Temel ve Klinik Farmakoloji (Bertram G. Katzung)

617 Pages·2014·371.39 MB·Turkish

by  Prof. Dr. A. Gökhan Akkan

İçindekiler
Temel ve Klinik
Önsöz vii
Yazarlar xi
Farmakoloji
8. Kolinoseptör-BlokeEdiciİlaçlar
K I S I M I AchillesJ.Pappano,PhD 115
TEMELPRENSİPLER 1 Çeviri:BilginKaygısız
KısımEditörü:RıfatLeventBüyükuysal 9. AdrenoseptörAgonistler&
Editör . Sempatomimetikİlaçlar
BertramG. Katzung, MD, PhD 1 GBeirrtirşamG.Katzung,MD,PhD 1 ÇItaelvoirBi:iaSgegmiornaiY,MiğiDta,s&laDnavidRobertson,MD 129
ProfessorEmeritus Çeviri:M.SertaçYılmaz
DepartmentofCellular&MolecularPharmacology 10. AdrenoseptörAntagonistİlaçlar
UniversityofCalifornia,SanFrancisco 2. İlaçReseptörleri&Farmakodinami DavidRobertson,MD,&ItaloBiaggioni,MD 151
MarkvonZastrow,MD,PhD 15 Çeviri:ÇiğdemÇengelli
YardımcıEditörler Çeviri:MehmetCansev
SusanB.Masters,PhD AnthonyJ. Trevor, PhD 3. İlaçFarmakokinetik&Farmakodinamiği:
ProfessorofPharmacology&AcademyChairof ProfessorEmeritus RasyonelDozSeçimiveİlaçEtkisinin K I S I M
PharmacologyEducation DepartmentofCellular&MolecularPharmacologyr DevamSüresi KARDİYOVASKÜLER BÖBREK
UDneipvaerrtsmiteynotfoCfaClieflolurnlaiar,&SaMnoFlercaunlcaisrcPoharmacology UniversityofCalifornia,SanFrancisco NicholasH.G.Holford,MB,ChB,FRACP 37 İLAÇLARI 169
Çeviri:R.LeventBüyükuysal
KısımEditörü:AliYağızÜresin
ÇeviriEditörleri 4. İlaçBiyotransformasyonu
Prof.Dr.A.GökhanAkkan Prof.Dr.ŞuleKalkan ÇMeavriirai:AGlmökirhaanCoGrörekitaa,laPyhD 53 11. ANenatlihLi.pBeerntoawnsitizf,MAjDanla1r69
İstanbulÜniversitesiCerrahpaşaTıpFakültesi DokuzEylülÜniversitesiTıpFakültesi Çeviri:SibelAkbilek,NerminGürel,
TıbbiFarmakolojiAnabilimDalı TıbbiFarmakolojiAnabilimDalı 5. İlaçGeliştirilmesi&YasalDüzenlemesi AliYağızÜresin
Prof.Dr.RıfatLeventBüyükuysal Prof.Dr.ÇetinHakanKaradağ ÇBeevrtirrai:mMGeh.KmaettzCunagn,sMevD,PhD 69 12. Vazodilatörlerve
UludağÜniversitesiTıpFakültesi TrakyaÜniversitesiTıpFakültesiFarmakolojiAnabilimDalı AnginaPektorisTedavisi
TıbbiFarmakolojiAnabilimDalı Prof.Dr.AyşeSaideŞahin II BertramG.Katzung,MD,PhD 193
K I S I M Çeviri:SibelAkbilek,NerminGürel,
Prof.Dr.KevserErol NecmettinErbakanÜniversitesiMeramTıpFakültesi OTONOMSİNİRSİSTEMİİLAÇLARI 79 AliYağızÜresin
FarmakolojiAnabilimDalı
EskişehirOsmangaziÜniversitesiTıpFakültesi
FarmakolojiAnabilimDalı Prof.Dr.AhmetUlugöl KısımEditörü:KevserErol 13. KalpYetersizliğindeKullanılanİlaçlar
BertramG.Katzung,MD,PhD 211
Prof.Dr.SedefGidener TrakyaÜniversitesiTıpFakültesiFarmakolojiAnabilimDalı 6. OtonomSinirSistemiFarmakolojisineGiriş Çeviri:SibelAkbilek,NerminGürel,
DokuzEylülÜniversitesiTıpFakültesi Prof.Dr.GünerUlak BertramG.Katzung,MD,PhD 79 AliYağızÜresin
TıbbiFarmakolojiAnabilimDalı Çeviri:KevserErol
KocaeliÜniversitesiTıpFakültesiKlinikFarmakolojiAnabilimDalı 14. KardiyakAritmilerdeKullanılanAjanlar
DAnrk.arEabÜrnuiveArsriıteosğiEluczaİcnılaıknFakültesi Prof.Dr.AliYağızÜresin 7. KKoolliinneossteeprtaözr-İAnhkitbiveeEEddiciciiİvlaeçlar JPohsDeph2R2.7Hume,PhD,&AugustusO.Grant,MD,
FarmakolojiAnabilimDalı İstanbulÜniversitesiİstanbulTıpFakültesi AchillesJ.Pappano,PhD 97 Çeviri:NerminGürel,SibelAkbilek,
FarmakolojiAnabilimDalı
Çeviri:EnginYıldırım AliYağızÜresin
NOBELTIPKİTABEVLERİ
iii
iv İÇİNDEKLER İÇİNDEKİLER
15. ÇDHeaivürilrraein:tNiEk.eIArvmejsian,nMGlaDürr,ePl,hSDibel2A5k1bilek, 22.SWAenadtlhtaeotrinfLy-.HJW.iTparyne,ovMotirDk,Pİhl3aD7ç,l3&ar KISIM V I 40.GGÇeeoovnirragide:AaP.lyCşHehoSrraomiudseooŞns,alMahrinD8,cBİu7nr1ha5ikbCiteömrlSeorner
AliYağızÜresin Çeviri:ÇetinHakanKaradağ KAN,İNFLAMASYON,VEGUT
K I S I M IV 23. ASulskaonllBe.rMasters,PhD 389 HKAUSLTLAALNIIKLLAANRİILNAIÇNLTAERDA5V8İ1SİNDE 41. PÇMaeanvriktrhri:aeAaSty.işNkeoHSlatoeidrKmeeŞonannheliandry,,8BMcuArDanktCi7de4imy3aSboentiekrİlaçlar
Çeviri:AhmetUlugöl KısımEditörü:GünerUlak
ODKıLÜsımAZNEKdİiAtLöSrAüÜ:ÇSZLedEAeRRfGİNideE2n7eÖ3rNEMLİ ETKİLERİ 24. ARBornigateinerSpJ..iPlMeoperlttdeikrr,uMİmla,DçM,l&aBr,PhD 403 33. HASunesmeanmaBtiol.epMroeaisKetteairkrsş,BıPKühyDuüllma5ne8ı1lFaankİtölarçllearri; 42. KEÇDdeeavemninireiikl:ADAMja.ynişBneliaekSrrlaeai,ldiMezaDŞsa,yhPoinhn,DHBuor7ma6ke9CosetmazSınonaeErtki
Çeviri:ÖzgürGündüz Çeviri:OğuzMutlu
16. Histamin,SerotoninveErgotAlkaloidleri
ÇBeervtirrai:mYuGs.uKfCatezmnngK,aMplaDn,,PAhyDşeG2e7la3l 25. GHeelngeelEAilenress,tMezDi,k&leSrpencerYost,MD 429 34. İKlaoçalgaürlasyonBozukluğundaKullanılan K I S I M VIII
17.VazoaktifPeptidler Çeviri:AhmetUlugöl JamesL.Zehnder,MD 601 KEMOTERAPÖTİKİLAÇLAR 789
IanA.Reid,PhD 295 26. LokalAnestezikler Çeviri:MesutKarataş KısımEditörü:A.GökhanAkkan
Çeviri:EMnusakraidGdeüsnGelüimüştekinGüneli, ÇKeevninrie:thRuDhraansnDere,nMizDTop4u4z9,AhmetUlugöl 35. DMiasrlyipJ.iMdeamlloidy,eMKDu,&llaJnoıhlnanP.İKlaaçnlea,Mr D,PhD 619 43. BetaLaktamveDiğerHücreDuvarve
18. Eikozanoidler:Prostaglandinler, 27. İskeletKasıGevşeticileri Çeviri:MesutKarataş,GünerUlak MDaenmieblrHa.nDAeckkt,ifPAhanrtmibDi,y&otikler
İTlgroilmiBboilkeşsiaknllearr,Lökotrienlerve LMuanrdieykCeaKmrupibdeelrl,inMg-DHal4l,6P5hD,& 36. NHoasntsatleırğoıiMdaoldAifniytieinEfdlaemnaAtunvtiarroİmlaaçtliakr,İlaçlar, ÇLiesvaiGri:.WA.iGnsötkohna,nMADkka7n90
19. ÇSNFEaimeitrvztnerGiirriekie:MRrNOa..leJdSkra,msgfMifiytrzetDhMy,,uMPr3haD1Dt,3,P&hDGar3re3t1A. 28. ÇBPÇMaeeoivcrvzkihiurraiiikn::ellsRÖuoJu.zknhgAliaaüzmnrrmıiGDnnvıüoennefnfdi,FDzüMaTizrğDomep,rauDkHzS,oaÇcl,roeeFjtkiiRkneCtHTPeadka4anv8i3Ksiaradağ NKDSÇheaourvnlnailirodaeidlnp:hEıEiloa.saiFenPdnurrİAaGslkatüna,çmaMslhlaüj,DreşMlz,üRiD,koGlbeüer6nr3vte5eWrUG.UlualtkrTicehd,PavhiasrimndDe,& 44. STDÇLtieeasrtvaneriipaGreistl:.oiHAWkg..lriiGDnansmlöeteckorikh,nn,a,MlPneMhraAaDkvkrermkoaOD8lni0,kt&9lsearz,oKlilodrinamonfleanrikol,
20. ÇAesvtıimri:STeeddeafvGiisdinendeerKullanılanİlaçlar 29. AHenrtbiperstikMoetlitkzeAr,jManDl,aPrhvDeLi5t0y1um KISIM VII 45. ADamniienloHg.liDkeoczki,dPlehrarvmeDS,p&ektinomisin
HomerA.Boushey,MD 339 Çeviri:ÇetinHakanKaradağ ENDOKRİNİLAÇLAR 659 LisaG.Winston,MD 821
Çeviri:M.AylinArıcı 30. AntidepresanAjanlar KısımEditörü:AyşeSaideŞahin Çeviri:CihatKüçükhüseyin
CharlesDeBattista,MD 521 46. Sülfonamidler,Trimetoprim
V Çeviri:ÇetinHakanKaradağ 37. Hipotalamus8cHipofizHormonları veKinolonlar
SKAINSTIRMALSİNİRSİSTEMİNE 31. OpioidAnaljezikler8cAntagonistleri SRuossaenntBh.aMl,aMstDers,6P5h9D,&StephenM. DLiasaniGel.HW.iDnsetcokn,,PMhaDrmD83,&1
ETKİLİİLAÇLAR 359 MBaasrbkaAum.S,cPhhuDm,a&chWera,lPtehrDL,.MWaDy,,AMllDanI5.43 Çeviri:AyşeSaideŞahin,BurakCemSoner Çeviri:SibelÖzyazgan
KısımEditörü:AhmetUlugöl-ÇetinHakanKaradağ Çeviri:AhmetUlugöl 38. TBeirtotyitJ.&DoAnng,tiPtihraorimtDİl,aFçlAaSrHP,FCCP,&FrancisS. 47. ADanntiiemliHk.oDbeackkt,ePrihyaerlmİDla,ç&lar
21.SSSİlaçlarıFarmakolojisine 32. KötüyeKullanılanİlaçlar Greenspan,MD,FACP 681 LisaG.Winston,MD 839
Giriş ChristianLüscher,MD 565 Çeviri:AyşeSaideŞahin,BurakCemSoner Çeviri:ÖnerSüzer
RogerA.Nicoll,MD 359 Çeviri:AhmetUlugöl 39. AdrenokortikosteroidlerveAdrenokortikal 48. AntifungalAjanlar
Çeviri:ÇetinHakanKaradağ AGenotraggeoPn.iCshtlreorusos,MD 697 HDoanrrSyhWep.pLaarmdp,iMriDs,,M&D 849
Çeviri:AyşeSaideŞahin,BurakCemSoner Çeviri:ÖnerSüzer
vi İÇİNDEKİLER
49. AShnatriovnirSaalfrAinja,nMlaDr 861 K I S I M A
Çeviri:D.OkanYıllar ÖZELKONULAR 1039
KısımEditörü:EbruArıoğluİnan
50. DiğerAntimikrobiyalAjanlar;
Dezenfektanlar,Antiseptikler,&Sterilantlar 59. PerinatalvePediatrikFarmakolojinin
DanielH.Deck,PharmD,& ÖzelYönleri
LisaG.Winston,MD 891 GideonKoren,MD 1039
Çeviri:D.OkanYıllar Çeviri:IşılÖzakca,V.MelihAltan
51. AHanrtriymWik.rLoabmipkirAisj,aMnlDar,ı&nDKalninieilkSK.Mualldadniıxm, ı 60. GBeerrtiraatmriGk.FKaartmzuankgo,MlojDid,ePhÖDzel1K05o1nular
PharmD 901
Çeviri:ArzuOnayBeşikçi
Çeviri:CihatKüçükhüseyin
52.Antiprotozoalİlaçlar 61. DermatolojikFarmakoloji
PhilipJ.Rosenthal,MD 915 DirkB.Robertson,MD,&
HowardI.Maibach,MD 1061
Çeviri:AliBorayBaşçı Çeviri:EbruArıoğluİnan,V.MelihAltan
53. Antihelmintikİlaçların
KlinikFarmakolojisi 62. GastrointestinalHastalıkların
PhilipJ.Rosenthal,MD 937 TedavisindeKullanılanİlaçlar
Çeviri:ErtuğrulKaya KennethR.McQuaid,MD 1081
Çeviri:A.TanjuÖzçelikay,GizemKaykıMutlu
54. KanserKemoterapisi
EdwardChu,MD,& 63. OTCİlaçlarınTerapötikveToksikPotansiyeli
AlanC.Sartorelli,PhD 949 RobinL.Corelli,PharmD 1115
Çeviri:ZelihaYazıcı Çeviri:ArzuOnayBeşikçi
55. İmmünofarmakoloji 64. GıdaDestekleriveBitkilerİlaçlar
DouglasF.Lake,PhD, CathiE.Dennehy,PharmD,&CandyTsourounis,
AdrienneD.Briggs,MD,& PharmD 1125
EmmanuelT.Akporiaye,PhD 977 Çeviri:ArzuOnayBeşikçi
Çeviri:GayeErten
65. RasyonelReçetelemeveReçeteYazımı
KISIM IX BPaeurtlrWam.LGo.fhKoaltmzu,nPgh,aMrmDD,P,&hD 1139
TOKS KOLOJİ 1001 Çeviri:IşılÖzakca,V.MelihAltan
KısımEditörü:ŞuleKalkan 66. ÖnemliİlaçEtkileşimleriveMekanizmaları
JohnR.Horn,PharmD,FCCP 1149
56. İDşavneieÇlTe.vTreeitTelobkasuimko,lMojDisin1e0G01iriş Çeviri:EbruArıoğluİnan,V.MelihAltan
Çeviri:NilHocaoğluAksay,AylinArıcı Ek:Aşılar,İmmünGlobulinler,
57. AğırMetalZehirlenmesiveŞelatörler DiğerKompleksBiyolojikÜrünler
MichaelJ.Kosnett,MD,MPH 1013 HarryW.Lampiris,MD,&DanielS.Maddix,
PharmD 1163
Çeviri:NilHocaoğluAksay Çeviri:IşılÖzakca,V.MelihAltan
58. ZehirlenenHastanmYönetimi
KentR.Olson,MD 1027 İndeks 1171
Çeviri:ŞuleKalkan Çeviri:ErtuğrulKaya
2 KISIMI TemelPrensipler
temelleri atmıştır. Paradoksal olarak, bu zaman zarfında
Kimyasalmadde temelfarmakolojidekigerçekgelişmelere;üreticivepazarla¬
yıcı firmaların bilimsel olmayan değersiz patent ilaçlar
iddialarınınpatlakvermesieşliketmiştir.Rasyonelterapötik
KIŞIMI TEMELPRENSİPLER :: Hasta Çevre kavramların özellikledekontrollü klinikçalışmaların tıbba
E tekrar kazandırılmasına kadar -kisadece60yılkadarönce
I olmuştur-tedaviedicietkinliklerindoğruolarakdeğerlendi¬
i rilmesimümkünhalegelmemiştir.
L . İstenilen İstenmeyen Diğer Aynızamanlarda,biyolojinintümalanlarındakiaraştırma
hedef hedefdokular organizmalar eforundaciddibirbüyümeyaşanmıştı.Yenikavram vetek¬
dokular niklerlanseedildikçeilaçetkisivebuetkininbiyolojikaltya
¬
I pısıolanilaçreseptörühakkındabilgilerbirikmeyebaşlamıştı.
Son50yılboyuncabirçokaslenyeniilaçgruplarıveeskiilaç
1 - Sesin gruplarının yeni üyelerilanseedilmiştir.Son 30yıliseilaç
zinciri
Terapotık etkisininmolekülerilkelerihakkındakibilgiveanlayıştaçok
E etkiler daha hızlı bir gelişmeye tanık olmuştur. Günümüzde çok
£
sayıda ilaç etkisinin moleküler mekanizmaları belirlenmiş;
Giriş pekçokreseptörizoleedilmiş,yapısalolarakkarakterizeedil¬
eTtokkisleikr oDraghaanifzamzlaa mniinş(vBeöklülomnl2andmeaışntlıar.tıAlmslıışntdıra)kreuslelapntöımrtıabnirımçolkamyeatiymön(otermphlearni)¬
BertramG.Katzung,MD,PhD Tıbvbeıtofakrsmikaoklooljoiji toÇkesvirkeosleolji srieysoepntuörüsand-ekceendtiashimiçiinnheiçdbiliernligraensdepkteöşrfeledri-lemkeeşmfeişdivlmefeosninke¬
- neden olmuştur. Reseptörlerin yerel moleküler şartlarında
ŞEKİL1 1 Farmakolojininanaçalışmaalanları.Kimyasalların yapılançalışmalarreseptörlervebunlarıetkileyenmaddelerin
Çeviri etkileri2büyükalanaayrılabilir.Birincisi(soltaraf),ilaçlarınkimyasal izole edildiklerinde işlev göstermediğini ortaya koymuştur;
M.SertaçYılmaz maddelerolarak,özellikleinsanlarveevcilhayvanlargibibağımsız bunlardiğerreseptörlervebunlaraeşlikedendüzenleyicipro¬
ovregtaonkiszimkoalloajriddairk.iHeetmkilyearirnairlaınhleammadyeıatomkasiçklaeytkanilemrebduikkaolnfualramrıankoklaopji¬ teinFlearrmtaarkafoıgnednaonmkiukvv-etbliirbeiyrinşegkeilndeetiektkyilaepnılmanemktaesdıiril.ebelirli
samıiçindedir.Farmakokinetik,ilaçlarınemilim,dağılımveeliminas- birilacaolan yanıtıarasındakiilişki-tedavininkullanılabilir
O L G U Ç A L I Ş M A S I tir syoaorlgnmaunaiildzemdielagledilraeinnyiart.püFtmıağrıomergatkkainoleidzrimnilaaemlaailrkadkaiaskeliıdkeıitrmk,iiylkeairnsiaclvieamloaanndlda(seraınnğinhtaermaf)g,rkuipmlyaar¬ guennseutrilka)r.ınBdaakntebriidrienolminasyaanaçokkadyaarkıbnidrçırok(ktuütruü:nFagremnoakmollaorjıinvıne
s2e6rgyialşeıdnidğaiieçrikneakrkhaadsataş,labriırktaarçafgıünnddanürşeghairriphadsatvarnaensıişnlianr atrlatıfniğdiandteutublimr atesıhligkeerekyamşiaşmtiar.mHasaıstaamnıancıyklaandbenaseıtnimcı lhoejmidird.ebireylerolarakhayattakalmalarıileilgilenençevreseltoksiko¬ drienşviferereesdeiplmtöersip,rroetseeipntlöerrianiilnelneraisaılreavsırnimdaleaşktilğaigneinlmteesypeinteildişilkmilee¬¬
acilservisinegetirilmiştir.Hastanınmetamfetaminkul¬ 160/100 mmHg,kalp hızı 100,vücutsıcaklığı 39°Cve sineolanaksağlamıştır.RNAnınküçüksegmentlerininprotein
landığı,48saattir birşeyyemediği ve uyumadığı bilin¬ solunumhızıdakikada30olaraktespitedildi.Kollarında senteziniaşırıbirhassasiyetleetkilediğininkeşfedilmesiküçük
mektedir. Hasta, bir arkadaşını kendisine komplo defalarca intravenöz enjeksiyon yapıldığına dair izler enterferansçıRNA(siRNA)vemikroRNA(miRNA)mntera¬
kurduğunainandığıiçinsilahlavurmaklatehditetmiştir. mevcuttu. Fizik muayenesinde bir özellik saptanmadı. dilerinesebepolansilahamerhemsürüldüğündeiyileşebilir, pötikajanlarolarakaraştırılmasınayolaçmıştır.Benzerşekilde,
Acilegeldiklerindehasta aşırıderecede ajite veolması Hasta değerlendirildikten sonra, kendisine bir sedatif, vb.tuhafgörüşleriilanetmişlerdir. doğalRNAveyaDNAyıtamamlayıcıolaraksentezlenenanti-
gtmeerirşkekveeetnmredbeeminleeczseaikyvıfdeughröaursmütnadnüaemndlieünğyidöldüni,ü.anHydraeıskctaianctuıandt,adraelcdıielbkisireragvreiaçsç¬i sakımlvoıaricddıevsnteeerdğiilir,m?bişirtird.iHüraesttiakyaveampaorneynutemraklloolraidravkearimlmoensyiunmin dfailezmği1kea7ry.ibayiülbbizmaeyşlliılelralgrmaiirnnııişnletısştraot.iknkBilçbaueer,ınmnaİetntıdopgodtialğltareurdrıeangöhkvzalueesrmtaakmlıvıtlkeaaldşaterAıınrnvmerytuaeenptdkaınaiskyıianynneddmraeikknaiii, gslmeeerülnii,şdstaoihrgliieelgmlneoleneesdrüiienknbdleieloiobrtkliuedunrln.deHmran(üaAcssırNoenOivrçae)ikahideRdıdaNvelefgAlraeilyrne,ıınbonelkulıksştiartuadnrneaü,sckktaelrekrioaplaptsiröiddytıziorkin.nleucrniirna¬
hekimlerbuyöntemleri,kendiuygulamalarındakullandıkları Tüketici toplumun kimyasal maddelerin farmakolojik
Farmakoloji, kimyasal süreçler aracılığı ile, özellikle de FARMAKOLOJİNİNTARİHİ geleneksel ilaçların etkileri için kullanmaya başlamışlardır. etkilerihakkındaaşırımiktardayanlış,eksikvebilimselolma¬
dmriünazideadnkeletlieyvrieicniymianodcelaelekinnühmllieberseeiebodaleağrrleaakkn,atyraaankşıamvyelaannnasoibrsmitleiamr.llBveürulcemuetatikdşidlleeevşlleeern¬, Tmaardihdeönninceysiarinarslaınylaardhaiçtoşküspikheestikzilberirinçoikfabrkitektimvieşlehradyivr.anÇsianl lmBaömaytıleşertciıear.imlaAeçldnaicrcaıank,ftaırbimlbaiçalkkauorllılonajnineımitnkıiövnemciüelaskçüanhoailzazmrıarlakalmagreaılinşbıminliemygeieorbçlaaeşnk¬ eyptaömntiekbklietlegrldielier.nildBgiiurlmideabyieçliommksaesraluyzıpdrkaeanlpmsaihpaallaelrır,ıdneeatkkiriasiğgzemlvieşenmbgealüzeenrncedzleatvreaarrmal-ı
ödolBtheaelanöryaksliyırentialameekdbnsteaioifdlnkekiyeem,ksğatitiöeekreşaronlherleeeladiımntsrekdbaenlikiiitlrrmeipttrlteaaeeiernrbkdaaiıiapçmvzlviöiierntli.tlatieeekTnrdduadoiayuncekvgyiksitugiieıeklbutadtkolbmnaüiliymmozefeejkaaıinşur,lilamçlekrakiyi,naşmiimmkgckyioeauyanlsklaoselüsaajliraillçneinlikmılçnilallnaereanvrdeheosmdyüaaleasazasltebedahrrirdolailiınielnsğrü¬¬¬.ı, ddlgvtmiüeuüsıremtny.eMtmoül1ebdm5ıamsil0dıyaür0eaorzknlaldoütkneejaatdiyiçzhıikvılarakl.enlaylaAdarahdmızysaralıamsalınrıtnyaaadgkılrkıaülağaıynımbioı,çütuliadlmdnançeurllünıaakçzeyralieyıalabnernkaıvçHlaeabbodriaiğganlsiurötoknzalıegymnlrneeaamlrudçeasşenüırrşsyeşaaiıüakzdnptlnicıehmcbartaeibika,tpaytstbaaihersiairztçiisealhbkaymrtçiıoaisryllrnimaelsaeırriç¬ııli, ddlsaeloeatnaırkfjrhlii.l1ianaal1v8mşee8.etsrı.dkyiofr,naasüan1iircznrka9maya.nldkiıvlağloaoeskimşnğo2onıualen0elasntou.dbıojyeidhvöilünnmaleğaziikry1neyreklı9sınelnıy.iln,cöaymodimrnüslıaüitmznekemyvCmiabıclmklahualbşüeiutalparnadshşoirınıeaotıneivnmldBzmegdaleeameba,lrrimkuFnaişinatdrtımiareşudrdnstmyneıt,çrade.eodddeydieaanseenkMöcabeiektayieaktlşsiseglfeyiarenllaömnedjfndmaeiıtnşizeeelyilmallavoaerreçr¬¬¬ı l5stmAeioluana.tjğatBçeidtdlul.ıüavaDktrsarnem.ıtninrdçaıiyimsiesakantkikpatliaıatıyllinhncsmgauıatrkeiaoknaklasluirtçmşıleGsnıımkyanaaılimdmyesisaatımaüineşkrvmkekgeiacieuçilnbilİilennlliaavbmçnsteiasplırainKomemmnsnıuitıiesupıfrvlekiuumçekltllmeaadaopdsnseulriyaıvmern.roan(aaaFsnDs,kakDuipibt“bğAbaliuieeldir)anrrrıçç“iusryao”.ntaalkadtnnneidmldMyrdaanaemaaaandrtBtaatadillöbkfnaeeilttırsynüaıtıepıoimknlnf¬¬i,ı
yteakşabyiarnhsüisctreemdleenr,üiznesrainnadevkeiiksatermnialmşıekyeeknoe-tskisilteermilileereuğkraadşaarn, sseabfreabviyelke,anbamşairkıtlaıroılnaımnafamzlıaşltıığr.ınBeudeeknoiyllleero;lhuaşsutra,lyıkarvaülacruktteank-i dveüzfeiyzyinodloejinnaisnıldeatkhiagdöastegredliişkmleersini,inilaaçnllaarşıınlmoarsgıainçinvegedroekklui edküsşiüknlickeyvoeklutoğpulutımpbislaimğliınğiınktoopnluulmaruınhbaikrkpıanrdçaasıeollemştairsiısneal
farmakolojidalıdır(Şekil1-1).
1
4 KISIMI TemelPrensipler
BÖLÜM1 Giriş 3
düzenleyicibir roloynayanspesifikbir molekül ileagonist yerine)hareketedebilmegereksinimitarafındanbelirlenmekte¬
Farmakoloji&Genetik (aktiveedici)veyaantagonist(inhibeedici)olaraketkileşimde dir.Molekülağırlığı1000dençokbüyükilaçlarvücutkompart-
bulunur. Bu hedef molekül reseptör olarak adlandırılır. manlarıarasındakolaycadifüzeolmazlar(membranlardangeçiş
Bazıhastalıklarınkalıtsalolduğuyüzyıllardırbilinmektedirvebu yayokturyadafonksiyonsuzdur.Homozigotknockoutfarelerde Rtışeıslempıtşötrırle.rÇinokyaapzıssıaByıödlaükmid2udreumdalharadaaykrıinmtıylıasbairlşaenktialgdeontaisr¬t i(çgiennetlalkikipleepdreonteimnleetrin)eetkbiakeıtntik).leBruikyoümzdpeanrt,mçoaknibçüinyeükdoilğarçuladraınn
ohbliardsçutoağkluıkoglraügrananüsimazhmüizapdneıbnbirieglyienlnemoriemnkltaeDrdNıirAb.'Sülaoyrnüınk1d0öaylçıküldadlııretisnadsleaşnbi,ifrrfeaareendovirelmmdaiişğllteiikrr. vgriaennneladllraidkvalregafneonınşelklalsirikıynloeınnk,ıstambmiiyabomakseikmnılyabanasmsıknaıılnmanemvvecışuktfteiunzr,y.ohKleontjeoirscoiknzoiinugtofttaarhkeailbye¬i¬ solialradkreeacnkeatsazunısmmayolıaldneakaknüillibelaraçizlıailreildaeçotlkğairrlued(şoiarznlmerdo.iğtİielkarçaillajaarçnlvalaürrlca)uetntteakrielsedeşeneytbesize- lruauyndgmaunalasvnınamsdkaaül,alierlıargçkeiornemtkrpairva.rePtnmıhöatzınyçaöavzdüearciüilnmbtreiark-etaenrdzteiirmr.iyoellainnfailitzeypolanzlaudygouğ¬¬
Bu,araştırmavetedavidekiyeniyaklaşımlarda kaydadeğerbir genellikleeksikgenürünününrolünüçokaçıkbirşekildeortaya edilebilirler(hormonlargibi)yadavücuttasentezedilmeyen
çeşitliliğekapıaçmıştır.Şuandaisebazıkalıtsalhastalıklardatam koyar.Belirlibirgeninürünleriyaşamiçinzaruriiseveheterozi- kimyasallardan (ksenobiyotikler, yabancı anlamına gelen İlaçTepkimesiveİlaç-ReseptörBağları
oklraormakozhoamngdiaDbNuAlubnadzuçğiuftninuintaayninoremtmaelkolmduüğmuknüunvdeürb.uBnuuhnashtaanlıgki¬ grıontlsaınrıbrliılebidrooğruanmddaanbassoknılraanhdaığyıattkanokcaklamdoıywonrl"arvsear,sfioynoknslaiyrıonnldaa¬ Yzauranralnıceatkixleerneossahdiapni)laoçllaurşduırr..AZnechaikr,lePrarhaesemlseuns(h1e4r93z-1a5m4a1n) eİltakçillaeşrirr.esBeputnölarlreırnleükçiamnyaastaiplikvuavrvdeıtrl:ekrovevyaalebnatğ,lealrevkatrsoıtsatsaıytilka
larasahipazsayıdakihayvanmodelindegenterapisiyleanormal¬ yetiştirilmesi bazenolasıdır.Diğeryandanilgilenilen proteinin ünlüsözündeherhangibirmaddeyanlışdozlardaalındığında ve hidrofobik. Kovalent bağlar çok güçlüdür ve biyolojik
liği düzeltmek mümkün olmuştur, mesela somatik hücrelere, aşırıekspresyonunusağlayan knockin"farelerdeyetiştirilmiştir. zararlı olabilir anlamına gelen zehirli etkiyi doz belirler” şartlaraltındaçoğukezgeridönüşümlüdeğildir.Busebeple,
uygunbirsağlıklı gensokulmasıgibi.İnsansomatikhücrelerinde Bazıhastalarbelirliilaçlarınstandartdozlarınanormaldendaha demiştir. Toksinler ise kurşun ve arsenik gibi inorganik asetilsalisilik asitin (aspirin) asetil grubu ile trombositleri
dlueklgaernmteevdcauvtitsuir.denenmiştirancakbukonudaönemliteknikzor¬ shıakslıskalsayialancııtnlarevliemreibnialisry.oŞnuuannddaanbsioliryuomrulzukeinbzuimairntmaışkthivaistseassiinydeet szeenhtierlzelreinnentebrsiyinoelogjieknkelalyiknlaeklbıitzkeihleirrlevreohlaaryavkatnalnarımtalaranfıırn.dan bhaeğdekfloelyaeynlıksliaklkoıorkılsmijaezn.azAsaprairsiınnidnatrmomeybdoasniataggerleegnaskyoovnaulennut
yapYıleanniçkaleışşfmedaillamrıinş,rbeisrerpetsöerpytaödrayaligdaandeınndkoejseinnrloiglüanhdakküzınedriankei a(Bzöallümmai4le'tseotnaurtçılşaılnaannvçaorkyaksüyçoünklabrirggibein).etFikarmmoadkifoigkeasnyoomnaikba(yğalıddaır mesBiiriçiliançmuyogleuknülbüü,yrüeskelüptkö,reüleilketkriikmyyaüskaül,olşaerkaiklevtekilaetşoembiilk¬ ebnoglmelalesyınenıneatkrdisıinsdearnbe(s1t5adseatkiliskaal)isçiloikkadsaihtianudzoulanşsımürdeadnevkaaym¬
etekksnikiklbeirlignileernygüüzüçlnüdleerninsdıeknlıklbairizirheisneleprtiörkayraışıdkatıro.nYuenniegnednoejteink ffaarrkmlıalıkkolagreanentiekd)ebnireoylalenrygaednaettiokplvuamrylaasryioçinnldaerkıniiilançceylaennımtlaersıinddiar. ebtikleişyimereinsdahenipuozlamkalbıidrırb.öÜlgseteyleikuiylagçullaarnçırolğaur,nlmuekslaelaarzbuaşlaanğarın- ebdoesirtlveerdbeuneytkeniianencazkimgüsennleterzslüenremnebsiirssoünrreaçsıonldaangyeerniidtöronmer-.
fliagraen)ydeıtiiçşitniriolleabnilmgeensiid"ikr;nmocekseolautmuytaapsıylmonışahuağyrvaamnılşargıenn(igneünreülndüe Gbuelteücrefkatrekkliılıhkelakriımnltearrabmelkaisdıneıiylaaçparecçaektlaeredtımr.edenönceherhastada smkıunelıklaainzçıaişnlltımgbeairsreıkiillsaitçöenzueeylnlgikbulilerarnielmasçaahoyirpaelroiynlmodlelaanlıudeyıtrgk.uiSloyannerıoirn.laeBruatakyş,üıpnzradabetiinlk¬, ğlFeiamnzileakkariençasiknetrikftu,elkdlaoanvvıialslaiennndtDebNtaüAğm-oaöllurkşditleulkeryiaihnciüiaclajraçenlablraöırlnüondluimğşeetursirbnuiirr.eönrgneel¬¬
dbairaitlaılçmvaülıcduıtrtkairaufyıngdunanbmiraektkuilsbüirrehsiınzdeasadheiapktoivlseuend.ilmeliya lentİlabça-ğrleasnemptaöyraegtköirleeşçmoekledrainhdaeyealyegkıtnrdoısrt.atEiklebkatrğolastnamtika,bkaoğvlaar¬
engelteşkiletmektevebütünilaçadversetkilerininmalprak- kullanmadavebutemelbulgularıticariolarakbaşarılıterapötik İlaçlarınFizikselYapısı slaanbtiıtlayrüdkalnü,izyaoynıfikhimdrooljeeknülblearğlaarraısnıandveakviaonldduerkçWaaklulsvgvüetçllierbiavğe¬
ltmmeisraaiiÖnddsddğbaeeriyllereemnsrrcoa(ibznonseutialnclvkiue,hkboaüoitlrtdışekruultiailğlelmmaukrasidoştsarrıtaiagkltkaoeüçrkkalesarakirınke)dnıaisoçkıillnkiaeıibrkiyginilaemidrrnealyeektalmrispayvarlakeebtnmatasüdnaimpıdcr;ıd.m(eb1liea)tkrdtdidüseemen¬l dgmmeeaelğilsBşeiiymruseoebtbinliersüdrayebğeüerlçkıelekicrvblehieuripyzmliamucheşieldaathlelrıeadıbrlıiiefrnım;nyebzaaeügtlrliyeasyülinemzkdtiebıinrlkiadmrtçeeşakdşeyiiikrrae.kilnedYgfteleleaelnysirinyeicotiheelnaa,nçyaeliaralkattrltıçiıaşdnlıaknirrgadlıeelnamlr.ikşaaatrkiytradivlnae¬ şedlİalituaknaçrlnıuelloaarmrilnn,)lavoçyredearşsaiiıldkidsşliıaıcskşaıelgknaklaıieıfzlğllnaeınrr(iıinyd-iiaTkturaaköybrazgbltouoıoln3(akahm-ss3iipdatti)reyraiotnvhilae,aurrlan,diltupemrorbiopbşetituelniilriru)n.l,enlOesra.ırrbv,gEiılalnii(pnrnsliideıikkkrl.eobkrtiuBlivenlue¬¬, dmrbiaenunneHhzdtkeieadramihrdofaaeefrlznoeadobnyemiıkğfyetiaşınğrbml.daeeğarklgaftiaerbzdilgiaçre.onekEreillzyelaikekyntlırefoiislnaotadçltldüiakukrkılbneçanağhelnüazcradryikepıofotmvılraeelmtevkneibtlerbbaşammuğnelnallmaerr¬¬
farklıdeğildirler,(2)tümgıdatakviyelerivesağlıkiyileştirici başarılıolmakiçinilaçgeliştirmevepazarlamamaliyetlerinikar¬ bunların bileşenleri-farmakoloji içinde yer almaktadır. lipidleriileetkileşmelerindevebelkideilaçlarınreseptör cep¬
ogmilbaaril,ıadkeıtrtklaiannrıl.mikBlvaunenagunüntveedinçalivinki,lebrba,iklkiıommnsıvneeldnastniıypaoyninleeılsiltaaaçnltldearranrvtaeltaitfreıdsaavvğeillyaear¬ şEBıllueagşmütianrmk,ielvaneçlhefiriy,sasgeteldlaianşrtdliaırrmrmıneaavsbeıinrpdakzaaarcrilddaömdniaübşimrüatayliraytpıeşmdmeaarkisnzöionzr;kuponandzuaasdrulıardmluarra.. sYpıanurakçaagrliaırdrmaıeobyleaelrihartkaizldkırilğioniliümkzaçekarelıü,şozmeliargeloalernarüdgkiril.remotiişdlveer,tRerNapAötniıknlekrüaçrüak¬ lzearyiBınfienbli”arlğiiçlabdriluravilabaraçlğa-lrraeınsiealepnteötilkraiçlbelaaşğrmıınneısçnionökdzeekölunvyevameptıllsiiı,oblrameğsaleakprtltaaödrbılrea.rğilnae¬
tamamlayıcı tıparasındasuniayırımlarolmamalıdır. ebtüktiçnelsikinleinri%yü2z5üynaddean,dkaihraekfalazmlaovreatnadnaıtızmiyagnideedrillemriebsiinreşinrkeedteinn meBtailrlekrısgıimbiyianroarrglıaynaikdaelteemhleiknedleiridlaiçr.laOrrligtaynuimk,idlaeçmlairrınveçaoğğıur gnöanreidlaaçhlaaradzabnirgpernaetilklikölneedmaehasahfaizpltair.seÇçüicnikoül,mzaaysııfgbearğçleağribnier
FARMAKOLOJİ& oAlyurrı,cao,ldbuükyçüakşilişaiçrişlimrkişetlbeirrinhianldkearomldaurğjluanrıuhiedrdziaameatmnetükmteddiriğleerr. ihşalefinfmbeaszinydaedöaneamsitltiire.tkBiluerdeusrauhmiptoirnlçaürınnküvüvcüuctutdauranfıfnadrkalnı geötksitleerşmmeesoinldiusağğulnamdaakiltaacdınır.reSsaedpetcöereazçsoakyıiydiabriersşeepktiölrdetipuiynuimn,
FARMASÖTİKENDÜSTRİ endüstrilerdekindenbelirginbirorandafazlaolmuştur.Sonola¬ kompartmanlarındakipHdeğişiklikleribuilaçlarıniyonizas- bkeülnlidbüirr.iOlaçhyaalpdıesıbneallbiöbyirlerseinseepiytöirbeirfauzylaumsegçiöcsitekrımsaeestikmiliümbir¬
rak,birçokilaçiçinfiyat tarifesi,bazıyerlerdebüyükfirmalar yonderecesinideğiştirebilir(takipedenmetinebakın).
ssGlilhuhıuıkeneştbdlilrıayaseçvatrferbdelçkaeuaterbdıtkiuki(grçüuyiiisybnrnaieiuirn.vnmüiBmeiztrluieaaeslakrisrgtiçdeleniilbalt(daesieerakkbddeefiveeşaşrnefcyiefhedlddaaeaöiersrllnaığtigarşci.eletle)ıtınB,drkğmeeıiyunllneednanreupmeinkakeblstuaavoaimrrcfhuıbuiizumliptyarsolçoliemallkkahontontjee)ölid,ekbrykeyüisfarüeniüplinndllrıieialeenırcckriıliikdnavçeekyyeşlauafasrirıpbdnukıınuae¬¬¬ syyfbiiıaiyzllplleaaiatğrdlmdairrahaaamditçlüıiiağhmntıainkzmüdılarfükadnzeraakldeeklorılelelaırakeayylllnaıem,ırrdüşıgşeellökyasbeirtdduyeeılraurmnpnvmeaüekblagktiköeleizdyzrükeiorke.rhuenBanntakdtozaüaıdçbuüküilrakrklkeaüfilcilerökarmkennlbüaaiulmrnadarüıidrçzb.aidunleendktue¬i adaİİllğğeaaıığçrrillçlşaıığiğrrBııı.nn7Aaü)mnsyçaocoühalekkikpktçbüliolürü.ğyhğuBüağuücielmadçi(aarç1ltoa0ekr0pallkiaılğseü,ıçn1üm0ka0olt0telenskaınrü(aıLlrsiıaıtnğymdıuraumlıhğdtıieeyğm5oi9şne.e0lune5,n0mm)eootkkllaeeindkkiaüünrll ÖtmrimilaakrnoaçnKedlemyetdikkğameoipüilnnlylmeeli,arenkaisrgnü,aydölelıelsyreinbttsirenatbksrekeimeadrıççmigeğdımnkadiemezmtaemnoiödazlimniadzrnen.eıeum,zrkykevlsgodieeuvenbnfyaoaulsonerenmnlyauttcaünabakkmakyosğteaelıorkmorij.lnibeukeanşstzıueainnrtyçkaeılfinraltberçdaroaiağzkaovrsnleaauearyşsdkıttdutıeiraf¬¬.
geliştirilmesi genelde endüstriyel laboratuvarlarda gerçekleşir FARMAKOLOJİNİN GENEL spesifıkliğiiçinolangereksinimlertarafından belirlenmektedir. İlaçŞekli
çünküyenibirilaçsınıfınınoptimizasyonuzahmetlivepahalı PRENSİPLERİ Birilacınsadecebirreseptörtipineeniyi“uyum”göstermesive
birkimyasal,farmakolojikvetoksikolojikaraştırmagerektirir. başkareseptörlerebağlanmasınıönlemekiçinşekil,yükvediğer İlaç molekülününşekli,reseptörbölgesineaz öncebahsedilen
Aslındailaçlarınhastalıklarauygulanmasındakimevcutişleyişin İLAÇLARINYAPISI özellikler bakımından yeterince özgün olması gerekmektedir. bağlarilebağlanmayaolanakverecekgibiolmalıdır.Tıpkıanah¬
büyükkısmı,ilaçkeşfivegeliştirilmesindeuzmanlaşmışmulti- Böylesine seçici bir bağlanmayı gerçekleştirebilmek için, bir tarınkilideuymasıgibi,ilaçşeklidereseptörbölgesininoptimal
smöitliykaernddoülasrtlrıiksinbeüaytüfekdiillaeçbşiliirr.keBtölelürmini5ntdeeddeaihfialdoeldeudğiludifğairmgiab-i jBikirifloancıknsieynongleanredlatabniırmıd,ekğiimşiykaliskaloetlkuişlteurriavnasımtaasdıydlaeboiylaorlaok¬ mbiorlheakcümlçeosğauhdipuorulmmadlaıdeırn.aMzoınledkaünl1a0ğ0ırmlığoınleıknüülsatğsırılnığırıı-üisneiteeslaiks traizmmam)fleanyoıcmıseınoilmokalaıddaırr.yDaayhgaınsıd,ıbrikyio,ltoüjmideyşairraarlliıtiela(çsltaerrıenoyizaorımsıne¬-
bu şirketler akademik ve devlet laboratuvarlarmın keşiflerini yapılabilir.Çoğudurumdailaçmolekülü,biyolojiksistemde olarak ilaçların vücut içinde (mesela uygulama yerinden etki danfazlasışiralmoleküllerdir,yanibunlarenantiomerikçiftler
6 KISIMI TemelPrensipler
BÖLÜM1 Giriş 5
Dahafavzlaaktifizomer. Dahaazaktifizomer Rasyonel İlaçTasarımı (cid:127)İlelakçsi(1->)e+tkrieseptör-efektör(R)-»ilaç-reseptör-efektörkomp¬
e e İlaçlarınrasyoneltasarımı,ilacınbiyolojikreseptörühakkın- (cid:127)İ+R-»ilaç-reseptörkompleksi efektörmolekül-»etki
9 <9 # C \gK, %*/* . . dyaakpıistıenmıöelnbgiölgreilbeirlmgöezköanbüilniydeetitudteamraekkitliarc.ıŞnimuydgiyuenkmaodlaerkhülieçr¬ (cid:127)İyo+nuR-»eîfe+ktRörkmomolpekleükls-i»-e>tkbiağlanmamolekülününaktivas-
%0|1®%&9*} (cid:127)«4j* ®<9.1*1 9 *%fI*s9*>*<?. fc*jl?I,?***;99vI*C ditbbblieiiierrrl.niçngrŞeoeemnukslmieeaşrpmetneitsldröeeeiakrlrpi,ityhteröoaieylrkresdüdekinvup.ıentkOöyd(aBaranrüöaueinkllntaükütçemiynlrteeia3zrr5siieanberebeoıdi,mybliiuialnılmktnaelçıuaennlsamıyiizrlab)aüp.kuçsıilaAsmatıaarndbybıcnelaioalsiekymandlueloesardocdereeniıkfnkğimik3dşra0teaoistsrlyaytemgyoıklelnidüaşluae¬r¬ (cid:127)trmaersoEmaeFlnfepooıdktnlnöeoüdkkjrlaesünndimlyeaüogokzoneleterldiraçvkaibeanükkitdlilölüieerrnsş.üaotünr2intnr.mimlbddbıeöşieitğlrağaüibiknşmpoteiialkvdirdlzaeiçmğitakötisaaknrısnaeıtoıtnbmklıeiainrdlb-a»iiiennnlefedh.etcikıBkbeğitğiıuaösirgyrratiogdıbşnimaibıu,kieiç-k»oaeayekfnefreikıfzkatmbtözöliraarr,
I I ı I I lkeurlldanizıamyanıgyirampıilşmtirı.şGveünbüumşüezkdield,ebiglienlieşntirrielmseipştöbrilrerkeauçyiulamç slearyiıdaraakciılrıeğsıeipletökrueraferk.törleriileiletişimi,bağlanmamolekül¬
ı ;/SI , ÖAL\ XI I sbailğgliasyaaycaarkpriloagçrammollaerkıümlleevricnuitteunr.uRyegsuenptöşerkyialdpeılatraısahralkakyıancdaka A. jlaç-Reseptöretkileşmelerinintipleri
y bilinenlerarttıkçarasyonelilaçtasarımıdayaygınlaşacaktır. Agonist ilaçlar reseptöre bağlanır ve onları dolaylı ya da
ö dolaysız bir etki oluşturacak şekilde aktive ederler (Şekil
ReseptörSınıflandırması 1-3A).Moleküler yapısalseviyedeincelemeler yapıldığında
reseptöraktivasyonununreseptörünyapısındadeğişikliklere
Reseptörlerisaptamavekarakterizeetmede(Bölüm2yebakınız) neden olduğu görülür. Bazı reseptörler etkilenen sistemle
kullanılanyenivedahaetküiyollarınolağanüstübaşarısıresep¬ aynı molekül içinde birleşir;ilaç bağlanması bu şekildebir
Yassı,hidrofobikbölgeler Polarbölge törlerinadlandırılmasıiçin farklı,vebazendekafakarıştırıcı, iyon kanalınınaçılmasıveyaenzimaktivitesinin uyarılması
ŞglberoşEuytiKpuritylİlmuLüzikş1etoyi-nri.nf2ŞigkiriüalBirltaembtsayöeorrlgkeneseuelznepdarteiönkiyreiiükbbzaaierrğbrulioanynndummeçaKısşrtpaaırğır.vilşeDaadmarilehıoştalit'aıüirlzen(sebiotkekli)lisivnrtteeiolrömleanoineişzmtiiozrl.omiİmkbeiireriirnzproionemlsaaeersprikdmtöıesenrımtyrbiüki(zroliiyrğbtinaienddtiaeankkaşiideükmrçeesanbiskoaalrğileçlgsaieöznpgsmtiteöairlriebmmöbieol.gllieeRrksteiiülnseleiünnpntbhöüiernrpyhsbiüiadnzrğieolybkaisenilmkliragalberubaycböeamulg)aeeşizsçıier(nısriabenğnasü).iüçtç¬ söiUsinsilmteuerslmiellanelrerdariinirrnaielsmoıyreotsaliFynaaianrçmçmıdkaıakmşhotıaalrso.ıgjieİÜlregçieBskoidçrnuiliuyğyçaiölnanntme(oImkUışultPeırrrHle.aArBgRuödr)eedtaayyRalraeeprssıleemppiçttaööisnrrı lgemefinbeokimletbökeirürslmeitsaoktreliaeymckiılüldeılğoreiı,ğnariiunrlaedya5abnagaoğinlrlaueannştıturbi.priruiİryl.a2aç.D-driabğeöesdleraüphrmteöasdref-eapeztflöteaakrrlktteöıerşrnıalemyktlreeıınşytbeiıctirr¬.i
(MolekülherkeseaçıkbirkaynakolanveüçboyutlukimyasalyapıJavagörüntüleyicisiolanJmolyardımıylaveDrugBank'denalınanverilerile Sınıflandırması veİlaçKlasifikasyonu Komitesininyayınlarına Farmakolojik antagonist ilaçlar bir reseptöre bağlanmak
oluşturulmuştur.) (mPıhşatırrm)avceoAlolgeixcaanldReervSiePwHs,dMeragtcishiineinAç,ePşeittleirssaJyAıl:aGrınuiddaeytaoyrıenclaenp¬¬ sbuarğeltainymleavseındıeiğnegrelmleor,leökrünleleğrinil,eatyraorpıişnargaikbioansleatrilıknolrienserepstöepre¬
torsandchannels(GRAC),4thedition.BrJPharmacol2009;158 törblokörleri,asetilkolinvebenzeriagonistilaçlarınasetilko¬
halindebulunur.İkiasimetrikmerkeziolanilaçlardörtdiastere- merleriyerinerasemikbileşikleriyleyapılmıştır.Halihazırda, (Suppl 1):S1-S254 yayınına başvurabilirler. Bu kitap reseptör lin reseptörlerinegeçişiniengelledikleriiçinantagonisttirler
omere sahiptir (mesela sempatomimetik bir ilaç olan efedrin klinikte kullanılan şiral ilaçların sadece küçük bir yüzdesi adlandırılmasındaanakaynaklarolarakbunlarabaşvurmuştur. vereseptörüinaktifdurumdaykenstabilizeederler(asetilko¬
gibi).Çoğukezbuenantiomerlerdenbiri,onunaynıgörüntüsü aktifizomerolarakpazarlanmıştır,gerikalanlariserasemik linileaktiveedilmişdurumhariçherhangibirdurumda).Bu
yeeÖeddmlttaaidkkrğephniiierBıvayliesrenieemğirrneyeiiönndinrggeizbaa,öisgnoibaerroürtdiepiltuoraadtddyenöymüaiunarğşhmeoieülçatrsarniıdesçpkeüeapbtaimlknğnitrüröliadolarçbriesrmlolieoeeelk;dksamlrdelkaündeeuphltiaasyüğteahiödentuakiıraüçsroi.kioneltnreiEtlttpikşasğfetiiaiyaelmnlğeomairddlgreçageioeörlınöksldrsyvaeaeeatearprenahpo.trrköaaıleesanrnsmu,neteyiitbdplokrmaiateimçrönsaoerimselpıloarmaogt,çlnömleoeborrlkeaadeleanyşüekknklaaeüüsabnnloknüitlablibünioreiirne--rr.l aaaAaddtbikdrkıaionltrtvtheımliicşeşaffaaıirereikka.svzrn,lzlaoGeeaerhmarrntdüikekotneınmiitrlrloi.aüefmfur,mrobaiyiekrniüglmaraizulmzmkedllaatareesliirntefvaıgmlbcycmiauabhaazteğiesdtıvıduımanicarlüı.uathnomdSçtatkelouiarşsdnrariid.iruıksnaüeNçtlozmaoehelimlailneaykanlmçarelzoaiyaflıkloairkracçarrybimksadiaieksrpoüçmsemlazovyaiflkikesaayvyrrkheelıhoelanüaeenşsızrkmmltdaeaatielerr,fmaidm%nekeaeni5gekşasö0nittlaniadgrsrfe-¬ii.i, gllsaBİieüyrLkirurrrlAeıeBbliçrlıöuaÇrol.nçiülll-İaaamlVcarhvaıcan2ükÜınncdaghCuedviatülUnçaascognreuTkaidmtsıdgiüprEnarıztludhoTıepraamrKkt(idanŞiedeİeytskLeataıkiynElyilı1ldaŞfıep-laşoa1İtilnı)mMağh;drıaflaıaeLesrkrrıttlakmEasplicuRılrakaeankğtrtuİoaiıfkldmamikronmuulbaaşlemlartalaukiinkrrkol.ıeldipBmkririuneavsansöeımısnznibeıpiıflkuna¬¬ ckyeaaomnreenzjaoriaossğtagnanetdllieisetdplanlı(aaktalrŞneröldünpeamtrlosvkrrüökaüzeim(nladsyucŞlyo1eueonedo-intktluırk3etnrirnaikiDlıuellsa1aüvaai)çnbal-erslü3btriieralıtnsBtearirıiireılırrl)b.nilkıtrmlalıBobtaarnitaaalrallaciamlbsğznroakıilızykelasvaedlktenaecneeattaetkretoknbağiçdirkigloeitilearnaeok(or.ŞnrdznilisAecaeaigaıksarrnkleatigikllılrokokemi1sbrnaae-tdaolgiet3rdsökğloreCteıilinsnirkakn)eyıdinlüspayiaüdıtlntpamrlroöheltübdazırariğlaerbuaizenıği.mvaisavlrzaeyerereanttoezaaıklmvnr.tggiaıellooAaebarasnnsrgiryıliiiiaoennnbssk¬¬ttliıı
vedilol tek bir şiral merkeze bu yüzden de iki enantiomere uygunolduğunun kararının verilmesindeönemliroloynar.
sahiptir(Şekil1-2,Tablo1-1).Buenantiomerlerdenbirtanesi Vücudunilaçüzerineolanetkileriisefarmakokinetikolarak B. KendiBağlayıcıMolekülünüİnhibeEdenAgonistler
oizloanme(Sri)(b~e)tiazoremseepritögrüleçrlüüzbeirrinbdetea1r0e0sekpattördabhlaokzöaryüıfdtüırr..A(Rnc)(a+k), TABLO1-1 Karvedilolenantiomerlerininverasemik aFdalramnadkıroıklıirnveetiBköslüürmeç3levrei4latçelaaryınrınetmılıiloimlar,adkatğaınlıımmlvaenmelıişmtıir-. Bmaozlıekilüalçllearri,ibnihribeendeodjeernekaaggoonnisistitnilayçolkareıdtailkmlietseidnedrelner.sMoreusmellau,
ikiizomerhemenhemeneşgüçtealfa reseptörblokörleridir. formunundisosiyasyonsabiteleri(Kd) nasyonunaetkiedervemeselaazalmışböbrekfonksiyonla¬ asetilkolinesteraz inhibitörleri endojen asetilkolinin yıkımını
Ketaminintravenözbiranesteziktir.(+)izomeri,(-)izomerine rına sahip bir hasta gibi özel hastalarda hangi ilaçların yavaşlatarak; kolinoseptörlere bağlanmadıkları halde, kolino-
güöaçrehdalaahraagseümçliükbbiirleaşnimestoelzairkatkirkvuelldanaıhlamaazkttaodkısr.iktir.Maalesef Karvedilol'ünFormu a(K*Rensmepotlö/Lrl1e)r (PKR,ensmepotlö/Lrl)er suayhgiupltairn.mBausnıdgaenresoktnirğaikniinpasreaçgirmafilnadrefarbmüyaükkodipnraamtikikövneefmare¬ sneopmtöimraegtiokniesttkmileorleeknüeldleenrinoleutrki(lBeröilnüemço7kyebebnazkeırnöızz)e.lFliikztyeokloojliik-
Son olarak,enzimlergenelliklestereoselektifoldukların¬ R(+)enantiomeri 14 45 makokinetikiçinkısabirgirişolarakyazılmıştır. olaraksalgılananagonistligandlarmetkileriniartırdıklarından
dan,birilaçenantiomerisıklıkladiğerinegöreilaçmetabolize 5( )enantiomeri 16 0.4 dolayı bazen etkileri ekzojen agonistlerinkinden daha fazla
edenenzimleredahaduyarlıdır.Bununbirsonucuolarakbir /?,S(±)enantiomerleri 11 0.9 FarmakodinamikPrensipler selektifvedahaaztoksikolabilir.
AennayasnNynıoetşinoyeukamzilçeıdkareilknışiilm,eaitçnaklstiaaasrşnüıılnyraııercnsdıilaaçdoryiığğadepuarıliiasnltaneeçrklgealöoirnrıseniekloeaelkydfıtrukiıfkşatoçsıilartaıelfbmavirleıkişrilllıeaeorçn.laealnbitmiiloiir--. SVo'i8lÇea,2r.ni'ldreaeerfsnieRnpaiutltfeıöfnsorimllioelıreşiRtntıRer.%res5to0arlsa:innTtiıhnlıeddıpor.yhuarrmulaabcoilldoigğyikoofncsaarnvterdaislyool.nEduurrJvePhilaarcmınacroesle1p9t9ö0r:l3er8e: lİmilkaalçlelıadsraıırdn.eAçcoenğckauakre,mthkaüişcıokrleubsşeitrludbraaübszaielmymdaeekklraeirçsisenıprtabösirırnbrıaenğsiellapkntaömdraeımsıbıagdğeılnra:enl¬¬ ŞtCae.nkıiAmlg1lao-n4nmitseıt,ş,tiPılraa.çrŞ-seriekysieeldlpeAtödgreoebntekilsiiltretvşimledieİğnsiivngeiinbrsikAbuugllmoannoıidşsletıldbeirremseopdteöl-i
8 KISIMI TemelPrensipler
BÖLÜM1 Giriş 7
Reseptör Etkiler J3) yBoennazenreindveenrsoalgdounkilsatrlıerbbuelutanamdureşntuorse(pBtöölrülemr,H22,vyeeHba2krıenseızp)¬.
R, "* törlervebirçokdiğerreseptöriçindebulunmuştur.
A
D. İlaçEtkisininDevamSüresi
İlaçetkisininsonaermesiçeşitlisüreçlerdenbirininsonucudur.
Agonist RrD* Ra-D* 0 dBeavzaımdureudmerl;arödyaleektikiilaanccınakrielasceıpntörredseenptöaryürılişmgaalsıet(tdiğisiossüiyreacse-
A+C SadeceA yonu)etkiyiotomatikolarakortadan kaldırır.Ancak birçok
durumda,ilaçdisosiyeolduktansonraetkisürebilir,çünkübir
E kısımkenetleyicimolekülhalaaktiveşekildebulunmaktadır.
B 52 A(cid:127)B . . İlaçlarınreseptörekovalanbağlandığıdurumlarda,dahaönce
B+P aspiriniçinanlatılanlargibi,etkiilaç-reseptörkompleksitahrip
A+D Tamagonist olana kadar ve yeni reseptör ya da enzimlersentezedilene
kadardevameder.İlaveten,çoğureseptörefektörsistemi,ilaç
LogaritmikDoz / molekülerininuzunsürelerdevamlıolarakbulunduğudurum¬
Yinahrıişbmitaolrı / * ParsRiyaa+laDgpaonist lnairzdma,alaaşrıınilaekkteivnaestyleonniur(eAnygreılnletımlıebkilgiçiiinçidneBseönlsüimtiz2asyyeobnakmınekıza)¬.
Ra+Rl /
Ra+ ant+Ri+ ant E. ReseptörlerveinertBağlanmaBölgeleri
C Bazal Antagonist
aktivite Rj+D \ Bir reseptör olarak fonksiyon görebilmek için, endojen bir
\ Jnversagonist molekülönceliklebağlanacakligandları(ilaçmolekülleri)seçme
Logaritmikdoz bakımından selektifolmalıdırve İkincisi bağlandıktansonra
Aaklltoivsatetröıkr onunişlevini,biyolojiksistemin(hücre,doku,vb.)işlevinide
ŞEKİL1-4 ilaç-reseptöretkileşmesimodeli.Reseptörünikişekilde değişikliğeuğratacakşekildedeğiştirmelidir.Selektiviteözelliği,
olabileceğivarsayılmıştır.Rişeklindeinaktiftirvebirilaçmolekülüile reseptörünçoksayıdaligandtarafındanayrımgözetmedenbağ¬
birleştiğindebileherhangibiretkioluşturmaz.Raşeklindereseptör lanmasıilesürekliaktiveedilmesindenkaçınmakiçingereklidir.
D yokuşaşağımekanizmalarıaktiveedebilirbudailacınolmadığıdurum¬ Fonksiyonlarıdeğiştirmeözelliğiise,eğerligandfarmakolojik
lardabileküçükbirgözlemlenebiliretkioluşturur(bazalaktivite).İlaç biretkioluşturacaksagerekliolmaktadır.Vücutilaçlarıbağlaya¬
olmayandurumdaikiizoformdengehalindedirveRiformutercihedi¬ bilecekbirçok molekülüihtivaetmektedirancak buendojen
lir.KlasiktamagonistilaçlarRaformunaçokdahafazlaafınitegösterir¬ moleküllerinhepsidüzenleyicimoleküldeğildir.İlacınplazma
Allosterıkinhibitor lervekitleetkisinedeniyleRa-Iformasyonuçokdahafazla albüminigibidüzenleyiciolmayan bir molekülebağlanması,
dŞlriiranE(dbBKea)İğşvLeleamyn1aaı-catiıy3zarefıie(nialdialtiçlelomlsasinrti,eşirrtaieırkrs.)teAıbpragötböolignrllieiersllrteeilrerd.dbGeeiğörebistşktiteriiirrngeildnöeesnintleaefçrğaelrarriker,lke(ıAtyak)o;gildyolaeanrnilbsaıittr,eeaatokgrtlioalıeşnnışiyesybtaainnilliseırtıltıyemaar.rratıBkşırautıarread(tkCıkr);i(ylvaeaefşriyinımşaimtlaeeazdrladeıletimnınrhe(oiDybrdt)ia.taoyAnrala)loaçgısgketoealernniniksetabtkkibritaliaevğrraltastışöaneğmrlğetaarriryb(aCiöf)stlaogaklgeaisoidknnoaiisyzatd-ikynıtraiıevnr.teıkteiesdiğneribilyie¬a¬ çoglhbooraeöjtkizrzakalideklsdaimoaehrnkrleaeetuisncvçfeaeeilpaztbdetrlieöalsoiraüarlfuffreoiıdşntnrktüimiutitrereüouayglrbneulöiaelşssri.teartu.eDhşrriiiutipğrro.te.irBrrPaluyanerardhs,niaibypdaeaoazlfntaiaenlgziinaeotkevngtegiiörvsöstirlsteaeet,gerykroiRilnaraalsizesivakrtellvtaeıRenrrlitRaafaryiogfnvroomeınrdzmliasüıtrutzlıfnneeizaaryydoe¬ sçdbmeüeiyrannbozeke;lboüsbitjluiiiilklraya.csçüıiBnszmutdeviemtüknücti,arunbrtbıiunşiaçlğıeeilnnbvadedinnleomidrjdeleaeantmğyemıslienıpkomeitlteeıdendkediıüriel.lteteüBk,bmiuiilnleüifermayrkbletetikörbötradenlğeevelğrmeaiinşndsmmohizleeaardşobieılmkuöğişilsdlgtidauedikrsre¬ii,
rünfonksiyonelolmadığıinaktif(Rj)yadafonksiyonelolduğu bağlanıponlarıaynışekildeaktiveederleramakonsantrasyo¬ farmakokinetikönemesahiptir(Bölüm3ebakınız).
aktif(Ra)formlardan birtanesindeolduğuöngörülmektedir. nunnekadaryüksekolduğufarketmezsizinbüyükbiryanıtayol
Termodinamikkurallarherhangibiragonistolmamasıduru¬ açmazlar.Şekil1-4tekimodelde,parsiyelagonistlerRgkonfigü- FarmakokinetikPrensipler
mmuunnddaabbuilleunbmazaısıregseerpetkötirğrinezievrevalegroinniisnttzaarmafaınndzaanmoalunştRuarufloarn¬ Brausnydoannunduoltaaymı raegsoenpitöstrlleerringibkiaybdüatündeüğyelersbtiarbibliözleümetmüeRz,l-eDr. birPaefıkniibteiyreilasça,hRipjsdeuvruemRurnDarRegzderuvriunminubnüdyaünkçboikrdbaöhlüamgüüçnlüü lKanuldlaıkntıamndsaoknirtaereatpköintiinkleisrtdeenndibğiiryilearçe,uuylagşuanbiblmireşeykeitledneeuğyingdue¬
ileaynıbirfizyolojiketkioluşturabileceğiniişaretetmektedir. rezervindebulunur.Bugibiilaçlarındüşükintrinsikaktiviteye stabilizeetmişseneolacak?Busenaryoda,ilaç,herhangibir olmalıdır.Çoğudurumdaaktifilaçmolekülüyeterinceyağda
Buetki,agonistinyokluğundameydanagelirvebazalaktivite sahipolduğubelirtilmektedir.Nitekim,birbeta-adrenoseptör aktiviteyiazaltabilirvebudaklasikantagonistlerinburesep¬ çözünürveverildiğidurumdastabilkalır.Ancakbazıdurum¬
olarakadlandırılır.Agonistler,Rakonfigürasyonunaçokdaha parsiyelagonistiolan pindololbiragonistgibi(ortamda tam tördeyapacağıetkilerintersisonuçlanır.Bugibiilaçlarinvers lardaaktifolmayanancakrahatlıklaabsorbeolabilenvedağı-
fazlaafınitegösterenilaçlardırveonlarıstabilizeederler.Bu agonistyoksa)de,birantagonistgibi(ortamdaepineffingibibir agonistolarakadlandırılır(Şekil1-4).Bugibisistemleriçin labilenbirprekürsörkimyasalmaddeninuygulanmasıgerekir
nedenletoplamrezervinbüyükbiryüzdesiRg-İfraksiyonunda tamagonistvarsa)dedavranabilir(Bölüm7yebakınız).İntrisik belgelenmişeniyiörneklerdenbirisinirsistemindekigama- vetakibenvücuttakibiyolojiksüreçteaktifilaçhalinedönü¬
bulunurveortayaçıkanetkibüyükolur.Konstütifaktivitenin etkinlik,reseptöreolanafınitedenbağımsızdır. amino bütirikasit (GABAa)reseptör-efektörüdür(bir klor şür.Butipprekürsörkimyasalmaddelereön-ilaçadıverilir.
farkedilmesi resptör yoğunluğuna, bağlantı moleküllerinin Aynı modelde, klasik antagonist etki, herhangi bir ilaç kanalı).Bureseptör,endojenbirtransmiterolanGABAtara¬ Bir ilacı ancak azsayıdaki olguda doğrudan onun hedef
konsantrasyonunavesistemdekiefektörsayısınabağlıolabilir. yokluğunda,ilaçbağlanmışeşitmiktarlardaRjveRgbölümle¬ fındanaktiveedilirvepost-sinaptikhücrelerininhibisyonuna dokusuna, mesela bir anti-inflamatuar ajanın topikal olarak
Çoğuagonistilaç,reseptörrezervinisatureetmeyeyetecek rininsabitlenmesiolarakaçıklanabilir.Budurumdaherhangi neden olur.Benzodiazepinlergibi klasik eksojen agonistler inflamasyonolanderiyeyadamukozalmembranlarauygulan¬
konsantrasyonlardauygulandığındakendireseptör-efektörsis¬ biretkigözlenmeyecektirveilaçhiçbiretkiyapmamışgibi aynızamandareseptör-efektörsistemininişlevinikolaylaştı¬ masıgibi,uygulamakmümkündür.Çokdahasıkolarak,bir
temleriniolabilecekenyüksekdüzeydeaktiveedebilirler,buda gözükecektir.Halbuki,reseptördekiantagonistvarlığıagonis¬ rırveGABA benzeriinhibisyonasonuçtada terapötiketki ilaçsindirimkanalıgibibirvücutkompartmanıiçineuygulanır
hemenhemenbütünreseptörrezervininRg-Îrezervinedönüş¬ tin reseptöreerişiminiengelleyecek vealışılagelmişagonist olaraksedasyonanedenolur.Buinhibisyon,flumazenilgibi vemeselabeyin(epilepsitedavisinde)gibibirbaşkakompart-
mesinenedenolur.Bugibiilaçlartamagonistolarakadlandırı¬ etkiönlenmişolacaktır.Buşekildekiblokeedicietkinötral klasiknötralantagonistlertarafındanblokeedilebilir.İlaveten, maniçindebulunanetkiyerine.ulaşmasıgerekir.Bu,ilacınsöz
lır.Parsiyelagonistolarakadlandırılanilaçlar,aynıreseptörlere antagonizmolarakadlandırılabilir. inversagonistlerinsedasyonuntersiolarakanksiyeteveajitas- konusu kompartımanları ayıran çeşitli bariyerleri geçerek
10 KISIMI TemelPrensipleı
BÖLÜM1 Giriş 9
TABLO1-2 Farmakolojideönemliolanbazıtaşıyıcımoleküller.
Taşıyıcı FizyolojikFonksiyonu FarmakolojikÖnemi
NET Sinapstannoradrenalingerialımı Kokainvebazıtrisiklikantidepresanlarınhedefiolması
i i l i J - / SERT Sinapstanserotoningerialımı Sanelteidketipfrseesraontolanriınngheerdieafliımolminahsiıbitörlerininvebazıtrisiklik
~ ' ; VMAT Dopaminvenoradrenalininsinirsonlarındaki Rezerpinvetetrabenazininhedefiolması
1 adrenerjikvezikülleretaşınması
*
MDR1 Birçokksenobiyotiğinhücredışınataşınması Ekspresyonununartmasıilebazıantikanserilaçlaradirençarasındailişki;
inhibisyonudigoksininkandüzeyleriniartırır
® 9® 9 ® MRP1 Lökotriensekresyonu Bazıantikanserveantifungalilaçlaradirençilearasındailişki
ŞdaEnK(AİL)y1a-da5lipiliadçlhaürıcnremmemembbrarnandlaanrıgnedçainşi(nBin)pmaseikfadnifizümzyaolanrlıa,iglaeççleabrihliür.cUreylegruanraksaırkaakvtşearlkelraerdsaakhiip(mileasçelalarhsıükcırkeaivçşiankelayra)dsualudıfşaınzalatdaoşılyuıckılaanrallar¬ tMaDşıRyı1c,ısçı.okluilaçdirenciproteini-1;MRP1,çokluilaçdirenciileilişkiliprotein-1;NET,noradrenalintaşıyıcısı;SERT,serotoningerialımtaşıyıcısı;VMAT,vezikülermonoamine
vasıtasıylataşınabilirler(C).Membranlardangeçmeyeuygunolmayanilaçlarhücreyüzeyreseptörlerinebağlanabilir(karanlıkbağlanma
bölgeleri)vehücremembranıtarafındanyutulabilir(endositoz),sonradahücreniniçinesalınırveyamembransınırlayıcıveziküllertarafından
hücredışınaekstraselülerortamaatılırlar(ekzositoz,D). yutulurvemembranmiçindeyenioluşanveziküllerinmembran¬ nisbi yüksekliğinebağlıolduğundan, ilaçların iyonizasyonu
uygulamayerindenkaniçineemilmesiniveetkiyerinedağıl¬ fazladolukompartmanlarıayırdığıiçin,birilacınlipid/supartis¬ dmaenmabyrraılnmınaısnıiplearhçüaclraenmiçianseıitlaeşsınitıor.soBluiçminaedsdaelıdnaahbailisro,Şnerakivle1z-i5kDü.l lmire.mKbulrlaannlıamrddaaknigielaççmlaerıynetçeonkekblüeyriünkibbeirliorgrainnışezkaiylıdfeaaszitalytaabdia¬
masınıgerektirir.Merkezisinirsistemindebiretkioluşturmak yon katsayısımolekülünsuluvelipidortamda nekadarkolay Busüreç,birbağlayıcıproteinle(intrinsikfaktör)kompleksoluş¬ zayıfbazdır(Tablo1-3).İlaçlariçinzayıfbirasit,eniyişekilde,
amacıylaoralyoldanverilenbirilaçiçin,bubariyerler,barsak hareketedeceğinibelirler.Zayıfasidvezayıfbazdurumunda(pHa turan vitamin B12nin sindirim kanalı duvarından kan içine dönüşümlüolarakbiranyona(negatifyüklübirmolekül)vebir
duvarınıoluşturandokulardan,sindirimkanalınıkanlandıran bağlıolarakelektrikyükütaşıyanprotonlarıkazanıryadakaybe¬ taşınmasındansorumludur.Benzerşekildedemirdetransferrin protona(hidrojen iyonu)ayrışabilendoğalbirmolekül olarak
kapillerlerin duvarlarından,kan-beyin engelinden ve beynin derler),sulufazdanlipidfazayadatersinehareketetmeyeteneği proteiniilebağlanarakhemoglobinsentezleyicialyuvarprekür- tanımlanabilir.Örneğinaspirinaşağıdakigibidisosiyeolur.
perfuzyonunu sağlayan kapillerlerin duvarlarından meydana ortamınpHınagöredeğişir,çünküyüklümoleküllersumolekül¬ sörlerinin içine taşınır.Busürecin işleyebilmesi için transport
gyineoalnikru.tiStvaoarsanyfoıonlnad,raavnkü,bcieulaltlctiaıbnni,raehttkıılziılsmainviyüaocludutaşttaubnruduuzikakiktalsanüşrtseıorcınilnmraakmsoımegteabrbienokaliisrk¬. el(etrariirknifipoçreemdkeeanr.omZraaenytııifnHadseeindtdavneerımszoalnyaı-nfHmbaaıszşslteıarlrb)iaç(Şcinhekydialeğnld-ka5l-Beemyrieirbifloaerkimıfnaudızne).seuddilai-r dperonBtesuainnlılunenmrintaeesrıssnipdoealsaninfisksoürrrueesmçepl(uetödkrzulore.srÖiitnorzon)lemiğsieansb,ıibgriçerorçekokkmirn.aödrdoetnrainnshmüictrteer¬ NCö8tHra7l02C00HA<=s>pCir8inH702C00P+roHto+n
aspirin anyonu
SdİAbluüı.arlyç.ulMüaBkyreuıanmmnduomabnlreleiakympnaüibdndllrıaesbarnıniirrnlaGao,rteraödtçşzaaıiemnşnlmldgikeaalçnseiışnpkidaoçsaleia,şfyaidctkliaitfiümfdziseyfüükorzaneençeiloznemlrmydaaaleyakgrrıoiniçlleionoolyaçlnnuoaırkr¬. 3kyyhçooooü.ğlnncaÖurdyebzalmaaenikşşlatlıfeımdatrvadrııilkenşmlaıdıiçyıçaşoııisnclnıaıdnlçriaödaofrzkaükenzlmbyöPtoüaeneynşmpeülıaymtkbiıdrclyoaiılaelnoamrpd,nlaaaonannylemakvgbideüeunaçlomlieaştlaireispşimabidıdykulbıletlcerirufaırlndnatvuerdreara.hnsigsPepçpllaaueeosskkiirrffitotimzddfytiieiaffrgyüülideebzznra-¬i, skdmmeeülaaplüldüoladenlrareıünanasılimrath.onaüSpaccilnıraayeiztrlıammlu,macesaumiinsçnıbiinunrrandaunenuckıeyuiidgnlemeudnbnaeiktobraillibeurmşorşmlee(ikkebmiskplbidznar.eeraBçanvaöklelaltaüiinvççmimaensv6dayry)eoi.lakniiuklve,aedrrzişeinıkpkeüoklolvsreeturrzdnaie-¬¬ at(apşnaoğZızmıiadtyilafaıkfnyiabüabaksizolliüsro.iyblÖaairnsrynmoebnğoir-ilnedik,ilsaaüoçnls,)tiiybomailrusayşlpatourrnoyratasonülnrbelniacröitinblraiirçbgleieorşçleaimrrneiork:pleibrkiiümrlekotaaltamyroainnk
(Şekil1-5). ayrıca doyurulabilir veinhibeedilebilirler.Birçok ilaç,doğal B. Fick'inDifüzyonKanunu „
7. Sulu fazdandifüzyon Sulu fazdan difüzyon, vücudun olarakoluşanbutürpeptidler,aminoasidleryadaşekerleroldu¬ Moleküllerin konsantrasyongradiyentinebağlıolarakmemb¬ C)2H11CIN3NH3+<=>C12H CIN3NH2+H+
sklzauoarlldı,unavırfbnab)zeüillanyedüdeokpotileotuelllabtnmaübyemaümkokablsekrıkanoündmlıalnpekıranii,rntsmmıbkoaiıllnekelakgavüreşıçlai(kaşiiğlnnaıtrreelırınosğdtlıiaas2nivy0aee.k0lk0vaa0enl-ar3edn0na,.m0ssi0uta0olru*-¬ ğübzuuenBtrdaeişaraıçnyzoıykscaaılhyadüırdacıarkoeöu,nzlalelayalrlnnaeıaşbbzmaielimnişrzslaeepndredis(ğaŞifieyinkkadibmelanlen,-mc5mıCbmerymaoenlbebtrkaaaüşknılıyllneaıcrrızıiıs)dgı.eıişhçatmrivıeaaktemidçaeinkr. rGanedçaişn(bpiarismifzgaemçiaşniFbiacşkınkaanmuonluekuüylasarıynıscıa)=olur. ZayıfbPkiraritmaysoeindtauimnipnrotonpNlaröinmtrmaelıtşamfoinrmunuPnrontoöntrvedahafazla
yfdihlaaiaazfsçrlüİaealzsmkaeıdeçoo(toltbleilmukrak.znoüpA.lloiealllrebkşalraaucüiğrımlçnlıie)oçinrkğitinaoungrdniiaknebsfenaiıznnbsodtudürlaulayaunsmrüyk(taofŞarapnrelzilakfadgrizldaerma1ndadki-al5iiddypeibierğfnuboüitatzisgekyuiitıbnloanuilynıeziyufrn)aoin.nzkeuleudaşbegd-raaeoğşnvllaueeağlnlıpFmiokibcrlıike-şr 1vvvfBaeee-um2mi.gAilalAiuBybcBlaiKatdKtiaddış(rirf.AırauyeBmTgıncuPiçırll-flyeaibasarmanaisğsıeibnltloaayidpyrnaaıl;söcanbrıstneitbipkyeekakin1nshzaed(eüdtMer)ce,rtnDtoereoallRsaezntrr1iisasnd)plkeeottrrarbaidştfdueıomyll,sauıbfoncnaalıdatzelanaııkrrd(ıüılPAlinağl-nTeıgerPilriçib)kedoibrroolaiakprntğ,uarTloşmlaaıatnyerbuaıdilclnnoa¬ı grBaeusnrylaiodknadsuCar1b,ieytemüskiilsiemikl(aCçka,lo-anmnCsıo2a)ndlxetikfr~aEüüsmzlylyieoloirmnninduaiunMlnra,noeCmdlıuxi2bfşGrüti~uaszenğeçyuiokrdagnüaleılşnnaüyllniıkokğdlıakıkrğao,tıns~ngasdeyaçanısikrtıi¬¬ szmknyiaaaunyuğnniındufgbauaneunsuerilr,eduinkbrnytöumoaitrlrditamreas.pfaı)zokHsarsıiymenmoınalfeadblkodeeaalrrozrdisğşnıounırnnğuap,-usvrHzinodeaaatybosoısafdnreztilbalkiabikmnkraoamcdbtrhaaatzamed(ımddneıiüşndlpamşkarüoloesekratlmaoiğpdnnaiHiılrndap.,ıonr,foKmğamtrzioauodlanmleielşpaıklşerenütomfmklotüioersınş¬¬¬i
lanalearfdnraontnaugranefçıkenımsdıeamzn.laEdrğaıneredtaiklkaiiçletynrüairnksl(ütmüibseeüs,elgelareçpmioşietaamnysbnirıyazenal)m.paontadnasieyleeklitrvike aytrioyadlrdrıocuaaygonbnraaelrzaslıairsırt.ntüaAmmnTsöelPrtalaeyibrleoginlbiilatkilğeeplrmraionnotmietneiarniyadap(rMnaörtaaRikmvPiea)laytçatarlşaasıarnyafısrcpdaılyoiararertıaun;tcbıgilanmezdraıçeseilıökançlndeleşaamtrivırlne-i odmirfutüanmzdyado,anlhyipaoirldae/ğksıeuntlıinpliağkriatnlisıinnyloıbğniır(kböalotçsyüauys)üıdsduıüri.rlaLvçiepihmdaerdemikfbüeztrlayinloiğnkiunalidınunlreıuğn¬ı pKaıveortammpH(ıPilreotaoşnalğaındmakışi)şekildeilişkilendirir:
önemli belirleyicisidir, çünkü ilacın sulu ortamdan lipid log =pKa pH
2lip.idLipbiadridyiefrüizoylodnuğuVndüacnu,tkliopmidpadritfmüzaynolnaninlıacaıynıramneçmobkrsaanydıadna fmamakilyiçailnarıiydoan gsarapdtaynemnüışetrıirn.iBkuunlllaanrdaannbbiraçzoıklardıiğ(eçröztürannesbpiloernt membrananekadarkolaycagirdiğinibelirler. (Protonlanmamış)
geçişiiçinenönemlisınırlandırıcıfaktördür.Bubariyerlersulu traaşnısymıciıltaerrlefarimnilaylaımsı)ı,siçininiröszoenlllaikrlıendöankeimmliedmir.brDaniğlaerrdatanşınyöıcrıolat-r C. ZayıfAsidveZayıfBazlarınİyonizasyonu;Henderson- GBuözdleenmklleerm, phKeamyaasgidöirkevpeHhekmüçdüeldbüakziçke,ilailçalcaırnaupyrogtuolnanlaanbmiliırş.
yBoneyainolkanapakillveerlreerni,pteosrtliasrledranveydoikğseurnbdauzrıladro.kBuulanrlasrumluufhatzedmaneldenifüazy-nı 4B.öElünmdo6sdiatoazyvrıenetıklızboisribtoiçzimdAeztsaarytıışdılamkiışbtaırz.ımaddelerokadar İHyoasnsizeelbbaicrhmoDleeknükllüenmeilektrostatikyükününsumoleküllerini şkeıskmlinınyınağodao-erarinrldiağibdüayhüakfaozlalacaoğlıdnuığduoiğçrinul,aamsiadkitkadpıHr.dYaüzkasyüızf
dizlaiarmçlteaarnn(dmkaoeyrtüuinknesmebkuaşkdsıünızğızeıny).aleBkrudaelyaüinlzalaçdreednkırsb.puodrtopkoumlarpadloalraışiıhmtidvaakeitbmireçkotke¬ hbüüycrüektyüürzkeiy,hrüecsereplteörreüannecabkağelnadnoırs,ithoüzlcaregimreer.mBbursaünrıeçtatreamfınaddadne çleekksmoelsuişpmoalasıry,lnaisspoentueçnlasnuıdra.eLriipridvedyifaüğzdyaoenr,imyaeğzdabirerkirolmiğpin¬ kbıisrmaısiydaiğnd,aa-lekrairlevnazpiyHedttaebisuelubnaazciakktbıirr. ilacın daha büyük bir
12 KISIMI TemelPrensipler
BÖLÜM1 Giriş 11
TABLO1-3 Bazıilaçlarıniyonizasyonsabiteleri. intersitisyum hNücerferolenri idrar
pH7.4 pH6.0
İlaç PK. İlaç pK,' ilaç PK,
Zayıfasitler Zayıfbazlar Zayıfbazlar(devamı) Lipid H
Asetominefen 9.5 Albuterol(salbutamol) 9.3 Izoproterenol 8.6 HI - difüzyon
«
Asetazolamid 7.2 Allopurinol 9.4,12.31 Lidokain 7.9 0.001mg R N H 0.001mg
Ampisilin 2.5 Alprenolol 9.6 Metaraminol 8.6
Aspirin 3.5 Amilorid 8.7 Metadon 8.4 H+ H*
Klorotiazid 6.8,9.4' Amiodaron 6.6 Metamfetamin 10.0
Klorpropamid 5.0 Amfetamin 9.8 Metildopa 10.6
SKirpormofololiknsasin 62..10,8.7! AButrpoipviankain 89..17 MMoertofipnrolol 97..89 HL HI.
Etakrinikasid 2.5 Kiordiazepoksid 4.6 Nikotin 7.9,3.l' 0.398mg R N H R N H 10mg
Furosemid 3.9 Klorokin 10.8,8.4 Norepinefrin 8.6 H H
ibuprofen 4.4,5.21 Klorfeniramin 9.2 Pentazosin 7.9
0.399mg 10mg
Levodopa 2.3 Klorpromazin 9.3 Fenillefrin 9.8 toplam toplam
Metotreksat 4.8 Klonidin 8.3 Fizostigmin 7.9,1.8!
Metildopa 2.2,9.2' Kokain 8.5 Pilokarpin 6.9,1.4! ŞEKİL1-6 Zayıfbirbazın(metamfetamin),idrarkandandahaasidikolduğundaidrardaiyontuzağınayakalanması.Kuramsaldurum
Penisilamin 1.8 Kodein 8.2 Pindolol 8.6 şematizeedilmiştir,ilacınmembranlardangeçebilenyüksüzformumembranboyuncadengeyeulaşmıştırancakidrardakitoplamkonsantra¬
syon(10mg'danfazla)(yüklüveyüksüztoplamı)kandakinden25katdahafazladır(0.4mg).
Pentobarbital 8.1 Siklizin 8.2 Prokainamid 9.2
Fenobarbital 7.4 Desipramin 10.2 Prokain 9.0
Fenitoin 8.3 Diazepam 3.0 Prometazin 9.1 tonlanabilirveyağdaerirlikleripHiledeğişir.Bunakarşılık, İLAÇGRUPLARI
Propiltiourasii 8.3 Difenhidramin 8.8 Propranolol 9.4 kuaterneraminlerherzamanyağdaerirliğidüşükolanyüklü
Salisilikasid 3.0 Difenoksilat 7.1 Psödoefedrin 9.8 şekildebulunur. Bukitaptabahsedilenyüzlerceilacınherbirihakkındakiher-
Sülfadiazin 6.5 Efedrin 9.6 Pirimetamin 7.0-7.33 şeyiöğrenmekmantıklıbiramaçdeğildirveneysekigerek¬
Sülfapiridin 8.4 Epinefrin 8.7 Kinidin 8.5,4.4' Primer Sekonder Tersiyer Kuaterner mneermedeekytseedtiar.mŞamuıaynakilçaişnıkm70evgcruupt ibçuinluenyaenrlebştiinrlielerbceiliri.laHcıenr
Teofilin 8.8 Ergotamin 6.3 Skopolamin 8.1 H R R R birgruptakiilaçlarfarmakokinetiközellikleriyanındafarma-
Tolbutamid 5.3 Flufenazin 8.0,3.9' Striknin 8.0,2.31 R:N: R:N: R:N: R:NÎR kodinamiketkileriaçısındandaçokbenzerdirler.Grupların
Warfarin 5.0 Hidralazin 7.1 Terbutalin 10.1 H H R R çoğu için,grubun en önemli özeliklerini taşıyan bir ya da
Imipramin 9.5 Tioridazin 9.5 daha fazla prototip ilaç tanımlanabilir. Bu,gruptaki diğer
'pK,iyonizevenoniyonizeşekillerinkonsantrasyonlarınıneşitolduğupH'dır.
Birdenfazlaiyonizeedilebilengrup.
izoelektriknoktası TABLO1-4 pH-partisyonfenomenivasıtasıylailaçlariçin iyontuzağı potansiyelibulunanvücutsıvıları.
ToplamSıvı: ToplamSıvı:
Sülfodiaziniçinkan Sülfodiaziniçinkan
konsantrasyonoranları konsantrasyon
Böbreklerle ilaç atılımının etkilenmesi, bu prensibin en mideveincebağırsakiçerikleri,annesütü,göz-içisıvısı,vajina Vücutsıvısı pHaralığı (asid,pK,6.5) (baz,pK.7.0)1
göleenrçedimşenelissnuüazysgüılunüldara.mEyağaeğyrdeabriideririril.raHçbiberömşbeerkneiklhdteeümbiseüenl,löetrüniemnmdiellinaçbalişararkğgıısylmoamdıeobrğaüsrliu-t vbeazpTlraaorbdsltıoar.t1sB-a3ulgdıbelaagrzıöla(rTrüıalndbüçlooğğü1u-g4ia)b.mi,iinlaçiçlaerrıennbmüyoülekkbüilrlekrıdsmir.ıNzaöytırf Aidnranresütü 65.40--87..06' 00..21-21-.47.765 37.25.62-4-0.08.979
pasifdifüzyonlageriemilecektir.Eğeramaç,ilaçaşırıdozalımı biramininazotu,onabağlı3atomvebirçiftpaylaşılmamış Jejunum,ileumiçeriği 7.5-8.03 1.23-3.54 0.94-0.79
durumundaolduğugibi,ilacınatılımımhızlandırmaksa,ilacın elektron taşır.3atom,birkarbonve2hidrojenden(primer Mideiçeriği 1.92-2.59' 0.11* 85,993-18,386
tübüllerdengeriemiliminengellenmesigerekir.Bugenellikle amin),ikikarbonvebirhidrojenden(sekonderamin),yada Prostatsıvısı 6.45-7.4' 0.21 3.25-1.0
Şekil1-6dagösterildiğigibi,idrarınpHsınıilacınbüyükkıs¬ 3-karbonatomundanoluşabilir(tersiyeramin).Buüçform¬ Vaginalsıvı 3.4-4.21 0.114 2848-452
mınıiyonizedurumdatutanbirpHyaayarlayarakbaşarılabilir. danherbiripaylaşılmamışelektronlarıiledönüşümlüolarak
BupHpaylaşımınınbirsonucuolarak,ilaçidrariçindekapana bir proton bağlayabilir. Bazı ilaçlar 4 karbon-azot bağına 'Vücutsıvılarıprotonlamış-protonlanmamışilaçoranlarıaşırıuçlardabildirilenherbirPhkullanılarakhesaplanmıştır.KandlaçoranıiçinkanpHsı7.4olarakkullanılmıştır.Mesela,
kısılacaktır.Yani,zayıfasidleralkalenidrarda,zayıfbazlarise sahiptirler, bunlar kuarteneraminlerdir.Ancak,kuaterner estüklifnadbiairzibniçiçimindiedriayronpHtu'szıanğının5a.0yaokldaulağnuırnvdeaaktaılrıra.rlıdurumidrarkanoranı0.12'dir;buoranidrarpH'sı8.0olduğundaise4.65'dir.Busebeplesülfadiazinalkaliidrardaçokdaha
asitidrardagenellikledaha hızlıatılacaktır.KanınpHsından aminsürekliolarakyüklüdürvedönüşümlüolarakbirproton JLentnerC(editor):GeigyScientificTables,vol1,8thed.CibaGeigy,1981
lfiamrkelınpeHdenyaolsaabhiliepnodldiğuekrlavrüıcnudtansıvtıulazraıkalaransmınadyaaşudnalagrerviaermdıir-: bpariğmlaeyra,nsepkaoynladşeırlmvaemteırşsieyleerktarmonilnalreırydoökntuürş.üOmnlüunolaiçriankdiprrok-i BFiozwyomloajnikWpHC,aRraalnıdğıMüzJ:eTrienxdtebkoiookroanflPahrdaarmöanceomlosgizy,d2enğdişeikdli.kB.lackwell,1980
BÖLÜM1 Giriş 13
önemliilaçlarınprototipinvaryasyonlarıolaraksınıflandırıl¬ ikikezdeekiçıkan,paketiçeriklerihakkındakibiryayındır.
masınaolanakverir.Böylece,sadeceprototipindetaylıolarak, Kitapdükkanlarındasatılırvelisanslıhekimlereücretsizola¬
kalanilaçlarıniseyalnızcaprototiptenfarklarınınöğrenilme¬ rakdağıtılır.Paketiçeriğiürününfarmakolojisihakkındakısa
sinegerekkalır. birtanımlamadanmeydanagelir.Bubroşürdahaçokpratik
bilgiler ihtiva eder veaynı zamanda ilacın istenmeyen ilaç
BİLGİKAYNAKLARI reaksiyonlarının sorumluluğunu üretici firmadan hekime
kaydırmakiçindekullanılır.Bunedenle,üreticilergenellikle
Birsınavahazırlanırkenfarmakolojikısmınıgözdengeçirmek her toksik etkiyi ne kadar ender olduklarına bakmazsızın
isteyenöğrencilerTrevor,KatzungveMasters(McGraw-Hill, raporederler.Micromedex,Thomsonşirketitarafındanişleti¬
2010) tarafından yazılan Pharmacology: Examination and lenveyaygınbirabonekitlesinesahipbirwebsitesidir(http://
BoardReviewkitabınabaşvurmalıdır.BukitapUSMLEfor- clinical.thomsonhealthcare.com/products/ physicians/).
matında1000’denfazlasoruveaçıklamaiçermektedir.Kısa Kişiseldijitalyardımcıaraçlariçindownloadyapmaimkanı,
birçalışma kılavuzu olanve KatzungveTrevor tarafından onlineilaçdozlarıveetkileşmebilgilerivetoksikolojikbilgiler
yazılan USMLE Road Map: Pharmacology, (McGraw-Hill, verir.3aydabiryayınlananDruginteraction:Analysisand
2006)çoksayıda tablo,şekil,hatırlatıcı ipuçlarıveUSMLE Managementiseilaçtoksisitesiveilaçetkileşimlerihakkında
tipikısahikayeleriçermektedir. bilgilersunankullanışlıveobjektifbirelkitabıdır.Sonolarak
Bukitaptaherkonununsonundakireferanslar,okonulara FDA’in,güncel ilaçonayları, piyasadançekilmeler, uyarılar
özelbilgiyiteminetmekiçinseçilmiştir.Temelyadaklinik vb.konularadairbirinternetsitesivardır.Busiteyehttp://
çalışmalarlailgilidahaayrıntılısorulareniyigenelfarmako¬ www.fda.govadresindenulaşılabilir.MedWatchilaçgüvenlik
lojiveklinikbranşlarıkapsayanbilimseldergilerebaşvurarak sistemi,FDA’inilaçuyarılarıvepiyasadançekilmeleriileilgili
cevaplandırılabilir.Öğrencilervehekimleriçinilaçlarlailgili haberler sağlayan ücretsiz e-posta bilgilendirme servisidir.
güncelbilgileriiçerenyararlıkaynaklarolaraküçdergiöneri¬ https://service. govdelivery.com/service/user.html?code =
lebilir: ilaçla alakalı çok sayıda orijinal klinik araştırmalar USFDAadresindenaboneliksağlanabilir.
yanındafarmakolojikonularındasıksıkderlemeleryayınla¬
yanTheNewEnglandJournalofMedicine;yeniveeskiteda¬ KAYNAKLAR
viler hakkında çoğu farmakolojik kısa kritik derlemeler DrugInteractions:AnalysisandManagement(quarterly).WoltersKluwer
yayınlayanTheMedicalLetteronDrugsandTherapeutics;ilaç Publications.
veilaçgruplarıylailgilikapsamlıderlemeleryayınlayanDrugs. Pharmacology: Examination & Board Review,9th ed. McGraw-Hill
rınıAdmaebreikliartmBierlkeşgiekreDkeirvslee;tlePraiykleetaiçlaekriağliıdüiğreetricbiilfgirimkaaynnınakillaaç¬ SympC2o0soi0mu7m;p2:a8n(A8ie)l:sl,oeIsnnttecir.riesmissuaend collateral efficacy.Trends Pharmacol Sci
satışpaketininiçinekoymaklayükümlüolduğuözetbilgidir; USMLERoadMap:Pharmacology,McGraw-HillCompanies,Inc.
Physicians DeskReference(PDR)heryılyayınlananveyılda TheMedicalLetteronDrugsandTherapeutics.TheMedicalLetter,Inc.
O L G U Ç A L I Ş M A S I Y A N I T I
Olguçalışmasında,hastakendisineintravenözyollazayıfbaz vebuyüzdendaha hızlıatılan protonlanmış,yüklüforma
özellikteolanmetamfetamindenaşırıdozdauygulamıştır.Bu dönüştürür. Bu arada dikkat edilmesi gereken bir nokta;
ilaçglomerüldenrahatçasüzülürancakrenaltubüldenhızla böbrekhasarıgelişmesiriskiyüzündenmetamfetaminzehir¬
reabsorbeedilir.Amonyumkloriduygulaması,idrarıasitleş- lenmesindezorludiüreziveidrarpH’smındeğiştirilmesini
tirerekilacınbüyükbirkısmınıreabsorbsiyonuyetersizolan bütünuzmanlartavsiyeetmezler(Şekil1-6’yabakınız).