Tese Antonio Victor Campos Coelho PPGG

134 Pages·2017·4.25 MB·Portuguese

by  Antonio Campos

Universidade Federal de Pernambuco
Centro de Biociências
Programa de Pós-graduação em Genética

ANTONIO VICTOR CAMPOS COELHO

Fatores Genéticos e Terapia Anti-HIV-1: resistência a
antirretrovirais, efeitos adversos, resposta imunológica e
estratégias vacinais

Recife
2017
ANTONIO VICTOR CAMPOS COELHO

Fatores Genéticos e Terapia Anti-HIV-1: resistência a
antirretrovirais, efeitos adversos, resposta imunológica e
estratégias vacinais

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Genética da Universidade
Federal de Pernambuco como parte dos requisitos
exigidos para obtenção do título de Doutor em
Genética.

Orientador: Prof. Dr. Sergio Crovella

Recife
2017
Catalogação na fonte
Elaine Barroso
CRB 1728

Coelho, Antonio Victor Campos
Fatores genéticos e terapia anti-HIV-1: resistência a antirretrovirais,
efeitos adversos, resposta imunológica e estratégias vacinais / Antonio
Victor Campos Coelho- Recife: O Autor, 2017.

132 folhas: il., fig., tab.
Orientador: Sergio Crovella
Tese (doutorado) – Universidade Federal de Pernambuco.
Centro de Biociências. Genética, 2017.
Inclui referências, apêndices e anexo

1. AIDS (doença) 2. Imunologia 3. Genética I. Crovella,
Sergio (orientador) II. Título

616.9792 CDD (22.ed.) UFPE/CB-2017-203

Aos indivíduos que participaram como voluntários dos
estudos que realizei durante minha formação,

Dedico este trabalho.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a minha mãe, Wilma, pois sem ela minha formação enquanto
pesquisador e pessoa não teria seria sido possível;
A minha avó Maria José e a minha tia Nilma, pelo grande incentivo;
Aos meus amigos Anselmo Kamada, Caio Scheidegger, Edvaldo Vieira, Jailson
Júnior, Kézia Moura, Rafael Carvalho e Vitor Xavier, pelas boas memórias, risadas,
debates e companheirismo durante essa longa jornada do doutorado;
A professor Sergio Crovella, por sempre acreditar no meu potencial;
A minha amiga Priscila Serafim por ter me acompanhado durante o mestrado,
pois foi o nosso trabalho que amadureceu, cresceu e se desmembrou em vários outros
durante o doutorado.
Aos meus amigos de equipe Almerinda Agrelli, Jeyzon Valeriano, Marina
Magalhães, Neyla Alves e Ronaldo Celerino pela ajuda na coleta e na recuperação de
dados de prontuários.
A equipe do IMIP pelo apoio durante o recrutamento de pacientes e coleta de
dados, em especial Ana, Fábio e dra. Gerlane;
Aos professores Rafael Guimarães e Lucas Brandão pelos conselhos e
supervisão, e a Ronald de Moura pelo apoio na análise e interpretação de dados.
A meu irmão, professor Hemílio Fernandes, pela revisão dos conceitos
estatísticos usados ao longo dos meus estudos;
Aos setores do Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami (LIKA) e Centro de
Pesquisas Aggeu Magalhães (CPqAM/Fiocruz), bem como seus alunos e
funcionários, por fornecerem toda a infraestrutura necessária para o desenvolvimento
de pesquisas;
À FACEPE e CNPq pelo apoio financeiro.
“Tudo flui”
-Heráclito
RESUMO
A infecção pelo HIV-1 ainda é um importante desafio de saúde-pública. Para contribuir
na luta contra o vírus, foram abordados vários aspectos da história natural do HIV-1
por meio de análises genéticas com diferentes desenhos de estudo: (1) uma revisão
sistemática com meta-análises e modelagem por séries temporais da prevalência de
resistência primária aos antirretrovirais na América Latina e Caribe, que revelou que
ainda aparenta estar baixa, mas devido à qualidade da evidência, os resultados
podem estar subestimados em alguns casos; (2) um polimorfismo no gene ITPA foi
associado à ocorrência de efeitos adversos sistêmicos decorrentes do uso de
zidovudina, através de um estudo de caso-controle (p=0,03); (3) um polimorfismo no
gene CNOT1 foi associado com resposta desfavorável a uma vacina terapêutica anti-
HIV-1 baseada em células dendríticas (p=0,0031) testada em um ensaio clínico de
fase I com indivíduos brasileiros não-tratados com antirretrovirais, (4) uma revisão
sistemática com meta-análise de protocolos de vacinas anti-HIV-1 terapêuticas
baseadas em células dendríticas, que revelou onde esses protocolos podem melhorar
e (5) um estudo de associação genética acerca da falha imunológica da terapia anti-
HIV-1 explorando polimorfismos em genes envolvidos em vias de farmacodinâmica
de antirretrovirais e na homeostasia do sistema imune não encontrou associações
significativas, suscitando novos estudos. Assim, a genética é uma ferramenta
importante no acompanhamento de pacientes HIV-1 positivos, podendo guiar a
otimização dos tratamentos disponíveis o desenvolvimento de novas vacinas
terapêuticas.

Palavras-chave: Genética. Terapia antirretroviral. Farmacogenética. Falha
imunológica. Célula dendrítica.
ABSTRACT
The HIV-1 infection still is an important public health challenge. To contribute in the
fight against the virus, we approached several aspects of HIV-1 infection natural history
through genetic analyses, with different study designs: (1) A systematic review with
meta-analysis and time series modeling of the prevalence of primary antiretroviral drug
resistance in Latin America and the Caribbean, which revealed that it seems to be low,
but it may be underestimated; due to the available evidence quality, (2) a polymorphism
at ITPA gene was associated with AZT-related systemic adverse effects through a
case-control study (p=0.03), (3) a polymorphism at CNOT1 gene was associated with
poor response to a dendritic cell-based therapeutic vaccine (p=0.0031) resulting from
a phase I clinical trial on untreated Brazilian patients, (4) a systematic review with meta-
analysis of experimental anti-HIV-1 therapeutic vaccines protocols, which appointed
improvements and (5) a genetic association study between polymorphisms in genes
involved in antiretroviral drugs pharmacodynamic pathways and immune system
homeostasis and antiretroviral therapy immunologic failure did not find significant
associations during multivariate analysis, suggesting the need of further studies.
Therefore, genetic analysis is a strong ally to be used in the follow-up of HIV-1 patients,
having the potential to guide treatment optimization, as well to help the development
of new therapeutic vaccines.

Keywords: Genetics. Antiretroviral therapy. Pharmacogenetics. Immunological
nonresponse. Dendritic cell.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1. Esquema do genoma do HIV-1 .................................................................. 16
Figura 2. Representação esquemática do HIV em corte transversal ........................ 17
Figura 3. Mutações que conferem resistência aos antirretrovirais ............................ 21
Figura 4. As células dendríticas. ............................................................................... 29