Síntesis, Reactividad y Farmacología de 2-Amino-4H-piranos y 2-Aminofuranos

299 Pages·2002·8.09 MB·Spanish

UNIVERSIDADCOMPLUTENSE
Si. Y
— ~
Síntesis, Reactividad y Farmacología de
2-Amino-4H-piranos y 2-Aminofuranos
Memoria que para optar al grado de
Doctoren Ciencias Químicas presenta
Ana Isabel de Lucas Olivares
Madrid, 2000
r
Amiipadres
Amishermanos
Este trabajo se ha llevado acabo en elDepartamentode Química Orgánica 1
de la Universidad Complutense de Madrid en colaboración con la empresa
farmacéutica Janssen Research Foundation, Bajo la dirección de los Profs.
Nazario Martín León y Carlos Seoane Pradoy del Dr. Javier Fernández Gadea,
Director del Dpto. de Investigación Básica de Janssen (Toledo), a quienes
agradezcosu ayuda e interésdurante estos af~os. Quiero agradecerles igualmente
la confianza que depositaron en mí al concederme la Becaasignada al proyecto
de colaboración entre la Universidad Complutense y Janssen con el título
“Síntesisy transformaciones de 4H-piranospersustituidosconpotencialactividad
farmacológica
Todo este trabajo no hubiera sidoposible sin la ayuda demis compañeros de
0 Ángeles
laboratorio. José Luis, ÁngeL Rafa, Afonso, Ursula, José, Silvia, M
Martínez, Pilar y Marisa. Deforma muy especialquiero dirigirme a los que han
estado máscerca de mí: Beti, Mar, Nacho, Luis, M0Ángeles Herranz, Susana, Eva
y Manolo. A todos os doylas graciaspor vuestra amistadypor los Buenosratos
que hemospasadojuntos.
Enesta Tesisdoctoral hanparticipado oh-aspersonas, cuyaayuda agradezco
sinceramente:
AlDr. VictorSipido, directorde la empresaJanssen, quien se hapreocupado
de seguirpersonalmente esteproyecto. Las sugerencias y consejos aportados en
lasreuniones mantenidas han sido de ungran valor en la realización delpresente
trabajo. También quiero darlas gracias aIgnacio, quien haparticipado en alguna
ocasión aportandosus conocimientos en eltema.
A/Prof RobertoMartínez, porsu colaboraciónen elestudio de masasde los
derivados de41-1-piranoy 1,4-dihidropiridina.
A los “resonantes”delServicio deRMNde la FacultaddeC.C. Químicas de
la UCMy a su Direcwr el Prof Antonio Herrera, porque los espectros de ‘3C-
RMNacoplado selosdebo aellos.
A la Prof Margarita Suárez, por transmitirme sus conocimientos en el
registro deexperimentos bidimensionales MMDC.
A Luis, porsuayudaycolaboración en laobtención delosespectrosIR.
Al Serviciode Microanálisisde la UCM
A mi tutora, la Prof Margarita Quinteiro, por el interés mostrado en el
desarrollodeltrabajo durante todo este tiempo.
A M” Cruz, mi compañera de piso y amiga durante mi estancia aquí en
Madrid Gracias por tu ayuda sincera y por las tertulias tan agradables que
hemos mantenidotantas noches en casa, despuésdeltrabajo.
A mis amigos, Yoli, Jose, Nieves, Floren, Cani, Piliy Davi, quienes de una u
otraforma oshabéispreocupado siemprepor mi. Vuestro apoyoycariño han sido
de un valorincalculable.
A mifamilia, yde unaforma muyespeciala mispadres, por todo el sacrificio
y el cariño recibido durante estos años. A mi hermana Marcela, que ha sabido
sopor/arme en lospeores momentos, y a mi hermano Paco, quien apesar de no
haber estado ami lado estos cuatro años, lo ha estadoy lo estará siempre en mi
corazón.
Por todolo que me habéis enseñado, atodos, GRACIAS.
INTRODUCCION .1
1.1. Caracteristicasgeneralesy aplicacionesbiológicasdelanillo
de 4H-pirano 4
1.1.1. Característicasgenerales 4
1.1.2. Aplicacionesbiológicas 5
1.2. Característicasgeneralesy aplicacionesbiológicas delanillo
de2-aminofurano 8
1.2.1. Característicasgenerales 8
1.2.2. Aplicacionesbiológicas 9
1.3. Propiedades biológicas de arilpiperazinasy piperidinas 12
Capitalo1. 2-Amino-41¡-piranos
1. ANTECEDENTES 19
1,1. Métodos desíntesis de2-amino-4H-piranos 21
1 .1. Ciclación de 5-oxonitrilos 21
1.1.1.1 2-Amino-4-aril-4H-piranos 21
1.1.1.2. 2-Amino-4-alquil-4H-piranos 27
1.1.1.3. 2-Amino-411-piranos disustituidos enposición 4 28
1.1.1.4. 2-Amino-411-piranos condensadoscon sistemas heterocíclicos 31
1.1.1.5. 2-Amino-4H-piranos condensadoscon sistemas carbocíclicos 35
1.1.1.6. Síntesis estereoselectivade2-amino-4H-piranos 37
1.1.2. Cicloadición hetero-Diels-Alderde inaminas acompuestos
carbonflicos ct,~-insaturados 40
1,2. Reactividad de 2-amino-411-piranos 43
1.2.1. Reactividadquímica 43
1.2.1.1. Transformaciónen sistemas heterocíclicosnitrogenados 43
1.2.1.2. Transformación en sistemasheterocíclicos oxigenados 48
1.2.1.3. Transformación en sistemas heterocíclicos condensados
que mantienen elanillo de4H-pirano SI
1.2.2. Reactividad fotoquímica 52
2. EXPOSICIÓNY DISCUSIÓNDE RESULTADOS 55
Resumen Gráfico 57
2.1. Síntesis de 2-amino-4H-piranos 61
2.1.1. 2-Amino-4H-piranos 3,5-diciano sustituidos 61
2.1.1.1. Síntesis de formilderivadosprecursores 61
2.1.1.2. Síntesisde benzoilacetonitrilos 63
2.1.1.3. Sintesis de benzoilcinamonitrilos.. 65
2.1.1.4. Sintesisde bencilidenmalononitrilos 68
2.1.1.5. 2-Amino-4,6-diarií-3,5-diciano-4H-piranos 69
2.1.2. 2-Amino-4H-piranos 3-ciano-5-etoxicarbonilsustituidos 75
2.1.2.1. Síntesis de a-benzoilcinamatosde etilo 75
2.1,2.2. 2-Amino-4-aril-3-ciano-5-etoxicarbonil-4H-piranos
6 sustituidos 76
2.1.3. 2-Amino-4-aril-5-ciano-3-etoxicarbonil-6-fenií-4H-piranos 79
2.1.4. 2-Amino-3-ciano-4-fenií-5-formil-4H-pirano 83
2.1.5. Síntesisde estructuras de bis(4H-pirano) 86
2.1.6. Espiroderivados. Síntesis de 2-amino-3,5-diciano-6-fenilpirano-
4-espiro-4’-(1 -etoxicarbonil)piperidina 88
2.1.7. Reacción de arilidenmalononitriloscon ácidotetrónico. Fonnación
dederivados debis4-hidroxi-2-(Slflfuranonas 90
2.1.8. Estudio de 2-amino-4H-piranos medianteespectrometríademasas 93
2.2. Reactividad de2-amino-4H-piranos 95
2.2.1. Reactividad del2-amino-3-ciano-4-fenií-5-formil-4H-pirano.
Adición 1,2vs 1,4 95
2.2.1.1. Estudiode los derivados226 mediante espectrometriademasas 99
2.2.2. Transformacionesdel anillode 2-amino-4H-pirano
en otros sistemasheterocíclicos 102
2.2.2.1. Obtenciónde 1,4-dihidropiridinas. Oxidación alas
correspondientes piridinas 102
2.2.2.2. Obtenciónde piridinas 106
2.2.2.3. Obtención de dihidropiridonas. Oxidación a piridonas 07
3. PARTE EXPERJMENTAL 113
3.1. Técnicas Generales Utilizadas 115
3.2. Síntesis de 2-aniino-4H-piranos 116
3.2.1. 4H-Piranos 3,5-dicianosustituidos 116
3.2.1.1. Síntesis de formilderivados(189). 116
Ji
3.2.1.2. Síntesis de benzoatosde etilo (192) 119
3.2.1.3. Síntesis de benzoilacetonitrilos(194) 121
3.2.1.4. Síntesis de a-benzoilcinamonitrilos (195) 125
3.2.1.5. Síntesis debencilidenmalononitrilos(197) 137
3.2.1.6. Síntesis de 2-amino-4,6-diaril-3,5-diciano-4H-piranos(198) 140
3.2.2. 4H-Piranos 3-ciano-5-etoxicarbonil sustituidos 152
3.2.2.1. Síntesis de a-benzoilcinamatosde etilo(200) 152
3.2.2.2. Síntesis de2-amino-4-aril-3-ciano-5-etoxicarbonil-6-
fenil-41-I-piranos(201a,b) 155
3.2.2.3. Síntesis de2-amino-4-aril-3-ciano-5-etoxicarbonil-6-
metil-4H-piranos(201c,d) 156
3.2.3. 4H-Piranos 5-ciano-3-etoxicarbonil sustituidos 159
3.2.3.1. Síntesisde2-amino-4-aril-5-ciano-3-etoxicarbonil-6-
fenil-4H-piranos (204) 159
3.2.3.2. Obtenciónde bencilidencianoacetatosde etilo (205) 160
3.2,4. Síntesis de 2-amino-3-ciano-4-fenil-5-formil-4H-pirano (212) 164
3.2.5. Síntesis de estructurasde bis(4H-pirano) (215) 167
3.2.6. Síntesis de espiropiranos (219) 169
3.2.7. Obtención de bis4-hidroxi-2(SH)-furanona-3-ilarilmetanos (221) 170
3.3. Reactividad de2-amino-4H-piranos 173
3.3.1. Reactividaddel 2-amino-3-ciano-4-fenil-5-formil-4H-pirano (212) 173
3.1.1.1. Obtenciónde hidrazonasy p-tosilhidrazonasvíaadición
1,2 alformilpirano 212 173
3.3.1.2. Obtenciónde 1,4-dihidropirídinasN-sustituidas vía adición 1,4 al
formilpirano212 174
3.3.2. Transformacionesdel anillode pirano en otrossistemasheterocíclicos 177
3.3.2.1. Obtención de4-aril-3,5-diciano-2,6-difenil-1,4-
dihidropiridinas(228) 177
3.3.2.2. Obtención de4-aril-3,5-diciano-2,6-difenilpiridinas(230) 180
3.3.2.3. Síntesis de2-amino-3-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)fenil-
5-etoxicarbonilpiridinas 6.sustituidas(231) 183
3,3.2.4. Obtención de4-aril-3,5-diciano-6-fenil-3,4-dihidro-2-
piridonas (232) 185
3.3.2.5. Obtención de4-aril-3,5-diciano-6-fenil-2-piridonas (233) 188
II
Capítulo 2. 2-Aminofuranos
1. ANTECEDENTES 195
1.1. Síntesis de 2-aminofuranos 197
4-oxonitrilos 197
1.1.1. Ciclaciónde
1.1.1.1. Acilñuranaminas 199
1.1.1.2. Etoxicarbonilfuranaminas 201
1.1.1.3. Triaril ydiarilfitranaminas 202
1.1.1.4. Alquilfuranaminas 203
1.1.1.5. 4-Cianoy 4-ciano-5-metilfuranaminas. Aperturade
anillos de isoxazol 204
1.1.1.6. Furanaminasbicíclicas 205
1.1.2. Reacción de complejos aminocarbenodecromo 207
1.1.3. Derivatización de furanosdiferentemente sustituidos 209
1.2. Reactividad de2-aminofuranos 215
1.2.1. Transformaciónen sistemas de2-oxopírrolona 215
1.2.2. Reactividadcomo dienoen cicloadiciones Dicís-Alder 216
1.2.3. Reactividad delgrupo aminoen sistemasde2-aminofurano 217
2. EXPOSICIÓNY DISCUSIÓN DE RESULTADOS 221
Resumengr4fico 223
2.1. Síntesis de2-amínofuranos 225
2.1.1. Síntesis de 2-amino-4,5-diaril-3-cianofúranos 225
2.1.2. Síntesis dearilideniminofuranos. Formación de basesdeShiff 229
2.1.2.1. Arilideniminofuranos4-ciano sustituidos 229
2.1.2.2. Reacciónde a-benzoilcinamatos de etilocon el ión cianuro 232
2.1.2.3. Reacciónde arilidenacetilacetonas con el jóncianuro 234
2.1.2.3.1. Síntesisde 3-ariliden-2,4-pentanodionas 234
2.1.2.3.2. Síntesis de 3-acetil-2-aril-4-oxopentanonitrilos 235
2.1.2.3.3. Intentosde ciclación a 4-acetil-2-aminofuranos.
Obtenciónde 2-aril-4-oxopentanonitrilos 237
2.2.Reactividad de arilideniminofuranos 240
2.2.. Síntesis de pirrolonasA-sustituidas 240
3. PARTE EXPERIMENTAL 245
iv
3.1. Técnicas Generales Utilizadas 247
3.2. Síntesis de2-aminofuranos 247
3.2.1. Síntesisde2-amino-4,5-diaril-3-cianofuranos (293) 247
3.2.2. Síntesis de arilideniminoñn-anos 252
3.2.2.1. Síntesis de arilideniminofuranos4-cianosustituidos(294 y295) 252
3.2.2.2. Reacciónde cx-benzoilcinamatosde etilo con el jóncianuro 260
3.2.2.2.1. Síntesisde3-ariliden-2,4-pentanodionas(298) 260
3.2.2.2.2. Síntesis de3-acctil-2-aril-4-oxopentanonitrilos(299) 263
3.2.2.2.3. Obtención de 2-aril-4-oxopentanonitrí!os(300) 265
3.3. Reactividad de arilideniminofuranos 268
3.3.1. Síntesis de pirrolonas N-sustituidas(304) 268
Actividadbiológica 271
Al. Clasificaciónde losreceptores adrenérgicos 273
A.2. Antagonistas delreceptorct,-adrenérgico 274
A.3. Resultados biológicos. Relación estructura actividad 277
Conclusiones 287
y
Introducción