Restructuring the Socially Anxious Brain

89 Pages·2016·6.22 MB·English

Restructuring the Socially Anxious Brain

Using magnetic resonance imaging to advance our understanding of
effective cognitive behaviour therapy for social anxiety disorder

Kristoffer N. T. Månsson

Linköping Studies in Arts and Science • No 694
Linköping Studies in Behavioural Science • No 197
Faculty of Arts and Sciences
Linköping University, 2016
Linköping Studies in Arts and Science • No 694
Linköping Studies in Behavioural Science • No 197

At the Faculty of Arts and Sciences at Linköping University, research and doctoral studies are carried
out within broad problem areas. Research is organized in interdisciplinary research environments and
doctoral studies mainly in graduate schools. Jointly, they publish the series Linköping Studies in Arts
and Science. This thesis comes from Division of Psychology at the Department of Behavioural
Sciences and Learning.
Distributed by
Department of Behavioural Sciences and Learning
Linköping University
581 83 Linköping, Sweden

Kristoffer N. T. Månsson
Restructuring the socially anxious brain – using magnetic resonance imaging to advance our
understanding of effective cognitive behaviour therapy for social anxiety disorder

Edition 1:2 (revised edition)
ISBN: 978-91-7685-612-3
ISSN: 0282-9800
ISSN: 1654-2029

© Nils Thom Kristoffer Månsson
Department of Behavioural Sciences and Learning, 2016

Printed by Linköping University Print Services (LiU-Tryck) in Linköping, Sweden, 2016
All previously published papers were reproduced with permission from the publishers
ACKNOWLEDGEMENT
Avhandlingen har genomförts i ett nära samarbete med forskare vid Uppsala universitet och Umeå
Centre for Functional Brain Imaging (UFBI). Forskarskolan i klinisk psykiatri vid Karolinska
Institutet tillhandhöll en bra forskarutbildning och PRIMA barn- och vuxenpsykiatri gav mig klinisk
erfarenhet.
Gerhard Andersson har utmanat och sporrat mig genom hela resan. Förutom färdigheter som
forskare så kommer jag minnas när Gerhard gömt mina nycklar, häcklat Björn Afzelius-plattorna och
burit iväg min cykel och annonserat att den ”bortskänkes”. Men Gerhards hyss överträffar knappats
det brev som jag skickade med internposten för ett par år sedan. Tomas Furmark är en viktig del på
min utvecklingskurva som forskare och när ni hör mig säga att ”det finns ett par stenar till att vända
på” eller att ”man skulle ju vilja veta…” så förstår ni nu var det kommer från. Tomas är en av mina
förebilder som forskare, men vi har också haft väldigt rolig under konferenserna och karaokekvällarna.
C-J Boraxbekk fångade tidigt upp mitt intresse för forskning och det är tack vare C-Js inbjudan som
jag fick möjligheten att pyssla med hjärnavbildningsforskning. Per Carlbring kom till Umeå som en
vind och tog psykologstudenter med storm. Det hade inte blivit en randomiserad klinisk prövning utan
Per. Jag har haft turen att få lära mig av fyra duktiga forskare från olika forskningskulturer och
arbetssätt. Denna erfarenhet kommer forma mig som vetenskapsman. Jag har nu flera rollmodeller
vars hantverk jag fått se på nära håll. Inte minst har jag haft väldigt kul. Från botten av mitt hjärta –
tack Gerhard, Tomas, C-J och Per!
Jag har haft ett stort nätverk av kollegor och kompisar som varit betydelsefulla och som jag vill berätta
mer om. Andre F Marquand, Steven C R Williams, Alireza Salami, Owe Bodlund, Malin Gren
Landell och Carl-Johan Uckelstam bidrog med klinisk kompetens och stöd vid analysarbete. I Umeå
hade jag ett stort gäng studenter som hjälpte till vid experimenten, ingen nämnd ingen glömd.
Blivande hjärnforskaren Hugo Hesser är inte bara en kul gubbe och en engagerad lärare som jag
beundrar han tackade även ja till att vara granskare på mitt slutseminarium. Delar av mina arbeten
granskades vid halvtid av Håkan Fischer, en hyvens person som också introducerat mig till ett gäng
hyggliga sömnforskare. Helen MacDonald, a dear friend and a fellow EABCT board member, helped
me with proof reading. Det var med alla dessa personers hjälp som jag kunde sätta pricken över i:et!
Många har bidragit med kunskap genom att jag tagit del av deras forskning, lyssnat på deras
presentationer eller att vi diskuterat kniviga frågor. Här vill jag passa på att tacka ett urval av dessa
inspiratörer. För ett tag sen slog det mig att jag haft busskort i fyra städer och det hade inte funkat
utan bra kollegor på varje ställe. I Linköping har jag haft fina kollegor, såsom Kristin (av alla gånger
Kristin hjälpt mig så är det tillfället när jag spillde ner mig själv med kaffe som jag minns särskilt väl),
Robert (vars intresse och fascinationer förtjänar en egen avhandling, t ex den för Blåmesen), Jesper
Dagoeoe, Siaglass-Robert, Lise, Hoa, Peter, Naira, George, Elisabeth, Kristoer Fernmark samt
Maria Jannert som gett mig undervisningsutmaningar och kliniska färdigheter. Från Linköping har jag
även fått jobba med talanger som Nils, Örn, Erica, Elisabeth och kniv-Mats Dahlin. I Uppsala har jag
haft nöjet att umgås med flera snillen. Andreas Frick tycks ha ett obegränsat mått av nyfikenhet som
man lätt smittas av. Vi har haft flera minnesvärda konferenser tillsammans, men det är inte Andreas
som ska planera långdistansflygningar och så kallade ”bra mellanlandningar” i framtiden. I Uppsala
har jag även fått arbeta med stjärnor som Jonas, Johanna, Vanda, Fredrik, Mats med flera – ni har
alla inspirerat och bidragit till mina studier! Uppsalabesöken har också supportats med sovplats,
middagar och Cava från familjen Wallner. I Umeå har Mikal med familj stått för husrum och
legobygge. I Umeå har också problemfria datainsamlingar genomförts, varför jag alltid skryter om
UFBI (tack Ann-Kathrine, Lars, Johan, Greger, Micael, Mikael, C-J och flera andra som varit
hjälpsamma). I Stockholm kom jag i kontakt med PRIMA barn- och vuxenpsykiatri där jag fått jobba
med flera duktiga kollegor från mottagningarna på Lidingö och Liljeholmen. Anders Berntsson har
särskilt bidragit till möjligheten med kliniskt arbete i samband med avhandlingen – tack! Det finns en
uppsjö kollegor som också är viktiga källor för inspiration. Brjánn Ljótsson har förutom hjälp även
bidragit med lustfyllda aktiviteter som strategispel, äventyr i peruansk djungel eller slussning på Göta
Kanal. Brjánns bidrag som wingman är ovärderlig. För ett par år sedan ringde Erik Andersson och
tjatade om orbitofrontalkortex. På senare tid har vi nog mest pratat undervisning, samtal som
kulminerade i det så kallade ”Värmdöavtalet” och kompromissen att kognitioner är potenta
etablerande omständigheter (eller sa vi mediatorer?) till beteenden och dess konsekvenser. Jens
Högström, Erik Hedman, Samir El Alaoui, Fabian Lenhard, syntharen Martin Kraepelien och
samlaren Volen Ivanov ser jag fram emot att jobba mer med. Nitya Jayaram-Lindström har bidragit
med erfarenheter av kursplanering och Christian Rück sa för en tid sedan en sak som nog gett mig
den bästa hybris jag någonsin upplevt. Dessutom, ett särskilt stort tack till Jan Lööf för illustrationen!
Mina kompisar i Svenska föreningen för kognitiva och beteendeinriktade terapier (sfKBT) var
betydelsefulla som ett steg in i avhandlingsarbete. Mina föreningskompisar har gett mig ovärderliga
kunskaper om kognitiv beteendeterapi och dess historia. Jag har också fått ett stort förtroende som
jag fått växa med. En särskild eloge till eldsjälen Eva Hedenstedt. Cecilia Svanborg och Poul Perris
(och många fler) har också varit inspirerande kollegor i föreningsarbetet. Plötsligt en dag satt Björn
Paxling på mitt kontor. Hans fingrar snärtade som ett 5-öres-smatterband på ett tangentbord och han
talade i tungor om föreningsengagemang. Inte långt därefter började vi prata om att smälla på med
den största europeiska KBT-kongressen någonsin. Gjorde vi det? Ja, fanimej. Tack alla i
organisationskommittén för EABCT2016!
Det var Peter Wallmark som en gång i tiden inspirerade mig till psykologistudier, så till den grad att
jag i utvärderingen av ett psykologiarbete skrev att det här vore ett roligt ”kneg”. I samma veva träffade
jag Daniel Lindqvist och på senare tid är det han som bjudit på husrum, logistik och karaoke i San
Francisco. Dessutom har Daniel influerat mig med nya spännande forskningsfrågor. Det finns några
stunder när jag inte ägnat mig åt den här boken och då har jag varit glad för att träffa Jakob med
familj eller cirkus Algotsson. Philip, Martin, Dan-Marie och resten av Vigerlandarna har också bjudit
på många garv. Min ”eventuellt blivande svärmor” Ann-Marie vill jag också tacka för markservice och
generositet under tiden som sambos. Ni har alla underlättat mitt avhandlingsarbete – tack!
För att skriva den här boken så behöver man jobba mycket, man behöver ha kontakt med mycket folk
och så behöver man kunna lite av varje. Min modellinlärning har varit mina föräldrar Mona och Thom.
Jag tror att alla aktiviteter jag fick prova på idag gör att jag gärna kastar mig in i nya spännande
utmaningar. Jag har ju dessutom alltid haft ett gäng syskon som backat upp och hejat på mig. Inte
konstigt att jag tror på mig själv. Tack Jeanette, Angelica och Rickard!
Det finns en speciell person som haft särskild betydelse för mig. Jag är väldigt glad för att jag haft
Sarah Vigerland vid min sida. Jag hade inte haft en lika rolig resa utan Sarah och jag hade nog heller
inte fixat alla bollar i luften om hon inte kommit till undsättning ibland. Jag tycker väldigt mycket om
Sarah för att vi kombinerar forskning, halvklassiker, James Bond och nördiga strategispel. Om jag får
leva som idag tillsammans med Sarah så kommer jag må som en prins när jag blir gammal.
Till sista vill jag uttrycka min tacksamhet till alla deltagare som ställt upp och bidragit till min forskning.
Följande forskningsmedel och stipendium har stöttat min doktorandutbildning, tack till PRIMAs
Forskningsfond (2013), Dr Aaron T. Beck Institute Student Scholarship (2013), Capio
Forskningsstiftelse (2011, 2012), Centrum för Psykiatriforskning (2014, 2015), och
Psykiatrifonden (2015).
Psychiatric disorders can have devastating consequences and may ultimately result in suicide.
Psychiatric patients face a greater risk of developing somatic diseases and the societal cost of
psychiatric disorders is excessively high. Alarmingly, the World Health Organisation (WHO)
predicts that by the year 2030, psychiatric disorders will be the largest contributor to the
global disease burden. Thus, political action is required.
Social anxiety disorder constitutes one of the most common psychiatric disorders. There are
effective treatments but important challenges lie ahead. Many, but not all, patients respond to
current pharmacological agents or psychological treatments. Also, clinical response is not
equal to being cured from such anxiety symptoms. Thus, scientific action is required.
Neuroscience and advanced neuroimaging tools have been around for a while and shown to
be clinically applicable in neurology. Along these lines, studying the brain’s neural machinery
has the potential to inform our understanding of psychopathology.
I hope this work sheds some light on the debilitating social anxiety disorder, and highlights
some opportunities with neuroimaging in tomorrow´s clinical psychiatry.

Värmdö and San Francisco, October 2016
ABSTRACT
Social anxiety disorder (SAD) is a common psychiatric disorder associated with considerable
suffering. Cognitive behaviour therapy (CBT) has been shown to be effective but a significant
proportion does not respond or relapses, stressing the need of augmenting treatment. Using
neuroimaging could elucidate the psychological and neurobiological interaction and may help
to improve current therapeutics. To address this issue, functional and structural magnetic
resonance imaging (MRI) were repeatedly conducted on individuals with SAD randomised to
receive CBT or an active control condition. MRI was performed pre-, and post-treatment, as
well as at one-year follow-up. Matched healthy controls were also scanned to be able to
evaluate disorder-specific neural responsivity and structural morphology. This thesis aimed at
answering three major questions. I) Does the brain’s fear circuitry (e.g., the amygdala)
change, with regard to neural response and structural morphology, immediately after CBT? II)
Are the immediate changes in the brain still present at long-term follow-up? III) Can neural
responsivity in the fear circuitry predict long-term treatment outcome at the level of the
individual? Thus, different analytic methods were performed. Firstly, multimodal
neuroimaging addressed questions on concomitant changes in neural response and grey matter
volume. Secondly, two different experimental functional MRI tasks captured both neural
response to emotional faces and self-referential criticism. Thirdly, support vector machine
learning (SVM) was used to evaluate neural predictors at the level of the individual.
Amygdala responsivity to self-referential criticism was found to be elevated in individuals
with SAD, as compared to matched healthy controls, and the neural response was attenuated
after effective CBT. In individuals with SAD, amygdala grey matter volume was positively
correlated with symptoms of anticipatory speech anxiety, and CBT-induced symptom
reduction was associated with decreased grey matter volume of the amygdala. Also, CBT-
induced reduction of amygdala grey matter volume was evident both at short- and long-term
follow-up. In contrast, the amygdala neural response was weakened immediately after
treatment, but not at one-year follow-up. In extension to treatment effects on the brain, pre-
treatment connectivity between the amygdala and the dorsal anterior cingulate cortex (dACC)
was stronger in long-term CBT non-responders, as compared to long-term CBT responders.
Importantly, by use of an SVM algorithm, pre-treatment neural response to self-referential
criticism in the dACC accurately predicted (>90%) the clinical response to CBT.
In conclusion, modifying the amygdala is a likely mechanism of action in CBT, underlying
the anxiolytic effects of this treatment, and the brain’s neural activity during self-referential
criticism may be an accurate and clinically relevant predictor of the long-term response to
CBT. Along these lines, neuroimaging is a vital tool in clinical psychiatry that could
potentially improve clinical decision-making based on an individual’s neural characteristics.

Keywords: Social anxiety disorder (SAD); Cognitive behaviour therapy (CBT); Amygdala;
Multimodal neuroimaging; Support vector machine learning (SVM)
SCIENTIFIC PAPERS
This thesis is based on the following papers, which are referred to in the text.

I. Månsson KNT, Carlbring P, Frick A, Engman J, Olsson C-J, Bodlund O, Furmark
T & Andersson G (2013). Altered neural correlates of affective processing after
internet-delivered cognitive behavior therapy for social anxiety disorder. Psychiatry
Research, 214(3), 229–237

II. Månsson KNT, Salami A, Frick A, Carlbring P, Andersson G, Furmark T &
Boraxbekk C-J (2016). Neuroplasticity in response to cognitive behavior therapy
for social anxiety disorder. Translational Psychiatry, 6, e727

III. Månsson KNT, Salami A, Carlbring P, Boraxbekk C-J, Andersson G & Furmark T
(2017). Structural but not functional neuroplasticity one year after effective
cognitive behaviour therapy for social anxiety disorder. Behavioural Brain
Research, 318, 45–51

IV. Månsson KNT, Frick A, Boraxbekk C-J, Marquand AF, Williams SCR, Carlbring
P, Andersson G & Furmark T (2015). Predicting long-term outcome of Internet-
delivered cognitive behavior therapy for social anxiety disorder using fMRI and
support vector machine learning. Translational Psychiatry, 5, e530

CONTENTS

1. THE PHENOMENON OF SOCIAL ANXIETY DISORDER .................................. 3
1.1. DESCRIPTIVE FEATURES ...................................................................................................................... 3
1.2. EPIDEMIOLOGY ...................................................................................................................................... 4
2. PSYCHOPATHOLOGY AND MAINTAINING FACTORS .................................... 7
2.1. COGNITIONS AND BEHAVIOURS .......................................................................................................... 7
2.2. THE BRAIN ............................................................................................................................................. 10
3. COGNITIVE-BEHAVIOURAL INTERVENTIONS .............................................. 18
3.1. IMMEDIATE AND LONG-TERM TREATMENT OUTCOME .................................................................. 18
3.2. COGNITIVE BEHAVIOUR THERAPY VIA THE INTERNET .................................................................. 19
3.3. ATTENTION BIAS MODIFICATION ....................................................................................................... 21
4. NEUROPLASTICITY AFTER TREATMENT ...................................................... 21
4.1. IMMEDIATE NEUROPLASTICITY AFTER TREATMENT ...................................................................... 22
5. NEURAL PREDICTORS OF TREATMENT RESPONSE .................................. 23
6. AIMS....... ............................................................................................................ 25
6.1. STUDY I .................................................................................................................................................. 25
6.2. STUDY II ................................................................................................................................................. 25
6.3. STUDY III ................................................................................................................................................ 25
6.4. STUDY IV ............................................................................................................................................... 25
7. EMPIRICAL STUDIES ........................................................................................ 26
7.1. GENERAL METHODS ............................................................................................................................ 26
7.2. RESULTS ON TREATMENT OUTCOMES ............................................................................................ 38
7.3. RESULTS ON NEUROIMAGING ........................................................................................................... 39
8. DISCUSSION ...................................................................................................... 46
8.1. EMPIRICAL FINDINGS .......................................................................................................................... 46
8.2. GENERAL DISCUSSION AND FUTURE STUDIES ............................................................................... 50
9. LIMITATIONS ..................................................................................................... 52
10. CONCLUDING REMARKS ................................................................................ 54
11. SAMMANFATTNING PÅ SVENSKA ................................................................. 55
12. REFERENCES ................................................................................................... 57

1
ABBREVIATIONS
AAL Automatic Anatomical Labelling ROI Region of Interest
ABM Attention Bias Modification SAD Social Anxiety Disorder
ACC Anterior Cingulate Cortex SCID Structured Clinical Interview for DSM
Disorders
AUC Area Under the Receiver-Operating
Characteristic Curve SIAS Social Interaction and Anxiety Scale

BA Brodmann Area SMS Short Message Service
BOLD Blood-Oxygen Level-Dependent SPM Statistical Parametric Mapping
BPM Biological Parametric Mapping SPS Social Phobia Scale
CBT Cognitive Behaviour Therapy SPSQ Social Phobia Screening Questionnaire
CGI-I Clinically Global Impression-Improvement SQ Self-report Questionnaires
Scale
SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor
dACC Dorsal Anterior Cingulate Cortex
SVM Support Vector Machine Learning
dlPFC Dorsolateral Prefrontal Cortex
vACC Ventral Anterior Cingulate Cortex
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental
vmPFC Ventromedial Prefrontal Cortex
Disorders
WFU Wake Forest University
EEG Electroencephalography
fMRI Functional Magnetic Resonance Imaging
FWE Family Wise Error
GLM General Linear Model
GM Grey Matter
ICD International Statistical Classification of
Diseases and Related Health Problems
LSAS-SR Liebowitz Social Anxiety Scale, Self-report
MADRS-S Montgomery Åsberg Depression Rating Scale,
Self-report
MDD Major Depressive Disorder
MINI Mini International Neuropsychiatric Interview
MNI Montreal Neurological Institute
MRI Magnetic Resonance Imaging
OFC Orbitofrontal Cortex
PET Positron Emission Tomography
PPI Psychophysiological Interaction
rACC Rostral Anterior Cingulate Cortex
RCT Randomised Controlled Trial

2