Spondylitis ankylosans (Bechterew) und Gewebsantigen HLA-B 27 PDF
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Spondylitis ankylosans (Bechterew) und Gewebsantigen HLA-B 27 Spondylitis ankylosans (Bechterew) und Gewebsantigen HLA-B 27 Von N. GERBER, G. C. AMBROSINI, A. BONI, A. OSSOLA, F. J. WAGENHAUSER, K. FEHR und A. VON FELTEN Universitäts-Rheumaklinik Zürich, Kantonsspital Zürich Mit einem Geleitwort von Prof. Dr. A. BONI (Zürich) Mit 1 Abbildung und 15 Tabellen II\ ~ SPRINGER-VERLAG BERLIN HEIDELBERG GMBH 1977 Sonderausgabe aus Zeitschrift fiir Rheumatologie, Band 36, Heft 7/8, 1977 Alle Rechte vorbehalten (insbesondere des Nachdruck.s und der Ubersetzung) Kein Teil dieses Buches dar! in irgendeiner Form (durch Photokopie, Mikrofilm, Xerographie oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert werden. Bei Herstellung einzelner Vervielfaltigungsstiick.e des Werkes oder von Teilen des Werkes ist nach § 14, Abs. 2 URG eine Vergiitung an den Verlag zu entrichten, iiber deren H6he der Verlag Auskunft erreilt. C o p y r i g h t 1 9 7 7 b y Springer-Verlag Berlin Heidelberg Urspriinglich erschienen bei D r. D i e t r i c h s te in k o p ff Ve r 1 a g G m b H & C o. K G Darmstadt 1 9 7 7 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen uswo in dieser Verăffent lichung berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daB solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als trei zu betrachten wăren und daher von jedermann benutzt werden diirfteno CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek Spondylltis ankylosans (Bechterew) und Gewebsantlgen HLA-B 27 (slebenundzwanzlg) von No Gerber o o o- Sonderausgo -Darmstadt: Steinkopff, 19770 ISBN 978-3-7985-0510-0 ISBN 978-3-662-41452-1 (eBook) DOI 10.1007/978-3-662-41452-1 NE: Gerber, Niklaus [Mitarbo] Gesamtherstellung: Heidelberger Verlagsanstalt und Druck.erei GmbH, Heidelberg Geleitwort Die Entdeckung, daß bei der Spondylitis ancylosans eine hochsignifikante Häufung des Gewebsantigens HLA-B27 auftrete, hat zur völlig irrigen Mei nung geführt, daß mit der Bestimmung des HLA-B27 die Diagnose einer Spondylitis ankylosans fast lOOOfoig bestätigt werden könne. Daß dem nicht so ist, konnten wir durch eine einfache Ausrechnung an unserem, nach kritischen Kriterien gut belegten Krankengut feststellen. Nur 2,2 Ofo aller HLA-B27-Träger leiden an einer Spondylitis ankylosans, während 97,8 Ofo HLA-B27-Träger völlig gesund sind. Da es aber auch nach unserem Kran kengut 7,4 Ofo Spondylitis-ankylosans-Fälle gibt, die HLA-B27-negativ sind, wird die Bedeutung der Bestimmung des HLA-B27 für die Diagnose einer Spondylitis ankylosans noch wesentlich geringer. Untersuchungen, ob allen falls HLA-B27-negative Fälle sich von den positiven unterscheiden, konnten in den wesentlichen Punkten nicht bestätigt werden und zwar sowohl be züglich Verlauf wie Therapie. Hingegen konnte bei der Untersuchung von drei .,Bechterew-Sippen" ein deutig festgestellt werden, daß bei diesen die HLA-B27-Träger wesentlich gehäufter auftreten und daß das Risiko als HLA-B27-Träger eine Spondylitis zu entwickeln wesentlich höher liegt als die errechneten 2,2 Ofo. Die Fallzahl liegt bei minimal 30 Ofo. Das Gewebs-Antigen HLA-B27 ist deshalb in der Bevölkerung nicht homogen verteilt, sondern kumuliert sich in gewissen Familien. Man darf deshalb wohl auch annehmen, daß bei einem HLA-B27- Träger mit unbelasteter Familienanamnese, das Risiko der Erkrankung noch unter 2,2 Ofo liegt. Auch die Auffassung, daß das Gewebsantigen B27 mindestens einen von zwei pathogenetischen Teilfaktoren darstellt ist falsch, da nicht alle anky losierenden Spondylitiden dieses Gewebsantigen besitzen. Dem Gewebs antigen HLA-B27 kommt deshalb keine direkte ursächliche Bedeutung zu. A. Böni (Zürich) V INHALT Geleitwort . V I. Diagnostische Aussagekraft der HLA-Typisierung 1 Methodik 2 Resultate und Diskussion 3 A. Häufigkeit von HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans 3 B. Das Risiko eines HLA-B27-Trägers an einer Spondylitis ankylosans zu erkranken 3 Zusammenfassung 4 Summary 5 Il. HLA-B27-Negativität bei klinisch klassischer Spondylitis ankylosans: Keine eigenständige nosalogische Entität 6 Methodik 6 Resultate . 6 A. Radiologische Veränderungen 6 B. Periphere seronegative, oligoartikuläre Arthritis 7 C. Bezüglich funktioneller Kapazität 8 D. Blutsenkungsgeschwindigkeit 8 Diskussion 10 Schlußfolgerungen 10 Zusammenfassung 10 Summary 10 III. Erblichkeit der Spondylitis ankylosans (Bechterew) 11 Methodik 11 Diagnostische Kriterien 11 Resultate . 13 Diskussion 13 Schlußfolgerungen 15 Zusammenfassung 16 Summary 16 Literatur 17 VI I. Diagnostische Aussagekraft der HLA-Typisierung Als 1973 die ersten Berichte über eine hochsignifikante Häufung des an geborenen Gewebsantigens HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans (Bech terew) erschienen (21), sah es aus, als ob eine neue Ära der Bechterew diagnostik ihren Anfang genommen hätte. In England entdeckten 1973 Brewerton und Mitarbeiter bei Spondylitis ankylosans eine HLA-B27-Frequenz von 96 °/o gegenüber 4 Ofo bei gesunden Kontrollindividuen (21). Gleichzeitig publizierten Schlosstein und Mitarbei ter eine HLA-B27-Positivität von 88 Ofo bei Spondylitis ankylosans im west lichen Nordamerika (97). Dies schien die meisten bisher bekannten biologi schen Tests an Sensibilität zu übertreffen. Selbst die Tatsache, daß sich 4-8 °/o der "gesunden" Kontrollbevölkerung als Träger dieses angeborenen Isoantigens entpuppten, schien dessen Wert nicht zu schmälern, zeigen doch vergleichbare diagnostische Tests bei entzündlich-rheumatischen Erkran kungen ebenso hohe positive Quoten in der Normalbevölkerung (Anti nukleäre Antikörper in "gesunden" Kontrollen (100) und Latex- sowie WaaJer-Rose-Rheumafaktor-Tests in bis zu 3,6 Ofo (41)). Es liegt in der Natur genetisch determinierter, autosomaler und 100 Ofo dominanter Merkmale, wie sie die BLA-Gewehsantigene darstellen, daß sie von Land zu Land entsprechend dem jeweiligen Erbgut verschiedene Phäno typ-Frequenzen aufweisen (Tab. 1). Diese Frequenzunterschiede schränken den diagnostischen Wert der HLA-Typisierung ein, es sei denn, jedes Land führe für seine Bevölkerung eine eigene Risikoberechnung durch, wie wir dies im Folgenden für die Schweiz unternommen haben. Tab. 1. Häufigkeit des Gewebsantigens HLA-B27 .. Normal"-Bevölkerung England (21) 4 Ofo .. Normal"-Bevölkerung Schweiz (56) 7,7 °/o .,Normal"-Bevölkerung Japan (103) 1,25 Ofo ,.Normal"-Bevölkerung USA-Indianer (30) 18,0 Ofo Human Leucocyte Antigens (HLA-Antigene) sind angeborene, vererbte Isoantigen-Komplexe, vergleichbar den ABO-Blutgruppen-Isoantigenen. Sie haften beim Menschen an der Oberfläche fast sämtlicher Körperzellen mit Ausnahme der Erythrozyten. Es handelt sich um autosomal dominant ver erbte Gewebsantigene. Jedes menschliche Individuum erbt von Vater und Mutter je 2 HLA-Loci, welche auf dem 6. Chromosom in enger Nachbarschaft zu erblichen Immun reaktions-Genen liegen. Von den heute bekannten 4 Loci, A, B, C und D genannt, können routinemäßig serologisch 2 Loci, Locus A und B erfaßt werden. Das HLA-B27 Antigen ist ein Allel des Locus B. Die genetische Determination von HLA-B27 erklärt, weshalb bei Spondy litis ankylosans HLA-B27 in verschiedenen ethnischen Gruppen verschie dene Freqenzen aufweist (Tab. 2). Zweck der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Frequenz von HLA-B27 bei 95 gesicherten Schweizer Fatienten 2 Gerber et al., Spondylitis ankylosans und Gewebsantigen HLA-B27 mit Spondylitis ankylosans zu bestimmen und das Risiko eines schweizeri schen HLA-B27-Trägers, eine Spondylitis ankylosans zu bekommen, zu be rechnen. Dabei waren wir uns bewußt, daß die Schweizer Bevölkerung ethnisch völlig inhomogen ist, da sie teils germanischen, teils romanischen Ursprungs ist und zudem in jüngster Zeit mit zirka 10 Ofo italienischen Ein wanderern vermischt wurde. Die von uns untersuchte Spitalpopulation ist größerenteils alemannisch-germanischer Herkunft. Tab. 2. HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans in verschiedenen Ländern Englang (21) 96 Ofo n= 75 DeutsChland (94) 91,5 Ofo n = 200 USA-Weisse (98) 88 Ofo n= 40 Holland (114) 85 Ofo n= 80 FrankreiCh (5) 81 Ofo n= 53 Japan (103) 66,7 Ofo n= 27 Methodik Alle erreiChbaren Patienten der Zürcher Universitäts-Rheumaklinik und Poli klinik, weld:te unter der Diagnose einer Spondylitis ankylosans (Bechterew) re gistriert waren, wurden eingehend klinisch untersuCht und nur dann in die Studie aufgenommen, wenn sie die von uns verstärkten Kriterien von Bennet und Wood (14) erfüllten (Tab. 3). Tab. 3. Zürcher Kriterien für KlassisChe Spondylitis ankylosans [modifizierte New York-Kriterien (13)] 1. RadiologisCh bilateral entzündliche Iliosakralgelenksveränderungen, mindestens Grad li, sowie mindestens ein vertebraler Syndesmophyt. 2. Anamnestisd:t Entweder: Lumbalgie oder lumbale Steifigkeit während mehr als 3 Monaten auch in Ruhe oder: SChmerzen oder Steifigkeit thorakal. 3. Klinsid:t Entweder: Motilitätseinsd:tränkung der Lendenwirbelsäule um mehr als 1/3 oder: EingesChränkte inspiratorische Thoraxexpansion oder: Hinweise auf bestehende oder durChgemaChte Uveitis anterior. AussChluß: Psoriasis, Reiter-Syndrom, Colitis ulcerosa, Enteritis regionalis, Fluorose. Eine sifb.ere Iliosakralyelenks-Arthritis wurde dann angenommen, wenn schräge Beckenaufnahmen nach Barsony bilateral entzündliChe Veränderungen, mindestens Grad li, zeigten, gemäß "Atlas of Standard Radiographs of Arthritis" (61) (Tab. 4). Die inspiratorische Thoraxexpansion wurde dann als sieher vermindert betrach tet, wenn die alters- und gesd:tled:ttsentspred:tende untere Normgrenze gemäß Moll und Wright (1972) untersChritten wurde (Tab. 5). Die HLA-Typisierung erfolgte im Laboratorium für Transplantationsimmuno logie der Chirurgischen Klinik, sowie im Labor für Immunhämatologie der Medi zinisChen Universitätsklinik Zürid:t nad:t der Mikromethode von Terasaki. I. Diagnostische Aussagekraft der HLA-Typisierung 3 Mittels elektronischer Datenverarbeitung wurden bei jedem Patienten 20 ge zielte Fragen bezüglich jetziges Leiden, 4 Fragen bezüglich familiärer Belastung, 12 klinische Untersuchungsbefunde, 8 Röntgenkriterien sowie diverse Laborbe funde analysiert. Tab. 4. Röntgenologische Stadien der Sakroiliitis bei Spondylitis ankylosans (61) Grad 0: Keine Veränderungen. Grad I: Gelenkspalt verwaschen, Pseudoverbreiterung. Pseudousuren kleinherdig. Sklerosierung vorhanden, wolkig. Grad 11: Gelenkspalt unregelmäßig verbreitert. Pseudousuren ausgeprägt, .. Perlschnurbild". Sklerosierung ausgeprägt, konfluierend. Grad III: Gelenkspalt teilweise überbrückt. Pseudousuren vorhanden. Sklerosierung ausgeprägt. Partielle Ankylosierung. Grad IV: Gelenkspalt aufgehoben durch totale, ankylosierende Ossifikation. Tab. 5. Normwerte minimaler Atemverschieblichkeit (Moll + Wright 1972) Alter 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Geschlecht M F M F M F M F M F M F M F Untere Normgrenze 5,0 3,9 5,8 3,8 4,5 3,6 3,9 3,5 3,6 2,4 2,7 2,5 2,1 1,6 (cm) Resultate und Diskussion A. Häufigkeit von HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans Von 109 hinreichend dokumentierten Patienten erfüllten 95 die Kriterien einer Spondylitis ankylosans. Von diesen waren 92,6 °/o Träger des Ge websantigens HLA-B27, während 7,4 °/o HLA-B27-negativ ausfielen (Tab. 6). Tab. 6. n HLA-B27 positiv HLA B27 negativ Klassische Spondylitis ankylosans 95 92,6 °/o 7,4 °/o Wahrscheinliche Spondylitis 14 85,7 °/o 14,3 Ofo B. Das Risiko eines HLA-B27-Trägers an einer Spondylitis ankylosans zu erkranken 7,7 Ofo der Schweizer .. Normal"-Bevölkerung sind Träger des Antigens HLA-B27 (56). Dies entspricht in einer Bevölkerung von 6 Millionen Ein wohnern 462 000 HLA-B27-Trägern. 4 Gerber et al., Spondylitis ankylosans und Gewebsantigen HLA-B27 Uber die Prävalenz der Spondylitis ankylosans in der Schweiz liegen keine gezieHen Studien vor. Unter der Annahme einer ähnlichen Prävalenz wie in England (40) wären es 1,8 °/oo = 10 800 Spondylitis ankylosans Pa tienten. Wenn diese zu 92,6 Ofo HLA-B27-Träger sind, so läßt sich das Risiko eines HLA-B27-positiven Schweizers, eine Spondylitis ankylosans zu be kommen, vereinfacht folgendermaßen berechnen: 0,926X0,0018 = O 022 = 2 2 Ofo 0,077 ' ' Genauere Risikoberechnungen müßten natürlich durch Geschlecht und Alter eine Modifikation erfahren, da die Erkrankung bei Männern wesent lich häufiger, bei Frauen viel seltener vorkommt und da eine Erstmanifesta tion noch mit 60 Jahren möglich ist, eine Tatsache, welche bei Prävalenz untersuchungen in der Regel zu wenig berücksichtigt wird. Es muß demnach angenommen werden, daß die Bechterewsche Erkrankung häufiger vor kommt als in den meisten Prävalenzstudien eruiert wurde. Wenn nur 2,2 Ofo der HLA-B27-Träger potentielle Anwärter für eine Spon dylitis ankylosans sind, dann stehen jedem erkrankten B27-Träger 43 ge sunde gegenüber. Daraus folgt, daß bei diagnostischen Problemen ein posi tives HLA-B27-Resultat in Einzelfällen wenig aussagt. Es läßt völlig offen, ob es sich um einen der 7,7 Ofo .,gesunder" B27-Träger oder um einen der 0,18 Ofo kranker HLA-B27-Träger handelt. Dagegen ist bei entsprechenden Symptomen ein negatives HLA-B27-Re sultat von wesentlich größerer Aussagekraft Die Wahrscheinlichkeit, als HLA-B27-Negativer eine Spondylitis ankylosans zu bekommen, liegt bei Anwendung der Formel von Bayes um 0,014 Ofo, ist also etwa 160X gerin ger als bei HLA-B27-Positivität. Diese Wahrscheinlichkeitsrechnung verliert aber ihre praktische Bedeutung im Einzelfall, wenn man bedenkt, daß 7,4 °/o unserer gesicherten Spondylitis-ankylosans-Patienten B27-negativ sind. Statistische Risikoberechnungen sind zu diagnostischen Zwecken unbrauch bar, weil die Gewebsantigene zufolge dominanter Vererbung eine massive familiäre Häufung und somit sicher keine homogene Verteilung in der Nor malbevölkerung aufweisen. Zusammenfassung Ein deutschschweizerisdtes Kollektiv von 96 Patienten mit Spondylitis anky losans (Bechterew) zeigt in 92,6 Ofo Vorhandensein des angeborenen, autosomal dominant vererbten Gewebsantigens HLA-B27. Gegenüber allen bisherigen biologisdien Tests zur Diagnostik rheumatisdter Er krankungen hat die HLA-Typisierung den Vorteil, daß die HLA-Antigene von Geburt an vorhanden sind und nidtt erst im Verlaufe der Erkrankung erworben werden. Zu diagnostischen Zwecken ist jedodt die HLA-Typisierung für die Bechlerew Diagnostik von äußerst beschränktem Wert, da 7,7 Ofo der gesunden Sdtweizer Normalbevölkerung Träger des Gewebsantigens HLA-B27 sind. Dadurch stehen in der Sdtweiz mit einer Bevölkerung von 6 Millionen Einwohnern 462 000 HLA-B27- Trägern sdtätzungsweise 10 800 Spondylitis-ankylosans-Patienten gegenüber. Das Risiko eines HLA-B27-positiven Schweizers, eine Spondylitis ankylosans zu ent wickeln, beträgt lediglidt ungefähr 2,2 °/o. Daraus folgt, daß bei diagnostisdten Problemen ein positives HLA-B27-Resultat in Einzelfällen wenig aussagt.
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