Regulatorische Toxikologie: Gesundheitsschutz, Umweltschutz, Verbraucherschutz PDF
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F.-X. Reichl, M. Schwenk Regulatorische Toxikologie Gesundheitsschutz, Umweltschutz, Verbraucherschutz Springer-V erlag Berlin Heidelberg GmbH Franz-Xaver Reichl Michael Schwenk Regulatorische Toxikologie Gesundheitsschutz Umweltschutz Verbraucherschutz Mit 99 Abbildungen und 59 Tabellen , Springer Prof. Dr. Dr. Franz-Xaver Reichl Walther-Straub-Institut ftir Pharmakologie und Toxikologie der Ludwig-Maximilians-Universităt NussbaumstraBe 26 80336 Mtinchen und Poliklinik ftir Zahnerhaltung und Parodontologie der Ludwig-Maximilians-Universităt GoethestraBe 70 80336 Mtinchen Professor Dr. Michael Schwenk Landesgesundheitsamt Baden-Wtirttemberg Abteilung "Umweltbezogener Gesundheitsschutz, Umwelthygiene und Toxikologie" Wiederholdstr. 15 70147 Stuttgart ISBN 978-3-642-62322-6 ISBN 978-3-642-18848-0 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-18848-0 Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen NationaIbibliogra fie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet iiber <http://dnb.ddb.de> abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschiitzt. Die dadurch begriindeten Rechte, insbeson dere die der Ubersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildun gen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverftlmung oder der VervieWiltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfaltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im EinzelfaIl nur in den Grenzen der gesetzlichen Be stimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. Septem ber 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulăssig. Sie ist grundsătzlich vergiitungs pflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Stralbestimmungen des Urheberrechtsge setzes. springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2004 Urspriinglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 2004 Softcover reprint of the hardcover lst edition 2004 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in die sem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung aIs frei zu betrachten wăren und daher von jedermann benutzt werden diirften. Produkthaftung: Fiir Angaben iiber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewăhr iibernommen werden. Derartige Angaben miissen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit iiberpriift werden. Herstellung: Frank Krabbes, Heidelberg Satz: K + V Fotosatz GmbH, Beerfelden UmschlaggestaItung: de'blik, Berlin SPIN 10890481 14/3109-5 4 3 2 1 0-Gedruckt auf săurefreiem Papier Geleitwort Politische Entscheidungen im Bereich Umwelt und Gesund heit bedürfen einer wissenschaftlichen Basis. Effektiver Ver braucherschutz kann nur erreicht werden, wenn potentielle Risiken einer kritischen Evaluierung unterzogen werden und ein offener Dialog zwischen Verbrauchern und politischen Entscheidungsträgern auf der Basis der Risikoanalyse statt findet. Ein Standardwerk, das diesen Bereich abdeckt, hat bis heute gefehlt. In diesem Zusammenhang ist es zu begrüßen, dass das vorliegende Werk diese Lückeschließt. Es beantwortet wich tige Fragen zur Risikobewertung und zum Risikomanage ment im Allgemeinen und befasst sich insbesondere mit Fragen des Gesundheitsschutzes, mit den Bereichen Arbeit und Gesundheit und Umwelt und Gesundheit sowie mit Problemen des Verbraucherschutzes. Die Grundprinzipien werden behandelt, neue Entwicklungen aufgezeigt und wis senschaftliche und politische Aspekte ausführlich diskutiert. Dieses breite Themenspektrum, zusammen mit der Dar stellung relevanter Richtwerte, berechtigt zur Annahme, dass dieses Buch ein Standardwerk sein wird, nicht nur für dieje nigen, die im Bereich Regulatorische Toxikologie tätig sind, sondern auch für politische Entscheidungsträger und ihre Berater, Arbeitsmediziner, Epidemiologen und Toxikologen im Allgemeinen. Ein wichtiges Ziel ist erreicht. Prof. Dr. Maged Younes, Weltgesundheitsorganisation (WHO), Genf und Prof. Dr. Robert Kroes, Präsident der europäischen toxikologischen Gesellschaften (Eurotox), Utrecht Preface A standard work for Regulatory Toxieology has been miss ing for some time and it is a good timing to see this work being published. In Regulatory Toxieologywe are faced daily with Risk Analysis practices related to health and environ ment. Consumers are getting increasingly more knowledge able and thus also more critieal to the poliey makers. There fore it is timely and appropriate to carry out the Risk Ana lysis process in a systematie and scientifically sound way following a step wise fashion. The current work answers im portant questions concerning risk assessment and risk ma nagement in general and focuses in on issues related to he alth protection, occupational health, environmental health and consumer protection. Basie principles are highlighted, new developments are depieted and scientific and philo sophieal aspects are being discussed at length. This information together with the newest guidance values makes this bookastandardfor many involved inthe field.Itis a necessary addition for poliey makers, poliey advisors, in dustrial hygienists, occupational toxieologists, epidemio logists and certainly also for toxieologists whether they work in industry, university or government. An important aim has been fulfilled! Prof. Dr. Maged Younes,World Health Organisation (WHO), Geneva and Prof. Dr. Robert Kroes, President of the European Toxicologieal Societies (Eurotox), Utrecht Einleitung "Dosis sola facit venenum". Dieser Ausspruch wurde vor 500 Jahren von Paracelsus von Hohenheim geprägt. Er kann auch heute noch als Grundaussage der toxikologischen Risi koabschätzung gelten, obgleich sich die Ansprüche an eine Risikoanalyse doch sehr stark gewandelt haben. Durch die zunehmende Automatisierung werden mit atemberaubendem Tempo immerzu neue chemische Stoffe mit technischem und pharmakologischem Profil syntheti siert. Die neuen Stoffe müssen hinsichtlich ihrer toxischen Eigenschaften geprüft werden. Danach erst kann entschieden werden, ob bei den vorgesehenen Anwendungen ein toxiko logisches Risikofür Mensch oder Umweltbesteht. Die Regulatorische Toxikologie ist in den letzten Jahren immer komplexer geworden. So nimmt die Zahl regulierter Bereiche zu. Gleichzeitig werden ständig neue zellbiologi sche und molekularbiologische Untersuchungsmethoden in die Risikoermittlung eingeführt, deren tatsächliche Aus sagekraft noch ungesichert ist. Schließlich werden zuneh mend unterschiedliche Risikoextrapolationsmodelle verwen det und auf Basis divergierender Bewertungs-Paradigmen beurteilt. Dennoch kann man die Regulatorische Toxikologie als ein einheitliches Fach bezeichnen. Denn sie verfolgt ein einheit liches Ziel, nämlich den Schutz von Mensch und Umwelt. Sie verwendet eine spezifische experimentelle Methodik so wie eine spezifische Bewertungsmethodik. Dadurch verfügen die Regulatorischen Toxikologen in Industrie, Behörde und Universität über eine gemeinsame Handlungsbasis, auch wenn die Interessen ihrer Institutionen durchaus divergieren können. DieIdeezudiesemBuchentstandimJahre2000imArbeits kreis Regulatorische Toxikologie der Deutschen Toxikologi schen Fachgesellschaft.Toxikologenausverschiedenen Institu tionen hielten es für erforderlich, dass die wissenschaftlichen Grundlagen für die Verfahrenzur Regelbildungbeim Umgang mit Chemikalien, Arzneimitteln und Naturstoffen kompakt und transparent dargestellt werden. Dadurch soll das Ver ständnis für unterschiedliche Regulierungsansätze, z.B. zwi schen Ländern oder zwischen Regulierungsbereichen verbes- x Einleitung sert werden. Das Buchist alskompakte Arbeitsgrundlage für Toxikologengedacht,bietetdarüberhinaus aber allenFachleu ten, die mit Fragen des Umwelt-, Gesundheits-, Verbraucher und Arbeitsschutzes befasst sind, eine wertvolle Orientierung in einmaliger Zusammenstellung. Der Risikobegriffzieht sich wie ein roter Faden durch die einzelnen Kapitel. Das vorliegende Werkhat nicht die Absicht, als Kochbuch einzelne regulatorische Verfahren oder Richtlinien aufzuzäh len. Vielmehr verfolgt es den Zweck, die Denkweisen und Entscheidungsalternativen offenzulegen. Über 50 Experten aus dem Arbeitskreis "Regulatorische Toxikologie" haben an diesem Buch mitgearbeitet. Die von den Autoren diskutierten Ansichten müssen nicht immer die Meinung ihrer Institutionen darstellen. Die Herausgeber ha ben sich bemüht, die Vielfalt der Meinungen in einen ein heitlichen Guß zu bringen. Sie danken den Autoren und vom Springer-Verlag Herrn Dr. Thomas Mager für die Un terstützung, Frau BIke Fortkamp für das gute Copy-Editing und insbesondere Frau Susanne Friedrichsen für die aus gezeichnete Zusammenarbeit während der Entstehung des Buches. E-X. Reichl (München) M. Schwenk (Stuttgart) Inhaltsverzeichnis Arbeitsweise derRegulatorischen Toxikologie ....... 1 1.1 Ziele und Institutionen . 2 1.1.1 Ziele und Aufgabe der Regulatorischen Toxikologie . 2 1.1.2 Arbeitsbereiche . 9 1.1.3 Nationale und internationale Zusammenarbeit 16 1.2 Ablauf und Standards . 33 1.2.1 Der Regulierungsprozess . 33 1.2.2 Qualitätssicherung in der Regulatorischen Toxikologie . 40 1.2.3 Toxikologische Risikoanalyse . 46 2 Methodisches Repertoire . 51 2.1 Toxikologische Prüfung . 52 2.1.1 Erfassung der physikalisch-chemischen Eigenschaften . 52 2.1.2 Prüfung der akuten und chronischen Toxizität 56 2.1.3 Erfassung von Organtoxizität und klinisch-chemischen Parametern . 65 2.1.4 SpeziellePrüfverfahren: Reproduktions-, Gen-, Neuro-, Immuntoxizität und Kanzerogenität .. . 74 2.1.5 Toxizitätsprüfung in vitro: Zellen, Zell-Linien, Hühnerei . 84 2.1.6 Neue und künftige toxikologische Verfahren . 92 2.1.7 Computer-gestützte Vorhersagesysteme . 99 2.1.8 Metabolismustests am Beispiel der Arzneimittelentwicklung . 105 2.1.9 Toxikokinetik-Tests . 112 2.1.10 Toxikodynamik-Tests . 123 2.1.11 Toxicogenomics . 134 2.1.12 Internationale Regulation toxikologischer Prüfmethoden . 140 2.2 Untersuchungen am Menschen . 148 2.2.1 Epidemiologische Methoden . 148 XII Inhaltsverzeichnis 2.2.2 Prüfung am Menschen . .. . .. .. .. . .. . .. . .. .. 160 2.3 Toxikostatistik und Modelle 167 2.3.1 Statistische Auswertungsverfahren 167 2.3.2 Dosis-Wirkungsanalysen, Identifizierung von Schwellenwerten 181 2.3.3 Extrapolationsverfahren für kanzerogene und nicht-kanzerogene Stoffe 192 2.3.4 Probabilistische Methoden 202 2.3.5 Toxikodynamische Modelle 209 2.3.6 Toxikokinetische Modelle 216 2.4 Expositionsabschätzung . . .. . .. .. . .. . .. .. .. . 223 2.4.1 Expositionsmessung am BeispielInnenraumluft 223 2.4.2 Expositionsszenarien 230 2.5 Datennutzung .. .. . .. . .. .. . .. .. . .. . .. .. .. . 243 2.5.1 Beurteilungskriterien für Primärliteratur 243 2.5.2 Datenrecherchen 246 3 Bewertungsrelevante Paradigmen 253 3.1 Toxikologische Paradigmen 254 3.1.1 Haben Karzinogene eine Schwellendosis? - Pro und Contra 254 3.1.2 Einzelstoffe versus Kombinationswirkungen 262 3.1.3 Biomoleküle versus Chemikalien 267 3.1.4 SensiblerMenschversus durchschnittlichePerson 273 3.2 Bewertungsparadigmen 280 3.2.1 Extrapolations- und Sicherheitsfaktoren . .. . ... 280 3.2.2 Hintergrundbelastung - Zusatzbelastung am Beispiel Biomonitoring . ... 288 3.2.3 Adverse Effekteversus nicht-adverse Effekte 298 3.2.4 ADIversus MOS 304 3.2.5 Vorsorgeprinzip versus Gefahrenabwehr 310 3.2.6 Hygienische versus toxikologische Betrachtungsweise 315 3.2.7 Schutzgut und Schutzniveau 320 4 Risikoabschätzung und -bewertung .............. 327 4.1 Risikobegriff.. .. .. . .. . .. . .. .. .. . .. . .. .... 328 4.1.1 Aktuelle Bedeutung des Risikobegriffs 328 4.1.2 Risikozyklen 335
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