strategies havebeen explored for the construction of the B-fiisedy-lactonic ring E. The
attachment of a 2-carbon sidechain on C-l7 previously to the allylicoxidation of C-ló
was the key step in the synthesis. The above lactones were finallyobtained by a Michael
addition of cyanideto a conjugated ketone and lactonization.
Early studies involvingthe connection of a 3-carbon side chain on C-l 7 of a l7­
oxo-l66-acetoxyandrostane ledto the epimerica-oriented lactone.
Thisisthe first highefficient stereoselective protocol for the preparation of
Tigogeninlactone and isthe first synthesisof Diosgeninlactone, natural product from
Solanum vespertilio.
Finally,a series of diand triacetoxy den'vativesof androstane was regioselectiver
deacetylated inorganic solvents by several lipases. The most satisfactory results were
obtained with lipasefrom (‘andida cylindracea (CCL) and Candida antarctica (CAL).
In some den'vatives, CCL and CAL acted ina complementary and regioselective manner,
removing the 36- or the l7B-acetyl group.
Quiero agradecer a las siguientes personas e instituciones gue colaboraron en la
realización de este trabajo.
AlCONICET por haberme otorgado lasBecas de Investigación de Iniciación y
Perfeccionamiento.
A la Universidad de Buenos Aires por bn'ndar un ámbito para la formación
profesional.
Al Dr. Eduardo Gros, que sugin'óel tema del presente trabajo, director de esta
Tesis y de las Becas antes mencionadas, por haberme dado la oportunidad de llevar a
cabo este trabajo y por el apoyo bn'ndado durante estos años para su realización.
Ala Dra. AliciaBaldessari, que supervisó eltrabajo realizado con enzimas y
colaboró para su concreción.
Al Dr. Darío Doller por su apoyo, sus enseñanzas a pesar de la distancia y su
colaboración en la materialización de este trabajo a través de laspublicaciones.
A UMYMFOR (CONICET-FCEN) por lasdeterminaciones instrumentales:
Al Sr. Jorge Aznárez por la realización de los espectros de masa y las
cromatografias gaseosas acopladas a espectrometn’ade masa.
Al Sr. Gustavo Arabehety por la realización de los espectros de masa de
alta resolución.
A la Lic. Marta Marcote por la realización de los microanálisis.
A la Lic. Man'a Rivero por la realización de los análisis por cromatografia
gaseosa.
A los Dres. Eduardo G. Gros, Alicia Seldes y Gerardo Burton por la
organización del trabajo común.
Al Sr. Gustavo Arabehety y al Dr. Gerardo Burton por sus enseñanzas en el
manejo del espectrómetro de RMN Brucker ACE-200.
Al Dr. Juan B. Rodriguez por sus enseñanzas en el manejo del espectrofotómetro
Nicolet Magna IR 550 FT-IR.
AIDr. I-IugoM. Garrafib, al Dr. Luis Iglesias, a la Dra. Laura Urigl: y al personal
de la Biblioteca Central de la Facultad por conseguirme van'as referencias bibliográficas.
Al Sr. Juan I. Masó (Akzo Chemicals S.A.) por las muestras de
I-butilhidroperóxido suministradas.
Parte de este trabajo de Tesis dio origen a las siguientes publicaciones:
Lipase-Catalysed RegioselectiveDeacetylation ofAndrostane Derivatives,
AliciaBaldessan', Andrea C. Bruttomesso y Eduardo G. Gros
Helvetica Chimica Acta, 79, 999 (1996).
Stereospecific Synthesis ofSteroidal 20,16-y-Carbolactones,
Andrea C. Bruttomesso, Dan'o Doller y Eduardo G. Gros
Synthetic Communications, 28, 4043 (l998).
Mechanistic Studies ofthe Rearrangements ofSteroidal 16,17-Ketolsand
Syntheses of 20—>ló-cis-y-Carbolactones,
Andrea C. Bruttomesso, Dan’oDoller y Eduardo G. Gros
Bioorganic and Medicina] Chemistry, 7, 943 (1999).
Indice
Capítulo l. .............. ........ l.
Introducción general. .................. .. 2.
I-I. Las Saponinas. ........... .. 2.
I-II. Los alcaloides esteroidales. 5.
I-II.1. Los alcaloides colestánicos. ....................... ..... 13.
I-III. Biosíntesis de esteroides alcaloidales y saponinas colestánicos. ............ .. 13.
I-IV. Catabolismo de espirosolanos. ...... 22.
I-V. Actividad biológica de saponinas (espirostanos y furostanos) y alcaloides
esteroidales (colestánicos, Grupo solanum). .......................................... .. 25.
I-V.l. Efecto de las saponinas sobre elmetabolismo de las lipoproteínas.
Teon’as actuales. ........ ...... 27.
l-Vl. Antecedentes sintéticos de alcaloides y saponinas esteroidales. ............ .. 29.
Capítulo 2. ............ 33.
Objetivos del presente trabajo. . ...... 34.
CapítuloS............... .. .4].
III-l. Antecedentes. 42.
III-II. Trabajos previos realizados en nuestro laboratorio. ............................ ..46.
III-III. Trabajo personal realizado. ....... ................ 50.
III-111.1.Estudios tendientes a la preparación de tigogeninlactona mediante la
oxidación de C-16 de l7-oxo-androstanos previa a la introducción de la
cadena enC-l7. Ruta A. ...................... .. 50.
III-[11.2.Estudios tendientes a la preparación de tigogeninlactona mediante la
desconjugacióninicialde 3B-acetoxi-5,ló-dien-ZO-ona.Ruta B. 7].
Capítulo 4. .............. ..... 75.
IV-I. Introducción. .......... 76.
IV-II. Estudio sobre latransformación de l7-oxoandrostanos, vía introducción
de lacadena en C-l7 previamente a laoxidación de C-16, en
Tigogeninlactona. Trabajo realizado. Ruta C. .................................. .. 78.