Signalisation cellulaire et cancer: Un manuel pour les étudiants et les oncologues

323 Pages·2010·17.85 MB·French

by  Jacques Robert (auth.)

Signalisation cellulaire et cancer
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Jacques Robert
Signalisation cellulaire
et cancer
Un manuel pour les étudiants et les oncologues

Préface
L’étude moléculaire du cancer, qui s’est développée de manière active au début des
années 1970, quelque temps après les connaissances majeures acquises sur les méca-
nismes de la régulation des gènes chez les bactéries, a connu une ascension vertigi-
neuse. Quarante ans de « recherche » qui s’est nourrie de la biodiversité des
organismes vivants pour mettre à jour l’unicité du fonctionnement de la cellule, son
extrême complexité, ses facultés uniques d’adaptation, mais aussi sa fragilité. La quête
obsessionnelle des chercheurs pour percer les mécanismes de cancérisation de la
cellule a eu le grand bénéfice de dévoiler la biologie cellulairedans toute sa complexité,
mais également son éclatante beauté. Si pour l’étudiant de biologie ou pour le jeune
oncologue c’est la complexité qui éclate, je peux garantir qu’une connaissance plus
approfondie des mécanismes intimes de la cellule révèlera une extrême beauté dans
les multiples mécanismes de communications, de rétro-contrôles, de réparation ainsi
que dans la sophistication fonctionnelle des «machines cellulaires ».
Voici un bel ouvrage Signalisation cellulaire et cancer,écrit par le professeur onco-
logue et pharmacologue Jacques Robert dans une langue française bien maîtrisée. Ce
livre décline la signalisation cellulaire de la cellule et ses altérations dans l’émergence
des cancers en dix-huit chapitres avec une écriture directe, élaguée et hautement illus-
trée par des schémas éclairants et didactiques. Le lecteur pourra naviguer dans chaque
chapitre entre les connaissances actualisées de la cascade de signalisation particulière,
son implication en oncogenèse, et ses cibles pharmacologiques exploitées en clinique
ou potentielles. L’ouvrage est astucieusement complété par trois annexes d’un grand
intérêt oncologique couvrant respectivement: i) la réplication et la réparation de
l’ADN; ii) le contrôle transcriptionnel; et iii) les processus de synthèse, de confor-
mation, de modification covalente et d’activité des protéines.
Ce livre trouvera son utilité auprès de tous les étudiants de sciences, de médecine, de
pharmacie ainsi qu’auprès des nombreux enseignants de disciplines diverses recouvrant
en partie ou en totalité un fort intérêt pour la biologie du cancer et/ou son traitement.
Bravo à notre collègue Jacques Robert pour ce remarquable opus de cancérologie!
Jacques Pouysségur
Directeur de recherche au CNRS
Membre de l’Académie des sciences
Remerciements
Je souhaite dédier cet ouvrage aux enseignants de cancérologie qui m’ont accueilli
parmi eux avec confiance et générosité il y a vingt ans. J’ai eu le plaisir de travailler
avec nombre d’entre eux dans bien des circonstances : enseignement, formations
diverses, recherche, soins, congrès, sociétés savantes, comités éditoriaux, séminaires,
collège professionnel, commissions de recrutement et d’évaluation. J’espère que ce
livre pourra leur être utile dans l’exercice de leur métier. Je tiens à remercier tout
particulièrement François Eschwège, Michel Marty et Maurice Schneider, qui m’ont
chaleureusement ouvert les portes de la cancérologie et dont l’amitié m’est précieuse.
Je leur offre ce petit ouvrage en témoignage de ma reconnaissance.
Un certain nombre de collègues et d’amis ont eu la gentillesse de relire certaines
parties de l’ouvrage, et je tiens à les remercier de leurs encouragements d’une part, de
leurs corrections et suggestions d’autre part : Jacques Bonnet, Abdelkader Bounaama,
Patricia de Cremoux, Pierre Hubert, François Ichas, Florence Larminat, Valérie Le
Morvan. S’il reste des erreurs et des imprécisions, j’en suis le seul responsable ! Je suis
reconnaissant aux membres de mon équipe de recherche d’avoir toléré généreuse-
ment que je consacre quelques mois à cette rédaction qui m’a éloigné de leurs travaux.
Mais je n’ose pas dire : « Je ne le ferai plus… »
Le point de départ de ce livre, ce sont les cours que je dispense depuis quelques
années dans le cadre d’enseignement de mastères à l’université de Bordeaux-II, et les
étudiants reconnaîtront nombre de schémas dessinés d’abord à leur intention. Je
voudrais que les étudiants, qu’ils soient d’origine médicale, pharmaceutique ou scien-
tifique, sachent que je prends toujours beaucoup de plaisir à enseigner et que mon
ambition est qu’ils trouvent le plus vif intérêt à l’étude des cancers, qui représente l’un
des plus grands défis soumis à la biologie comme à la médecine en ce début de siècle.
Certaines des figures que j’ai dessinées ont déjà été utilisées pour illustrer des revues
parues dans le Bulletin du Cancer ou dans des ouvrages sur la thérapie ciblée des
cancers. Je tiens à remercier les éditions John Libbey Eurotext, et plus particulièrement
Valérie Parocco, d’avoir accepté que j’en utilise le dessin général pour cet ouvrage.
Ce dernier n’aurait pas vu le jour sans l’insistance du directeur de la collection, le
Pr Jean-François Morère, la diligence de l’éditrice, Nathalie L’Horset-Poulain, la vigi-
lance de la responsable de fabrication, Sophie Guillemot, et la patience de l’illustra-
teur, Marc Donon : qu’ils en soient tous vivement remerciés !
SOMMAIRE
Préface............................................................................................................................... 5
J. Pouysségur
Remerciements.............................................................................................................. 7
Avant-propos.................................................................................................................. 11
Introduction
Principes généraux de la signalisation cellulaire......................................... 15
Chapitre 1
Les facteurs de croissance et les récepteurs
à activité tyrosine kinase......................................................................................... 21
Chapitre 2
La voie des MAP kinases........................................................................................... 45
Chapitre 3
La voie de la phosphatidylinositol-3-kinase................................................... 59
Chapitre 4
La voie des cytokines................................................................................................. 71
Chapitre 5
La voie du TGFβ............................................................................................................. 83
Chapitre 6
Les voies des récepteurs couplés aux protéines G...................................... 91
Chapitre 7
La voie Wnt...................................................................................................................... 103
Chapitre 8
La voie Notch.................................................................................................................. 111
Chapitre 9
La voie Hedgehog........................................................................................................ 119
Chapitre 10
La voie des sémaphorines........................................................................................ 127
Chapitre 11
La voie des intégrines................................................................................................ 133
10 Signalisation cellulaire et cancer
Chapitre 12
Les récepteurs toll-like, l’interleukine 1 et le NFκB..................................... 145
Chapitre 13
Les voies des récepteurs lymphocytaires........................................................ 155
Chapitre 14
Les voies des récepteurs nucléaires.................................................................... 163
Chapitre 15
Récepteurs couplés à des canaux ioniques..................................................... 177
Chapitre 16
Signalisation par l’oxygène et l’oxyde nitrique............................................ 189
Chapitre 17
Les voies de contrôle du cycle cellulaire........................................................... 199
Chapitre 18
Les voies de contrôle de l’apoptose.................................................................... 215
Annexe A
Le contrôle de la réplication et de la réparation de l’ADN...................... 235
Annexe B
Le contrôle de l’expression des gènes............................................................... 263
Annexe C
Le contrôle de l’activité des protéines.............................................................. 283
Liste alphabétique des sigles, abréviations et acronymes...................... 315
Avant-propos
Il semble qu’il y ait a prioriantinomie entre le titre de l’ouvrage et celui de la collec-
tion. Publier un ouvrage Signalisation cellulaire et cancerdans une collection dédiée à
la cancérologie pratique tient de la gageure : pour leur pratique, les cancérologues ont
certes besoin de connaître les cancers, leurs formes cliniques, les outils de diagnostic
et de traitement ; en quoi ont-ils besoin de connaître la biologie cellulaire ou molé-
culaire et les mécanismes à la base de l’oncogenèse ?
Et pourtant la réponse est positive : oui, ils ont besoin, pour leur pratique du
XXIesiècle, de connaître les systèmes de messagerie intercellulaire, de comprendre
leurs interactions, leur rôle dans la prolifération cellulaire, leur implication dans les
cancers. L’oncologie clinique est devenue dépendante de la connaissance de la biologie
des cancers. Ne pas savoir que KRAS est en aval de l’EGFR dans une des voies
majeures de signalisation condamnerait le praticien à prescrire des traitements
inutiles, coûteux et parfois toxiques à près de la moitié des patients souffrant de
cancers colorectaux métastatiques.
Nous avons voulu dans cet ouvrage garder l’esprit de la cancérologie pratique tout
en fournissant les bases scientifiques de la compréhension des voies de signalisation.
Nous n’avons certes pas voulu esquiver la complexité de ces voies, de leurs interac-
tions, de leurs interconnexions : mais il n’est pas nécessaire d’être confus pour être
exact, et la simplification est à la base de tout enseignement. Ne pas noyer le lecteur
dans des détails et des cheminements tortueux a été un souci constant lors de la
rédaction de cet ouvrage ; conserver les faits exacts et prouvés, montrer leur intérêt
dans la pratique de l’oncologie clinique, fournir des schémas didactiques ont été notre
préoccupation permanente.
En une vingtaine de chapitres apparemment indépendants, les principales voies
de signalisation sont présentées, en donnant au mot « signalisation » une acception
assez large. Nous n’avons pas limité notre propos aux messages arrivant à une cellule
et à la transduction de l’information reçue ; nous avons étendu l’ouvrage à bien des
voies de transmission d’information à l’intérieur d’une cellule, donnant au terme de
« signalisation » le sens du mot anglais « pathway » qui décrit mieux ces systèmes de
transmission d’information. Nous avons limité le support biochimique sans l’es-
quiver, et le lecteur trouvera en annexe la description de quelques mécanismes géné-