Statistical Applications for Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) in the Pharmaceutical Industry

383 Pages·2017·8.01 MB·English

by  Richard K. Burdick, David J. LeBlond, Lori B. Pfahler, Jorge Quiroz, Leslie Sidor, Kimberly Vukovinsky, Lanju Zhang (auth.)

Statistics for Biology and Health
Richard K. Burdick
David J. LeBlond
Lori B. Pfahler
Jorge Quiroz
Leslie Sidor
Kimberly Vukovinsky
Lanju Zhang
Statistical Applications
for Chemistry,
Manufacturing and
Controls (CMC) in the
Pharmaceutical Industry
Statistics for Biology and Health
SeriesEditors
MitchellGail
JonathanM.Samet
B.Singer
AnastasiosTsiatis
Moreinformationabout thisseries athttp://www.springer.com/series/2848
Richard K. Burdick (cid:129) David J. LeBlond (cid:129)
Lori B. Pfahler (cid:129) Jorge Quiroz (cid:129) Leslie Sidor (cid:129)
Kimberly Vukovinsky (cid:129) Lanju Zhang
Statistical Applications
for Chemistry,
Manufacturing and Controls
(CMC) in the Pharmaceutical
Industry
RichardK.Burdick DavidJ.LeBlond
ElionLabs CMCStatistics
Louisville,Colorado,USA Wadsworth,IL,USA
LoriB.Pfahler JorgeQuiroz
Merck&Co.,Inc. Merck&Co.,Inc.
Telford,PA,USA Kenilworth,NJ,USA
LeslieSidor KimberlyVukovinsky
Biogen Pfizer
Cambridge,Massachusetts,USA OldSaybrook,Connecticut,USA
LanjuZhang
NonclinicalStatistics,AbbvieInc.
NorthChicago,IL,USA
ISSN1431-8776 ISSN2197-5671 (electronic)
StatisticsforBiologyandHealth
ISBN978-3-319-50184-0 ISBN978-3-319-50186-4 (eBook)
DOI10.1007/978-3-319-50186-4
LibraryofCongressControlNumber:2016962314
©SpringerInternationalPublishingAG2017
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Printedonacid-freepaper
ThisSpringerimprintispublishedbySpringerNature
TheregisteredcompanyisSpringerInternationalPublishingAG
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Contents
1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1 Objectives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 RegulatoryGuidanceforCMCApplications. . . . . . . . . . . . . . . 1
1.3 UseofStatisticalToolsinPharmaceuticalDevelopment
andManufacturing. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.4 DifferencesBetweenClinicalandCMCStatisticians. . . . . . . . . 3
1.5 HowtoUseThisBook. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2 StatisticalMethodsforCMCApplications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2 StatisticalAnalysisinaCMCEnvironment. . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2.1 InitialClientMeeting. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.2.2 PlanningofStatisticalAnalysis. . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.2.3 DataAnalysis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.2.4 CommunicationofResultstoClient. . . . . . . . . . . . . . . 20
2.3 DataRoundingandReportingofResults. . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.4 UseofTablesandGraphs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.5 StatisticalIntervals. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.5.1 ConfidenceIntervals. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.5.2 PredictionIntervals. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.5.3 ToleranceIntervals. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.5.4 IndividualVersusMean. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.5.5 FormulaNotation.. . . . .. . . . . .. . . . .. . . . .. . . . . .. 31
2.6 IntervalsforOnePopulation(IndependentMeasurements). . . . . 32
2.6.1 ConfidenceIntervalforMean. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.6.2 ConfidenceIntervalforVariance. . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.6.3 ConfidenceIntervalontheStandardDeviation. . . . . . . 35
2.6.4 ConfidenceIntervalonthePercentRelative
StandardDeviation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
v
vi Contents
2.6.5 ConfidenceIntervalforProportion
OutofSpecification. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.6.6 PredictionIntervalfortheNextObserved
ProcessValue. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.6.7 ToleranceIntervalforallFuture
ProcessValues. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.6.8 ComparisonofStatisticalIntervals. . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.6.9 DataSetswithLOQValues. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.6.10 Non-NormalData. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.7 IntervalsforOnePopulation(DependentMeasurements). . . . . . 48
2.7.1 ConfidenceIntervalforMean. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.7.2 ConfidenceIntervalsforIndividualVariances,
theSumoftheVariances,andtheRatio. . . . . . . . . . . . 51
2.7.3 PredictionIntervalfortheNext
ObservedProcessValue. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
2.7.4 ToleranceIntervalforAllFutureProcessValues. . . . . . 56
2.7.5 ModificationsforUnbalancedDesigns. . . . . . . . . . . . . 56
2.8 ComparingTwoPopulations(IndependentMeasurements). . . . . 58
2.8.1 ConfidenceIntervalforDifferenceinMeans. . . . . . . . . 59
2.8.2 ConfidenceIntervalfortheEffectSize. . . . . . . . . . . . . 61
2.8.3 ConfidenceIntervalfortheRatioofTwoVariances. . . . 64
2.9 ConfidenceIntervalforDifferenceofMeans
(DependentMeasurements). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
2.10 BasicsofHypothesisTesting. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
2.10.1 StatementofHypotheses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
2.10.2 TestingErrorsandPower. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
2.10.3 UsingConfidenceIntervalstoConduct
StatisticalTests. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
2.10.4 Usingp-ValuestoConductaStatisticalTest. . . . . . . . . 69
2.11 EquivalenceTesting. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
2.12 RegressionAnalysis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
2.12.1 LinearRegressionwithOnePredictorVariable. . . . . . . 73
2.12.2 CheckingRegressionAssumptions
withResidualPlots. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
2.12.3 MultipleRegressionAnalysis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
2.12.4 IncorporatingInteractionandQuadraticEffects. . . . . . . 86
2.12.5 IncorporatingQualitativePredictorVariables. . . . . . . . 91
2.12.6 NonlinearModelsUsingVariableTransformation. . . . . 94
2.12.7 MixedModels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
2.13 BayesianModels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
2.13.1 ExpressingPriorInformationonModelParameters. . . . 105
2.13.2 BayesRuleandthePosteriorDistribution. . . . . . . . . . . 106
2.13.3 AnExample. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
Contents vii
2.13.4 SoftwareforEstimationofthePosterior
Distribution. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
2.13.5 BayesianAnalysisinPracticeToday. . . . . .. . . . . . . .. 110
References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
3 ProcessDesign:Stage1oftheFDAProcess
ValidationGuidance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
3.1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
3.2 MoreonPV-1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
3.3 IterativeProcessDesign. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
3.4 PV-1StatisticalTools. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
3.5 DesignofExperiments. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
3.5.1 FullandFractionalFactorialExperiments. . . . . . . . . . . 132
3.5.2 OtherExperimentalDesigns. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
3.5.3 ExperimentalStrategy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
3.6 NominatingaParameterasCritical. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
3.7 DeterminingaRegionofGoodness. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
3.8 ProcessCapabilityandProcessRobustness. . . . . . . . . . . . . . . . 149
3.9 ControlStrategyImplementation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
3.10 PreparationforStagePV-2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
4 ProcessQualification:Stage2oftheFDAProcess
ValidationGuidance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
4.1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
4.2 ProcessPerformanceQualification. . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. 156
4.3 EvaluationofEffectsofScale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
4.4 PPQCriteriaforInter-Batch(Lot-to-Lot)Variability. . . . . . . . . 162
4.5 PPQCriteriaforIntra-BatchVariability. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
4.6 DeterminingtheNumberofPPQLots. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
4.6.1 Risk-BasedDecisionApproachtoDetermine
NumberofPPQLots. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
4.6.2 StatisticalApproachtoDeterminingtheNumber
ofPPQLots. . .. . . .. . . .. . . .. . . . .. . . .. . . .. . . .. 169
References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
5 GMPMonitoringandContinuousProcessVerification:
Stage3oftheFDAProcessValidationGuidance. . . . . . . . . . . . . . . 173
5.1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
5.2 ComponentsinContinuedProcessVerification. . . . . . . . . . . . . 174
5.2.1 DataCollectionandControlLimits.. . . . .. . . .. . . . .. 176
5.2.2 Monitoring. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
5.3 StatisticalToolsforCPV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
5.3.1 AcceptanceSampling. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 178
5.3.2 StatisticalControlCharts. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
5.3.3 ProcessCapabilityandPerformanceAssessment. . . . . . 184
viii Contents
5.3.4 OutofSpecificationandCorrective
andPreventativeAction(CAPA). . . . . . . . . . . . . . . . . 187
5.4 ACPVProtocolandRelationtoAnnualProductReview. . . . . . 188
5.5 StatisticalSupport. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
6 AnalyticalProcedures. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
6.1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
6.2 Terminology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
6.2.1 DescriptionofanAnalyticalProcedure. . . . . . . . . . . . . 194
6.2.2 MeasurementErrorModels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
6.2.3 Accuracy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
6.2.4 Precision. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
6.3 Stage1:ProcedureDevelopment(Pre-validation). . . . . . . . . . . . 196
6.4 Stage2:ProcedurePerformanceValidation(Qualification). . . . . 197
6.4.1 ExperimentalDesignforValidationofAccuracy
andPrecision. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
6.4.2 ConfidenceIntervalsforAccuracyandPrecision. . . . . . 199
6.4.3 UsingConfidenceIntervalstoValidate
AccuracyandPrecision. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
6.4.4 ValidationCriteriaforAccuracyandPrecision. . . . . . . 204
6.4.5 ValidationofAccuracyandPrecision
UsingStatisticalIntervals. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
6.4.6 ValidationofAccuracyandPrecisionBased
onOut-of-SpecificationRates. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
6.4.7 ABayesianApproach. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
6.4.8 PowerConsiderations. . .. . . . .. . . .. . . .. . . . .. . . .. 214
6.4.9 ViolationofHomogeneityAcross
ConcentrationLevels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
6.4.10 ExperimentalDesignstoIncorporate
RuggednessFactors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
6.4.11 IncorporatingFixedEffectRuggednessFactors. . . . . . . 219
6.5 Stage3:ProcedurePerformanceVerification
andAnalyticalProcedureTransfer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
6.5.1 ObjectivesandRegulatoryGuidance
forTransfers. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
6.5.2 ExperimentalDesignsforTransfers. . . . . . . . . . . . . . . 221
6.5.3 AnEquivalenceTestforBias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
6.5.4 TestsforPrecision. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
7 Specifications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
7.1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
7.1.1 DefinitionandRegulatoryExpectations. . . . . . . . . . . . 227
7.1.2 ConformancetoaSpecification. . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
7.1.3 ReportableVersusRecordableResults. . . . . . . . . . . . . 229
Contents ix
7.2 ConsiderationsinSettingSpecifications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
7.2.1 FrameofReference. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
7.2.2 IncorporationofAllSourcesofVariation. . . . . . . . . . . 231
7.2.3 SmallDataSetsforSpecificationSetting. . . . . . . . . . . 231
7.2.4 DisincentivetoImproveProcessVariation. . . . . . . . . . 232
7.3 CompendialStandardsandTestswithCommonly
ExpectedAcceptanceLimits. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
7.3.1 CompendialStandardsandSpecifications. . . . . . . . . . . 232
7.3.2 UniformityofDosageUnits. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
7.3.3 BlendUniformity.. . . . .. . . . . .. . . . .. . . . .. . . . . .. 237
7.3.4 Dissolution. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
7.3.5 ASTM2709/2810(Bergum/CUDALMethod). . . . . . . . 246
7.3.6 CompositeAssay. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
7.3.7 ProteinConcentration. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
7.4 StatisticalToolsforSpecifications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
7.4.1 AmountofDataNeededandHow
toCollecttheData. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
7.4.2 DataDistribution. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
7.4.3 ToleranceIntervalsandThreeSigmaLimits. . . . . . . . . 251
7.4.4 Simulation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . 255
7.4.5 Percentiles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . 258
7.5 ReleaseandStabilitySpecifications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
7.6 RealTimeRelease/LargeSampleSizes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
7.7 IncorporationofClinicalExperience. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
7.8 ComputerPrograms. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
8 Stability. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
8.1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
8.2 RegulatoryGuidance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
8.3 ModelingInstability. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
8.3.1 StabilityStudyVariables. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
8.3.2 PredictiveStabilityModels. .. . . . .. . . . .. . . .. . . . .. 274
8.4 ShelfLifeEstimation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
8.4.1 DefinitionofShelfLife. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
8.4.2 SingleBatch. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
8.4.3 FixedBatchAnalysisofCovariance. . . . . . . . . . . . . . . 280
8.4.4 RandomBatch. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
8.4.5 RandomBatchApproachUsing
SASProcMixed. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
8.4.6 ConsiderationswiththeTraditional
MixedModelApproach. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
8.4.7 RandomBatchAnalysisUsingBayesianAnalysis. . . . . 295
8.4.8 UsingWinBUGStoPerformaStabilityAnalysis. . . . . 296
x Contents
8.5 StabilityRiskAssessment. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
8.5.1 EstimatingOOSProbabilityonStability. . . . . . . . . . . . 303
8.5.2 EstimatingtheProbability
ofaNoncompliantBatch. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
8.5.3 ReleaseLimitEstimation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
8.6 AdditionalStabilityAnalysisIssues. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
8.6.1 ModelingSlopeInterceptCorrelation. . . . . . . . . . . . . . 310
8.6.2 MultifactorStudies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
8.6.3 AcceleratedStabilityStudies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
8.6.4 ManagingStorageExcursions. . . . . .. . . . . .. . . . . . .. 312
8.7 StabilityStudyDesigns. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
8.7.1 FullDesign. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
8.7.2 BracketingDesigns. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
8.7.3 MatrixedDesigns. .. . . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. . 314
8.7.4 AcceleratedStabilityDesigns. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
8.7.5 ComparingStabilityDesigns. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
References. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326
9 AnalyticalComparabilityandSimilarity. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
9.1 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
9.2 StatisticalMethodsforComparability. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
9.2.1 LotRelease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
9.2.2 StabilityatRecommendedandStressedStorage
Conditions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
9.2.3 CharacterizationMethods. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
9.3 ComparabilityExamplesforIndividual
Post-changeValues. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
9.3.1 CombiningPre-changeDataSets
atDifferentScales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
9.3.2 ToleranceIntervalswithReplicateMeasures
onEachLot.. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . 338
9.4 EquivalenceTestingforSummaryParameters. . . . . . . . . . . . . . 340
9.4.1 EquivalenceAcceptanceCriterion
forNon-profileData.. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. 341
9.4.2 EquivalenceAcceptanceCriterion
forProfileData. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
9.5 DesignandPowerConsiderations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
9.5.1 Non-profileData. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
9.5.2 PowerConsiderationswithProfileData. . . . . . . . . . . . 355
9.6 ReportingAnalyticalComparabilityResults. . . . . . . . . . . . . . . . 357
9.6.1 ReportsforIndividualPost-changeValues. . . . . . . . . . 357
9.6.2 ReportsforEquivalenceTesting
withNon-profileData. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
9.6.3 ReportsforEquivalenceTesting
withProfileData. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362