Synthèse d'analogues d'aminoglycosides par voie chimique et ingénierie métabolique

406 Pages·2013·23.48 MB·French

UNIVERSITE PARIS DESCARTES
ECOLE DOCTORALE FRONTIERES DU VIVANT
Année 2012
DOCTORAT DE L’UNIVERSITE PARIS DESCARTES
Spécialités : Chimie/Sciences du vivant
Thomas LOMBES
Synthèse d’analogues d’aminoglycosides
par voie chimique et ingénierie métabolique :
Application à l’étude des ARN par RMN du fluor
Thèse dirigée par Frédéric DARDEL et Laurent MICOUIN
soutenue publiquement le 26 octobre 2012
Membres du jury :
M. le Docteur Dominique FOURMY Rapporteur
M. le Docteur Boris VAUZEILLES Rapporteur
M. le Professeur Andreas KIRSCHNING Examinateur
M. le Docteur Jean-Luc PERNODET Examinateur
M. le Professeur Frédéric DARDEL Directeur de thèse
M. le Docteur Laurent MICOUIN Directeur de thèse
(cid:3) (cid:3) (cid:3)
2
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
«(cid:3)…Tard,(cid:3)très(cid:3)tard,(cid:3)j’ai(cid:3)découvert(cid:3)la(cid:3)véritable(cid:3)nature(cid:3)de(cid:3)la(cid:3)science,(cid:3)de(cid:3)sa(cid:3)démarche,(cid:3)des(cid:3)hommes(cid:3)
qui(cid:3)la(cid:3)produisent.(cid:3)J’ai(cid:3)compris(cid:3)que(cid:3)contrairement(cid:3)à(cid:3)ce(cid:3)que(cid:3)j’avais(cid:3)pu(cid:3)croire,(cid:3)le(cid:3)cheminement(cid:3)de(cid:3)la(cid:3)
science(cid:3)ne(cid:3)constitue(cid:3)pas(cid:3)en(cid:3)une(cid:3)suite(cid:3)de(cid:3)conquêtes(cid:3)inéluctables(cid:3);(cid:3)qu’elle(cid:3)ne(cid:3)parcourt(cid:3)pas(cid:3)la(cid:3)voie(cid:3)
royale(cid:3) de(cid:3) la(cid:3) raison(cid:3) humaine(cid:3);(cid:3) qu’elle(cid:3) n’est(cid:3) pas(cid:3) le(cid:3) résultat(cid:3) nécessaire,(cid:3) le(cid:3) produit(cid:3) inévitable(cid:3)
d’observations(cid:3)sans(cid:3)appel(cid:3)imposées(cid:3)par(cid:3)l’expérimentation(cid:3)et(cid:3)le(cid:3)raisonnement.(cid:3)J’ai(cid:3)trouvé(cid:3)là(cid:3)un(cid:3)
monde(cid:3)de(cid:3)jeu(cid:3)et(cid:3)d’imagination,(cid:3)de(cid:3)manies(cid:3)et(cid:3)d’idées(cid:3)fixes.(cid:3)A(cid:3)ma(cid:3)surprise,(cid:3)ceux(cid:3)qui(cid:3)atteignaient(cid:3)
l’inattendu(cid:3)et(cid:3)inventaient(cid:3)le(cid:3)possible,(cid:3)ce(cid:3)n’était(cid:3)pas(cid:3)simplement(cid:3)des(cid:3)hommes(cid:3)de(cid:3)savoir(cid:3)et(cid:3)de(cid:3)
méthode.(cid:3) C’était(cid:3) surtout(cid:3) des(cid:3) esprits(cid:3) insolites,(cid:3) des(cid:3) amateurs(cid:3) de(cid:3) difficultés,(cid:3) des(cid:3) êtres(cid:3) à(cid:3) vision(cid:3)
saugrenue…(cid:3)»(cid:3)
(cid:3)
François(cid:3)Jacob(cid:3)
La(cid:3)statue(cid:3)intérieure,(cid:3)1987(cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3)
3
(cid:3)
(cid:3) (cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3)
4
(cid:3)
Remerciements(cid:3)
Cette(cid:3)thèse(cid:3)est(cid:3)l’aboutissement(cid:3)d’un(cid:3)travail(cid:3)interdisciplinaire(cid:3)effectué(cid:3)en(cid:3)collaboration(cid:3)entre(cid:3)
deux(cid:3)équipes,(cid:3)l’équipe(cid:3)«(cid:3)Sélectivité(cid:3)et(cid:3)Diversité(cid:3)en(cid:3)Synthèse(cid:3)»(cid:3)et(cid:3)l’équipe(cid:3)«(cid:3)Structure(cid:3)des(cid:3)ARN,(cid:3)
interactions(cid:3) et(cid:3) anti(cid:882)infectieux(cid:3)»(cid:3)faisant(cid:3) respectivement(cid:3) partie(cid:3) des(cid:3) unités(cid:3) mixtes(cid:3) de(cid:3) recherche(cid:3)
CNRS/Université(cid:3)Paris(cid:3)Descartes(cid:3)8638(cid:3)et(cid:3)8015(cid:3)de(cid:3)la(cid:3)faculté(cid:3)de(cid:3)pharmacie(cid:3)de(cid:3)Paris.(cid:3)Elle(cid:3)représente(cid:3)
pour(cid:3)moi(cid:3)une(cid:3)période(cid:3)très(cid:3)enrichissante,(cid:3)durant(cid:3)laquelle(cid:3)j’ai(cid:3)appris(cid:3)beaucoup(cid:3)tant(cid:3)sur(cid:3)le(cid:3)plan(cid:3)humain(cid:3)
que(cid:3)professionnel.(cid:3)J’y(cid:3)ai(cid:3)découvert(cid:3)des(cid:3)individus(cid:3)exceptionnels(cid:3)avec(cid:3)lesquels(cid:3)j’ai(cid:3)été(cid:3)heureux(cid:3)de(cid:3)
pouvoir(cid:3)partager(cid:3)ces(cid:3)années.(cid:3)Je(cid:3)veux(cid:3)ici(cid:3)les(cid:3)remercier,(cid:3)même(cid:3)si(cid:3)aucun(cid:3)discours(cid:3)ne(cid:3)saurait(cid:3)être(cid:3)assez(cid:3)
fort(cid:3)pour(cid:3)leur(cid:3)exprimer(cid:3)ma(cid:3)reconnaissance.(cid:3)
(cid:3)
Je(cid:3)tiens(cid:3)tout(cid:3)d’abord(cid:3)à(cid:3)remercier(cid:3)les(cid:3)membres(cid:3)du(cid:3)jury(cid:3)pour(cid:3)avoir(cid:3)accepté(cid:3)de(cid:3)juger(cid:3)ce(cid:3)travail,(cid:3)les(cid:3)
rapporteurs(cid:3)Boris(cid:3)Vauzeilles(cid:3)et(cid:3)Dominique(cid:3)Fourmy,(cid:3)ainsi(cid:3)que(cid:3)les(cid:3)examinateurs(cid:3)Andreas(cid:3)Kirschning(cid:3)et(cid:3)
Jean(cid:882)Luc(cid:3)Pernodet.(cid:3)Merci(cid:3)aussi(cid:3)à(cid:3)mes(cid:3)deux(cid:3)tuteurs(cid:3)de(cid:3)thèse,(cid:3)Matthieu(cid:3)Sollogoub(cid:3)et(cid:3)Ciaran(cid:3)Condon,(cid:3)
qui(cid:3) ont(cid:3) su(cid:3) par(cid:3) leurs(cid:3) remarques(cid:3) et(cid:3) conseils(cid:3) faire(cid:3) avancer(cid:3) ce(cid:3) projet(cid:3) de(cid:3) recherche.(cid:3) Je(cid:3) souhaite(cid:3)
également(cid:3)remercier(cid:3)chaleureusement(cid:3)la(cid:3)fondation(cid:3)Bettencourt(cid:882)Schueller(cid:3)pour(cid:3)avoir(cid:3)financé(cid:3)ma(cid:3)
thèse.(cid:3)
(cid:3)
Je(cid:3)souhaite(cid:3)ensuite(cid:3)remercier(cid:3)mes(cid:3)deux(cid:3)directeurs(cid:3)de(cid:3)thèse,(cid:3)Laurent(cid:3)Micouin(cid:3)et(cid:3)Frédéric(cid:3)Dardel.(cid:3)
Laurent(cid:3)tout(cid:3)d’abord,(cid:3)pour(cid:3)avoir(cid:3)guidé,(cid:3)dès(cid:3)mon(cid:3)M2,(cid:3)mes(cid:3)premiers(cid:3)pas(cid:3)dans(cid:3)le(cid:3)monde(cid:3)de(cid:3)la(cid:3)
recherche.(cid:3)Tu(cid:3)m’as(cid:3)transmis(cid:3)ta(cid:3)passion(cid:3)pour(cid:3)la(cid:3)science,(cid:3)ta(cid:3)très(cid:3)grande(cid:3)ouverture(cid:3)d’esprit(cid:3)et(cid:3)tu(cid:3)as(cid:3)
toujours(cid:3)été(cid:3)présent,(cid:3)dans(cid:3)les(cid:3)bons(cid:3)comme(cid:3)dans(cid:3)les(cid:3)mauvais(cid:3)moments.(cid:3)Laurent,(cid:3)tu(cid:3)es(cid:3)l’exemple(cid:3)du(cid:3)
chercheur(cid:3)auquel(cid:3)j’aimerais(cid:3)un(cid:3)jour(cid:3)ressembler,(cid:3)j’espère(cid:3)sincèrement(cid:3)pouvoir(cid:3)un(cid:3)jour(cid:3)arriver(cid:3)à(cid:3)ta(cid:3)
hauteur,(cid:3)scientifiquement(cid:3)et(cid:3)humainement.(cid:3)Frédéric,(cid:3)je(cid:3)te(cid:3)remercie(cid:3)pour(cid:3)m’avoir(cid:3)fait(cid:3)confiance(cid:3)et(cid:3)
avoir(cid:3)initié,(cid:3)avec(cid:3)patience(cid:3)et(cid:3)enthousiasme,(cid:3)le(cid:3)chimiste(cid:3)que(cid:3)j’étais(cid:3)à(cid:3)la(cid:3)biochimie(cid:3)et(cid:3)à(cid:3)la(cid:3)biologie(cid:3)
moléculaire.(cid:3)Je(cid:3)te(cid:3)remercie(cid:3)aussi(cid:3)pour(cid:3)l’autonomie(cid:3)que(cid:3)tu(cid:3)m’as(cid:3)laissée(cid:3)dans(cid:3)la(cid:3)conduite(cid:3)de(cid:3)notre(cid:3)
projet(cid:3) ainsi(cid:3) que(cid:3) pour(cid:3) nos(cid:3) discussions(cid:3) éclectiques(cid:3) lors(cid:3) desquelles(cid:3) tu(cid:3) partageais(cid:3) avec(cid:3) moi(cid:3) tes(cid:3)
connaissances(cid:3)encyclopédiques.(cid:3)(cid:3)
Vous(cid:3)m’avez(cid:3)fourni(cid:3)des(cid:3)conditions(cid:3)privilégiées(cid:3)pour(cid:3)effectuer(cid:3)ma(cid:3)thèse(cid:3)et(cid:3)m’avez(cid:3)énormément(cid:3)
apporté.(cid:3)J’emporte(cid:3)avec(cid:3)moi(cid:3)cet(cid:3)héritage(cid:3)pour(cid:3)le(cid:3)faire(cid:3)vivre(cid:3)et(cid:3)peut(cid:882)être(cid:3)un(cid:3)jour(cid:3)le(cid:3)transmettre(cid:3)à(cid:3)
mon(cid:3)tour.(cid:3)
(cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3)
5
(cid:3)
Un(cid:3)grand(cid:3)merci(cid:3)à(cid:3)Thomas(cid:3)Lecourt(cid:3)et(cid:3)à(cid:3)Serge(cid:3)Turcaud.(cid:3)Thomas,(cid:3)je(cid:3)te(cid:3)remercie(cid:3)énormément(cid:3)pour(cid:3)
tous(cid:3)les(cid:3)moments(cid:3)que(cid:3)l’on(cid:3)a(cid:3)partagé,(cid:3)scientifiques(cid:3)et(cid:3)non(cid:3)scientifiques.(cid:3)J’ai(cid:3)adoré(cid:3)travailler(cid:3)avec(cid:3)toi(cid:3)
et(cid:3)parler(cid:3)pendant(cid:3)des(cid:3)heures(cid:3)entre(cid:3)deux(cid:3)portes(cid:3)ou(cid:3)autour(cid:3)d’une(cid:3)bière.(cid:3)Serge,(cid:3)merci(cid:3)pour(cid:3)m’avoir(cid:3)
accueilli(cid:3)dans(cid:3)ton(cid:3)antre(cid:3)à(cid:3)l’annexe,(cid:3)où(cid:3)ont(cid:3)toujours(cid:3)régné(cid:3)la(cid:3)chaleur(cid:3)humaine(cid:3)et(cid:3)une(cid:3)très(cid:3)bonne(cid:3)
ambiance(cid:3)de(cid:3)travail.(cid:3)Merci(cid:3)de(cid:3)m’avoir(cid:3)fait(cid:3)bénéficier(cid:3)de(cid:3)ton(cid:3)expérience(cid:3)et(cid:3)de(cid:3)m’avoir(cid:3)enseigné(cid:3)les(cid:3)
trucs(cid:3)et(cid:3)astuces(cid:3)pour(cid:3)faire(cid:3)des(cid:3)miracles(cid:3)avec(cid:3)une(cid:3)HPLC(cid:3)ou(cid:3)une(cid:3)réaction(cid:3)récalcitrante.(cid:3)
Merci(cid:3)également(cid:3)à(cid:3)Carine(cid:3)Tisné(cid:3)pour(cid:3)m’avoir(cid:3)permis(cid:3)de(cid:3)découvrir(cid:3)avec(cid:3)elle(cid:3)la(cid:3)biologie(cid:3)des(cid:3)ARNs(cid:3)
et(cid:3)la(cid:3)RMN(cid:3)«(cid:3)biologique(cid:3)».(cid:3)Je(cid:3)te(cid:3)remercie(cid:3)de(cid:3)m’avoir(cid:3)donné(cid:3)l’opportunité(cid:3)de(cid:3)travailler(cid:3)avec(cid:3)toi(cid:3)sur(cid:3)le(cid:3)
sujet(cid:3)fluor.(cid:3)J’ai(cid:3)beaucoup(cid:3)apprécié(cid:3)nos(cid:3)discussions(cid:3)devant(cid:3)la(cid:3)console(cid:3)RMN(cid:3)ou(cid:3)autour(cid:3)d’un(cid:3)café,(cid:3)voire(cid:3)
d’un(cid:3)rhum.(cid:3)
Un(cid:3)grand(cid:3)merci(cid:3)à(cid:3)nos(cid:3)collaborateurs(cid:3)sans(cid:3)qui(cid:3)aucun(cid:3)des(cid:3)travaux(cid:3)présentés(cid:3)n’auraient(cid:3)pu(cid:3)être(cid:3)
menés(cid:3)à(cid:3)bout.(cid:3)Tout(cid:3)d’abord,(cid:3)merci(cid:3)du(cid:3)fond(cid:3)du(cid:3)cœur(cid:3)à(cid:3)Jean(cid:882)Luc(cid:3)Pernodet(cid:3)et(cid:3)Sylvie(cid:3)Lautru(cid:3)pour(cid:3)
m’avoir(cid:3)accueilli(cid:3)si(cid:3)chaleureusement(cid:3)au(cid:3)laboratoire(cid:3)et(cid:3)avoir(cid:3)été(cid:3)si(cid:3)ouverts(cid:3)et(cid:3)compétents.(cid:3)Merci(cid:3)
infiniment(cid:3)pour(cid:3)les(cid:3)bons(cid:3)moments(cid:3)passés(cid:3)à(cid:3)Orsay,(cid:3)Tübingen(cid:3)ou(cid:3)Barcelone.(cid:3)Vous(cid:3)m’avez(cid:3)transmis(cid:3)le(cid:3)
virus(cid:3)de(cid:3)la(cid:3)microbiologie(cid:3)des(cid:3)Streptomyces(cid:3)!(cid:3)J’espère(cid:3)que(cid:3)notre(cid:3)route(cid:3)se(cid:3)recroisera(cid:3)très(cid:3)souvent.(cid:3)
Merci(cid:3)à(cid:3)Florence(cid:3)Lorieux(cid:3)et(cid:3)Audrey(cid:3)Vingadassalon(cid:3)pour(cid:3)m’avoir(cid:3)initié(cid:3)aux(cid:3)techniques(cid:3)de(cid:3)modification(cid:3)
génétique(cid:3)de(cid:3)ces(cid:3)organismes(cid:3)si(cid:3)particuliers.(cid:3) Un(cid:3) grand(cid:3)merci(cid:3)à(cid:3)Anne(cid:3) Regazzetti(cid:3) pour(cid:3)son(cid:3)aide(cid:3)
précieuse(cid:3)en(cid:3)HPLC(cid:882)MS(cid:3)et(cid:3)pour(cid:3)son(cid:3)enthousiasme(cid:3)communicatif.(cid:3)Merci(cid:3)d’avoir(cid:3)consacré(cid:3)tellement(cid:3)de(cid:3)
temps(cid:3)et(cid:3)d’énergie(cid:3)au(cid:3)projet(cid:3)mutasynthèse(cid:3)malgré(cid:3)les(cid:3)difficultés(cid:3)techniques(cid:3)et(cid:3)les(cid:3)conditions(cid:3)parfois(cid:3)
difficiles.(cid:3)
Je(cid:3)souhaite(cid:3)ensuite(cid:3)remercier(cid:3)toutes(cid:3)les(cid:3)autres(cid:3)personnes(cid:3)du(cid:3)laboratoire(cid:3)qui(cid:3)ont(cid:3)contribuées(cid:3)à(cid:3)la(cid:3)
réalisation(cid:3)de(cid:3)ce(cid:3)travail.(cid:3)Merci(cid:3)beaucoup(cid:3)à(cid:3)Elise(cid:3)Prost(cid:3)pour(cid:3)son(cid:3)expertise(cid:3)en(cid:3)RMN.(cid:3)Analyser(cid:3)des(cid:3)
spectres(cid:3)de(cid:3)sucres(cid:3)sans(cid:3)toi(cid:3)n’a(cid:3)pas(cid:3)la(cid:3)même(cid:3)saveur…(cid:3)Un(cid:3)très(cid:3)grand(cid:3)merci(cid:3)à(cid:3)Bili(cid:3)Seijo(cid:3)pour(cid:3)m’avoir(cid:3)
appris(cid:3)à(cid:3)faire(cid:3)des(cid:3)clonages(cid:3)et(cid:3)à(cid:3)purifier(cid:3)des(cid:3)protéines,(cid:3)bref(cid:3)à(cid:3)survivre(cid:3)dans(cid:3)un(cid:3)laboratoire(cid:3)de(cid:3)
biochimie.(cid:3)Merci(cid:3)à(cid:3)Valery(cid:3)Larue(cid:3)pour(cid:3)m’avoir(cid:3)appris(cid:3)à(cid:3)attribuer(cid:3)les(cid:3)signaux(cid:3)d’un(cid:3)ARN(cid:3)en(cid:3)RMN(cid:3)2D,(cid:3)à(cid:3)
Marjorie(cid:3)Catala(cid:3)pour(cid:3)les(cid:3)purifications(cid:3)d’ARN,(cid:3)à(cid:3)Pascale(cid:3)Leproux(cid:3)pour(cid:3)les(cid:3)masses,(cid:3)et(cid:3)à(cid:3)Franck(cid:3)Brachet(cid:3)
pour(cid:3)l’aide(cid:3)avec(cid:3)le(cid:3)robot(cid:3)de(cid:3)cristallisation(cid:3)des(cid:3)protéines.(cid:3)Merci(cid:3)également(cid:3)à(cid:3)Cathy(cid:3)Bonamour(cid:3)du(cid:3)
Tartre(cid:3)et(cid:3)à(cid:3)Nicole(cid:3)Mazure,(cid:3)qui(cid:3)m’ont(cid:3)guidé(cid:3)dans(cid:3)les(cid:3)méandres(cid:3)de(cid:3)l’administration(cid:3)universitaire.(cid:3)
J’adresse(cid:3)également(cid:3)mes(cid:3)remerciements(cid:3)à(cid:3)l’ensemble(cid:3)des(cid:3)membres(cid:3)présents(cid:3)et(cid:3)passés(cid:3)des(cid:3)UMR(cid:3)
8638(cid:3)et(cid:3)8015(cid:3)et(cid:3)plus(cid:3)particulièrement,(cid:3)Aurélie(cid:3)(bonne(cid:3)chance(cid:3)pour(cid:3)la(cid:3)suite(cid:3)!),(cid:3)Aurélien,(cid:3)Caroline(cid:3)(je(cid:3)
vais(cid:3)regretter(cid:3)nos(cid:3)pauses(cid:3)à(cid:3)l’annexe),(cid:3)Camille,(cid:3)Christelle,(cid:3)Eric,(cid:3)Farouk,(cid:3)Gauthier,(cid:3)Jordi,(cid:3)Ludovic,(cid:3)Marie,(cid:3)
Marlène,(cid:3)Mathilde,(cid:3)Mélissa,(cid:3)Morgane,(cid:3)Mounira,(cid:3)Olivier,(cid:3)Paola,(cid:3)Roba,(cid:3)Yuhan,(cid:3)et(cid:3)mes(cid:3)compères(cid:3)de(cid:3)
bureau(cid:3)en(cid:3)biologie,(cid:3)Dona(cid:3)et(cid:3)Ehsan.(cid:3)(cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3)
6
(cid:3)
Je(cid:3)souhaite(cid:3)aussi(cid:3)remercier(cid:3)l’école(cid:3)doctorale(cid:3)Frontières(cid:3)du(cid:3)vivant,(cid:3)qui(cid:3)s’est(cid:3)révélée(cid:3)être(cid:3)un(cid:3)
formidable(cid:3)lieu(cid:3)de(cid:3)vie,(cid:3)riche(cid:3)en(cid:3)rencontres(cid:3)et(cid:3)en(cid:3)échanges.(cid:3)Merci(cid:3)aux(cid:3)membres(cid:3)des(cid:3)équipes(cid:3)IGEM(cid:3)
2010(cid:3) et(cid:3) 2011(cid:3) et(cid:3) aux(cid:3) membres(cid:3) des(cid:3) comités(cid:3) d’organisation(cid:3) des(cid:3) «(cid:3)Paris(cid:3) Interdisciplinary(cid:3) PhD(cid:3)
Symposium(cid:3)»(cid:3)2009(cid:3)et(cid:3)2011.(cid:3)J’y(cid:3)ai(cid:3)vécu(cid:3)des(cid:3)moments(cid:3)très(cid:3)forts(cid:3)et(cid:3)enrichissants.(cid:3)De(cid:3)façon(cid:3)plus(cid:3)
générale,(cid:3)je(cid:3)veux(cid:3)exprimer(cid:3)ici(cid:3)ma(cid:3)reconnaissance(cid:3)à(cid:3)l’ensemble(cid:3)des(cid:3)professeurs(cid:3)et(cid:3)des(cid:3)mentors(cid:3)que(cid:3)
j’ai(cid:3)eu(cid:3)au(cid:3)cours(cid:3)de(cid:3)mes(cid:3)études(cid:3)à(cid:3)l’ENS(cid:3)ou(cid:3)ailleurs.(cid:3)Ils(cid:3)ont(cid:3)su(cid:3)me(cid:3)guider(cid:3)et(cid:3)me(cid:3)faire(cid:3)découvrir(cid:3)quelques(cid:882)
uns(cid:3)des(cid:3)mystères(cid:3)passionnants(cid:3)du(cid:3)monde(cid:3)qui(cid:3)m’entoure.(cid:3)
Enfin,(cid:3)je(cid:3)tiens(cid:3)à(cid:3)remercier(cid:3)mes(cid:3)amis(cid:3)et(cid:3)ma(cid:3)famille,(cid:3)que(cid:3)j’aime(cid:3)tendrement(cid:3)et(cid:3)sans(cid:3)qui(cid:3)je(cid:3)ne(cid:3)serai(cid:3)
pas(cid:3)celui(cid:3)que(cid:3)je(cid:3)suis,(cid:3)avec(cid:3)une(cid:3)mention(cid:3)spéciale(cid:3)pour(cid:3)Anne(cid:3)et(cid:3)Marc,(cid:3)mes(cid:3)parents(cid:3)exceptionnels(cid:3)
(mieux(cid:3)que(cid:3)des(cid:3)pélicans),(cid:3)ma(cid:3)grand(cid:882)mère(cid:3)Pierrette,(cid:3)dont(cid:3)la(cid:3)curiosité(cid:3)n’a(cid:3)d’égale(cid:3)que(cid:3)son(cid:3)ouverture(cid:3)
d’esprit,(cid:3)et(cid:3)mes(cid:3)deux(cid:3)petites(cid:3)sœurs,(cid:3)Lucie(cid:3)et(cid:3)Amélie,(cid:3)qui(cid:3)sont(cid:3)souvent(cid:3)plus(cid:3)grandes(cid:3)que(cid:3)moi.(cid:3)(cid:3)
Déborah,(cid:3)merci(cid:3)pour(cid:3)le(cid:3)chemin(cid:3)parcouru(cid:3)ensemble(cid:3)et(cid:3)l’horizon(cid:3)qui(cid:3)nous(cid:3)appartient.(cid:3)
Merci(cid:3)tout(cid:3)simplement.(cid:3)(cid:3)
(cid:3) (cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3)
7
(cid:3)
(cid:3) (cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3)
8
(cid:3)
Table(cid:3)des(cid:3)matières(cid:3)
Remerciements(cid:3) 5(cid:3)
INTRODUCTION(cid:3)GENERALE(cid:3) 15
(cid:3)
I.(cid:3)CONTEXTE(cid:3)SCIENTIFIQUE(cid:3) 19
(cid:3)
I(cid:3)(cid:486)(cid:3)Les(cid:3)ARN(cid:3)comme(cid:3)cible(cid:3)thérapeutique(cid:3) 20(cid:3)
(cid:4)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:6)(cid:131)(cid:148)(cid:131)(cid:133)(cid:150)(cid:177)(cid:148)(cid:139)(cid:149)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:138)(cid:139)(cid:143)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:3) (cid:884)(cid:882)(cid:3)
(cid:5)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:22)(cid:150)(cid:148)(cid:151)(cid:133)(cid:150)(cid:151)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:3) (cid:884)(cid:883)(cid:3)
(cid:6)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:21)(cid:216)(cid:142)(cid:135)(cid:3)(cid:5)(cid:139)(cid:145)(cid:142)(cid:145)(cid:137)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:3) (cid:884)(cid:887)(cid:3)
(cid:883)(cid:524)(cid:3)(cid:15)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:145)(cid:137)(cid:143)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:142)(cid:3) (cid:884)(cid:887)(cid:3)
(cid:884)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:143)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:148)(cid:139)(cid:132)(cid:145)(cid:149)(cid:153)(cid:139)(cid:150)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:884)(cid:890)(cid:3)
(cid:885)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:148)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:148)(cid:139)(cid:132)(cid:145)(cid:156)(cid:155)(cid:143)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:885)(cid:882)(cid:3)
(cid:886)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:150)(cid:481)(cid:3)(cid:134)(cid:151)(cid:3)(cid:134)(cid:177)(cid:133)(cid:145)(cid:134)(cid:131)(cid:137)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:151)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:137)(cid:177)(cid:144)(cid:177)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3)(cid:157)(cid:3)(cid:142)(cid:495)(cid:139)(cid:144)(cid:139)(cid:150)(cid:139)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:148)(cid:177)(cid:150)(cid:148)(cid:145)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:144)(cid:149)(cid:133)(cid:148)(cid:139)(cid:146)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3) (cid:885)(cid:886)(cid:3)
(cid:887)(cid:524)(cid:3)(cid:12)(cid:144)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:136)(cid:177)(cid:148)(cid:135)(cid:144)(cid:133)(cid:135)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:3) (cid:885)(cid:888)(cid:3)
(cid:888)(cid:524)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:142)(cid:151)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:483)(cid:3)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:481)(cid:3)(cid:133)(cid:139)(cid:132)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:177)(cid:148)(cid:131)(cid:146)(cid:135)(cid:151)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:135)(cid:143)(cid:139)(cid:176)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:139)(cid:143)(cid:146)(cid:145)(cid:148)(cid:150)(cid:131)(cid:144)(cid:133)(cid:135)(cid:484)(cid:3) (cid:885)(cid:889)(cid:3)
(cid:7)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:15)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:139)(cid:136)(cid:136)(cid:139)(cid:133)(cid:151)(cid:142)(cid:150)(cid:177)(cid:149)(cid:3)(cid:157)(cid:3)(cid:133)(cid:139)(cid:132)(cid:142)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:3) (cid:885)(cid:890)(cid:3)
II(cid:3)(cid:486)(cid:3)Les(cid:3)aminoglycosides,(cid:3)«(cid:3)ligands(cid:3)universels(cid:3)»(cid:3)d’ARN(cid:3) 42(cid:3)
(cid:4)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:11)(cid:139)(cid:149)(cid:150)(cid:145)(cid:148)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:134)(cid:177)(cid:133)(cid:145)(cid:151)(cid:152)(cid:135)(cid:148)(cid:150)(cid:135)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:151)(cid:150)(cid:139)(cid:142)(cid:139)(cid:149)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:143)(cid:177)(cid:134)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:142)(cid:135)(cid:3) (cid:886)(cid:884)(cid:3)
(cid:5)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:6)(cid:131)(cid:148)(cid:131)(cid:133)(cid:150)(cid:177)(cid:148)(cid:139)(cid:149)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:146)(cid:138)(cid:155)(cid:149)(cid:139)(cid:133)(cid:145)(cid:133)(cid:138)(cid:139)(cid:143)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:886)(cid:886)(cid:3)
(cid:6)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:12)(cid:144)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:131)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:131)(cid:152)(cid:135)(cid:133)(cid:3)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:3)(cid:483)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:144)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:177)(cid:148)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:149)(cid:3)(cid:137)(cid:177)(cid:144)(cid:177)(cid:148)(cid:131)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:886)(cid:888)(cid:3)
(cid:7)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:4)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:152)(cid:139)(cid:150)(cid:177)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:150)(cid:139)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:886)(cid:890)(cid:3)
(cid:883)(cid:524)(cid:3)(cid:12)(cid:144)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:131)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:131)(cid:152)(cid:135)(cid:133)(cid:3)(cid:142)(cid:135)(cid:3)(cid:148)(cid:139)(cid:132)(cid:145)(cid:149)(cid:145)(cid:143)(cid:135)(cid:3) (cid:886)(cid:890)(cid:3)
(cid:884)(cid:524)(cid:3)(cid:21)(cid:177)(cid:149)(cid:139)(cid:149)(cid:150)(cid:131)(cid:144)(cid:133)(cid:135)(cid:3)(cid:131)(cid:151)(cid:154)(cid:3)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:887)(cid:886)(cid:3)
(cid:885)(cid:524)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:142)(cid:151)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3) (cid:887)(cid:887)(cid:3)
(cid:8)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:4)(cid:151)(cid:150)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:139)(cid:132)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:142)(cid:145)(cid:137)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:887)(cid:888)(cid:3)
(cid:883)(cid:524)(cid:3)(cid:23)(cid:148)(cid:131)(cid:139)(cid:150)(cid:135)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:177)(cid:149)(cid:145)(cid:148)(cid:134)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:137)(cid:177)(cid:144)(cid:177)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:887)(cid:888)(cid:3)
(cid:131)(cid:524)(cid:3)(cid:23)(cid:148)(cid:131)(cid:144)(cid:149)(cid:142)(cid:135)(cid:133)(cid:150)(cid:151)(cid:148)(cid:135)(cid:3) (cid:887)(cid:888)(cid:3)
(cid:132)(cid:524)(cid:3)(cid:16)(cid:145)(cid:150)(cid:139)(cid:136)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:495)(cid:4)(cid:21)(cid:17)(cid:3)(cid:148)(cid:177)(cid:146)(cid:177)(cid:150)(cid:177)(cid:149)(cid:3) (cid:887)(cid:890)(cid:3)
(cid:884)(cid:524)(cid:3)(cid:15)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:143)(cid:143)(cid:135)(cid:3)(cid:143)(cid:145)(cid:142)(cid:177)(cid:133)(cid:151)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:150)(cid:139)(cid:152)(cid:139)(cid:148)(cid:131)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:887)(cid:891)(cid:3)
(cid:9)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:142)(cid:151)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:483)(cid:3)(cid:142)(cid:495)(cid:139)(cid:144)(cid:150)(cid:177)(cid:148)(cid:178)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:177)(cid:152)(cid:135)(cid:142)(cid:145)(cid:146)(cid:146)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:131)(cid:142)(cid:145)(cid:137)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:495)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:888)(cid:883)(cid:3)
III(cid:3)(cid:486)(cid:3)Stratégies(cid:3)de(cid:3)recherche(cid:3)d’analogues(cid:3)d’aminoglycosides(cid:3) 63(cid:3)
(cid:4)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:8)(cid:154)(cid:146)(cid:142)(cid:145)(cid:148)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:134)(cid:139)(cid:152)(cid:135)(cid:148)(cid:149)(cid:139)(cid:150)(cid:177)(cid:3)(cid:143)(cid:139)(cid:133)(cid:148)(cid:145)(cid:132)(cid:139)(cid:135)(cid:144)(cid:144)(cid:135)(cid:3) (cid:888)(cid:885)(cid:3)
(cid:883)(cid:524)(cid:3)(cid:17)(cid:145)(cid:151)(cid:152)(cid:135)(cid:142)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:143)(cid:177)(cid:150)(cid:138)(cid:145)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:495)(cid:139)(cid:149)(cid:145)(cid:142)(cid:135)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:136)(cid:135)(cid:148)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:145)(cid:151)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:132)(cid:131)(cid:133)(cid:150)(cid:177)(cid:148)(cid:139)(cid:135)(cid:144)(cid:144)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:888)(cid:885)(cid:3)
(cid:3) (cid:884)(cid:524)(cid:3)(cid:8)(cid:154)(cid:146)(cid:142)(cid:145)(cid:139)(cid:150)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:142)(cid:151)(cid:149)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:149)(cid:3)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:177)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:3)(cid:133)(cid:148)(cid:155)(cid:146)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:888)(cid:888)(cid:3)(cid:3)
9
(cid:3)
(cid:885)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:146)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:143)(cid:177)(cid:150)(cid:131)(cid:137)(cid:177)(cid:144)(cid:145)(cid:143)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3) (cid:888)(cid:889)(cid:3)
(cid:886)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:146)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:143)(cid:132)(cid:139)(cid:144)(cid:131)(cid:150)(cid:145)(cid:139)(cid:148)(cid:135)(cid:3) (cid:888)(cid:890)(cid:3)
(cid:887)(cid:524)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:142)(cid:151)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3) (cid:889)(cid:882)(cid:3)
(cid:5)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:22)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:150)(cid:177)(cid:137)(cid:139)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:145)(cid:148)(cid:137)(cid:131)(cid:144)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:495)(cid:131)(cid:144)(cid:131)(cid:142)(cid:145)(cid:137)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:495)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:889)(cid:883)(cid:3)
(cid:883)(cid:524)(cid:3)(cid:22)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:150)(cid:177)(cid:137)(cid:139)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:150)(cid:145)(cid:150)(cid:131)(cid:142)(cid:135)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:495)(cid:138)(cid:177)(cid:143)(cid:139)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3) (cid:889)(cid:883)(cid:3)
(cid:131)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:143)(cid:177)(cid:144)(cid:131)(cid:137)(cid:135)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:136)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:144)(cid:135)(cid:142)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:889)(cid:884)(cid:3)
(cid:132)(cid:524)(cid:3)(cid:6)(cid:138)(cid:131)(cid:144)(cid:137)(cid:135)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:151)(cid:3)(cid:144)(cid:145)(cid:143)(cid:132)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:155)(cid:133)(cid:142)(cid:135)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:135)(cid:151)(cid:148)(cid:3)(cid:137)(cid:177)(cid:145)(cid:143)(cid:177)(cid:150)(cid:148)(cid:139)(cid:135)(cid:3)(cid:137)(cid:142)(cid:145)(cid:132)(cid:131)(cid:142)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:889)(cid:891)(cid:3)
(cid:133)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:144)(cid:131)(cid:142)(cid:145)(cid:137)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:144)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:139)(cid:144)(cid:150)(cid:149)(cid:3) (cid:889)(cid:891)(cid:3)
(cid:134)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:144)(cid:140)(cid:151)(cid:137)(cid:151)(cid:177)(cid:149)(cid:3) (cid:890)(cid:883)(cid:3)
(cid:884)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:146)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:146)(cid:131)(cid:148)(cid:3)(cid:136)(cid:148)(cid:131)(cid:137)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:143)(cid:132)(cid:139)(cid:144)(cid:131)(cid:150)(cid:145)(cid:139)(cid:148)(cid:135)(cid:3) (cid:890)(cid:887)(cid:3)
(cid:885)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:146)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:143)(cid:145)(cid:135)(cid:144)(cid:156)(cid:155)(cid:143)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3) (cid:891)(cid:883)(cid:3)
(cid:886)(cid:524)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:142)(cid:151)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3) (cid:891)(cid:883)(cid:3)
(cid:6)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:24)(cid:144)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:150)(cid:177)(cid:137)(cid:139)(cid:135)(cid:3)(cid:138)(cid:155)(cid:134)(cid:148)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:483)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:143)(cid:151)(cid:150)(cid:131)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3) (cid:891)(cid:884)(cid:3)
(cid:883)(cid:524)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:135)(cid:146)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:143)(cid:151)(cid:150)(cid:131)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3) (cid:891)(cid:884)(cid:3)
(cid:884)(cid:524)(cid:3)(cid:8)(cid:154)(cid:135)(cid:143)(cid:146)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:150)(cid:177)(cid:137)(cid:139)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:143)(cid:151)(cid:150)(cid:131)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:177)(cid:149)(cid:135)(cid:3) (cid:891)(cid:887)(cid:3)
(cid:7)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:142)(cid:151)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3) (cid:891)(cid:890)(cid:3)
IV(cid:3)(cid:486)(cid:3)Projet(cid:3)de(cid:3)thèse(cid:3) 100(cid:3)
II.(cid:3)EXPRESSION(cid:3)HETEROLOGUE(cid:3)D’ENZYMES(cid:3)DE(cid:3)BIOSYNTHESE(cid:3)D’AMINOGLYCOSIDES(cid:3)103
(cid:3)
I(cid:3)(cid:486)(cid:3)Biosynthèse(cid:3)de(cid:3)la(cid:3)néomycine(cid:3)et(cid:3)d’aminoglycosides(cid:3)apparentés(cid:3) 105(cid:3)
II(cid:3)(cid:486)(cid:3)Résultats(cid:3)personnels(cid:3) 109(cid:3)
(cid:4)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:22)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:150)(cid:177)(cid:137)(cid:139)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:146)(cid:145)(cid:151)(cid:148)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:149)(cid:151)(cid:148)(cid:135)(cid:154)(cid:146)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:138)(cid:177)(cid:150)(cid:177)(cid:148)(cid:145)(cid:142)(cid:145)(cid:137)(cid:151)(cid:135)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:146)(cid:151)(cid:148)(cid:139)(cid:136)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:150)(cid:177)(cid:139)(cid:144)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:148)(cid:135)(cid:133)(cid:145)(cid:143)(cid:132)(cid:139)(cid:144)(cid:131)(cid:144)(cid:150)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:883)(cid:882)(cid:891)(cid:3)
(cid:5)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:8)(cid:144)(cid:156)(cid:155)(cid:143)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:144)(cid:177)(cid:145)(cid:143)(cid:155)(cid:133)(cid:139)(cid:144)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:156)(cid:3)(cid:22)(cid:484)(cid:136)(cid:148)(cid:131)(cid:134)(cid:139)(cid:131)(cid:135)(cid:3)(cid:483)(cid:3)(cid:17)(cid:135)(cid:145)(cid:890)(cid:481)(cid:3)(cid:17)(cid:135)(cid:145)(cid:883)(cid:883)(cid:481)(cid:3)(cid:17)(cid:135)(cid:145)(cid:883)(cid:888)(cid:481)(cid:3)(cid:17)(cid:135)(cid:145)(cid:883)(cid:890)(cid:3) (cid:883)(cid:883)(cid:885)(cid:3)
(cid:883)(cid:524)(cid:3)(cid:6)(cid:142)(cid:145)(cid:144)(cid:131)(cid:137)(cid:135)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:135)(cid:149)(cid:149)(cid:131)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:151)(cid:148)(cid:135)(cid:154)(cid:146)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3) (cid:883)(cid:883)(cid:885)(cid:3)
(cid:884)(cid:524)(cid:3)(cid:19)(cid:151)(cid:148)(cid:139)(cid:136)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:17)(cid:135)(cid:145)(cid:890)(cid:3)(cid:149)(cid:145)(cid:151)(cid:149)(cid:3)(cid:136)(cid:145)(cid:148)(cid:143)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:177)(cid:144)(cid:131)(cid:150)(cid:151)(cid:148)(cid:177)(cid:135)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:135)(cid:154)(cid:146)(cid:177)(cid:148)(cid:139)(cid:135)(cid:144)(cid:133)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:148)(cid:135)(cid:146)(cid:142)(cid:139)(cid:135)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:3) (cid:883)(cid:883)(cid:888)(cid:3)
(cid:885)(cid:524)(cid:3)(cid:23)(cid:135)(cid:149)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:495)(cid:131)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:152)(cid:139)(cid:150)(cid:177)(cid:3)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:142)(cid:145)(cid:137)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:17)(cid:135)(cid:145)(cid:890)(cid:3) (cid:883)(cid:883)(cid:889)(cid:3)
(cid:886)(cid:524)(cid:3)(cid:7)(cid:177)(cid:152)(cid:135)(cid:142)(cid:145)(cid:146)(cid:146)(cid:135)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:134)(cid:495)(cid:151)(cid:144)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:150)(cid:139)(cid:133)(cid:145)(cid:148)(cid:146)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:150)(cid:139)(cid:486)(cid:17)(cid:135)(cid:145)(cid:890)(cid:3) (cid:883)(cid:883)(cid:891)(cid:3)
(cid:6)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:15)(cid:131)(cid:3)(cid:137)(cid:142)(cid:155)(cid:133)(cid:145)(cid:149)(cid:155)(cid:142)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:144)(cid:149)(cid:136)(cid:177)(cid:148)(cid:131)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:10)(cid:135)(cid:144)(cid:16)(cid:883)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:137)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:131)(cid:143)(cid:139)(cid:133)(cid:139)(cid:144)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:156)(cid:3)(cid:16)(cid:484)(cid:3)(cid:135)(cid:133)(cid:138)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:149)(cid:146)(cid:145)(cid:148)(cid:131)(cid:3) (cid:883)(cid:884)(cid:885)(cid:3)
(cid:883)(cid:524)(cid:3)(cid:6)(cid:142)(cid:145)(cid:144)(cid:131)(cid:137)(cid:135)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:150)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:152)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:151)(cid:148)(cid:135)(cid:154)(cid:146)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:149)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3) (cid:883)(cid:884)(cid:885)(cid:3)
(cid:884)(cid:524)(cid:3)(cid:19)(cid:148)(cid:145)(cid:150)(cid:177)(cid:139)(cid:144)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:138)(cid:139)(cid:143)(cid:176)(cid:148)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:149)(cid:3) (cid:883)(cid:884)(cid:886)(cid:3)
(cid:131)(cid:524)(cid:3)(cid:10)(cid:22)(cid:23)(cid:486)(cid:10)(cid:135)(cid:144)(cid:16)(cid:883)(cid:3) (cid:883)(cid:884)(cid:886)(cid:3)
(cid:132)(cid:524)(cid:3)(cid:17)(cid:151)(cid:149)(cid:4)(cid:486)(cid:10)(cid:135)(cid:144)(cid:16)(cid:883)(cid:3) (cid:883)(cid:884)(cid:888)(cid:3)
(cid:133)(cid:524)(cid:3)(cid:4)(cid:4)(cid:6)(cid:523)(cid:888)(cid:495)(cid:524)(cid:486)(cid:12)(cid:132)(cid:486)(cid:10)(cid:135)(cid:144)(cid:16)(cid:883)(cid:3) (cid:883)(cid:884)(cid:890)(cid:3)
(cid:885)(cid:524)(cid:3)(cid:12)(cid:144)(cid:137)(cid:177)(cid:144)(cid:139)(cid:135)(cid:148)(cid:139)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:150)(cid:177)(cid:139)(cid:144)(cid:135)(cid:3)(cid:10)(cid:135)(cid:144)(cid:16)(cid:883)(cid:3)(cid:483)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:144)(cid:133)(cid:135)(cid:146)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:10)(cid:135)(cid:144)(cid:16)(cid:883)(cid:535)(cid:3) (cid:883)(cid:885)(cid:882)(cid:3)
(cid:7)(cid:3)(cid:486)(cid:3)(cid:8)(cid:144)(cid:156)(cid:155)(cid:143)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:132)(cid:139)(cid:145)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:176)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:3)(cid:132)(cid:151)(cid:150)(cid:139)(cid:148)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:144)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:156)(cid:3)(cid:5)(cid:484)(cid:133)(cid:139)(cid:148)(cid:133)(cid:151)(cid:142)(cid:131)(cid:144)(cid:149)(cid:3)(cid:483)(cid:5)(cid:150)(cid:148)(cid:16)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:3)(cid:5)(cid:150)(cid:148)(cid:7)(cid:3) (cid:883)(cid:885)(cid:886)(cid:3)
III(cid:3)(cid:486)(cid:3)Conclusion(cid:3) 136(cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3)
10
(cid:3)