Recherche de composés à activité antiplasmodiale à partir de la biodiversité malgache

315 Pages·2017·14.96 MB·French

UNIVERSITÉ PARIS-SUD 11

ECOLE DOCTORALE :
INNOVATION THÉRAPEUTIQUE : DU FONDAMENTAL A L’APPLIQUÉ
PÔLE : CHIMIE PHARMACEUTIQUE

DISCIPLINE : CHIMIE

ANNÉE 2009 - 2012 SÉRIE DOCTORAT N°1184

THÈSE DE DOCTORAT
Soutenue publiquement le 31/10/2012

par

Ahmed Mehdi BENIDDIR

Recherche de composés à activité antiplasmodiale à partir
de la biodiversité malgache

Directrice de thèse : Françoise GUÉRITTE Directrice de recherche INSERM (ICSN-CNRS)
Co-directeur de thèse : Marc LITAUDON Ingénieur de recherche CNRS (ICSN-CNRS)

Composition du jury :

Catherine LAVAUD Professeur à l’Université de Reims Champagne-Ardennes Rapporteur
Elisabeth SEGUIN Professeur à l’Université de Rouen Rapporteur
Philippe RASOANAIVO Professeur à l’Institut Malgache de Recherches Appliquées Examinateur
Erwan POUPON Professeur à l’Université Paris-Sud Examinateur
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« On appelle d'ordinaire inutiles les choses que l'on ne comprend pas. C'est une espèce de
vengeance, et comme généralement les mathématiques et la physique ne sont pas comprises, elles
sont déclarées inutiles. »
- Fontenelle
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Résumé
Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés à activité antiplasmodiale, deux
plantes de Madagascar ont été étudiées : Pyrostria major (Rubiaceae) et Gonioma malagasy
(Apocynaceae). Leurs extraits acétate d’éthyle et alcaloïdique ont montré une activité
antiplasmodiale significative vis-à-vis de la souche chloroquino-résistante FcB1 lors d’un criblage
préliminaire.
L’étude phytochimique des feuilles de P. major a conduit à l’isolement du β sitostérol ainsi
que de huit nouveaux diarylheptanoïdes glycosylés, décrits pour la première fois dans une plante
appartenant à la famille des Rubiaceae. L’activité antiplasmodiale de l’extrait AcOEt des feuilles
est probablement due à la présence du β sitostérol. Cette activité serait due à l’effet
stomatocytogénique provoqué par cette famille de composés. L’utilisation de l’"Exciton chirality"
a permis de déterminer la configuration absolue des diarylheptanoïdes glycosylés isolés. Cette
étude structurale nous a permis d’obtenir d’une part, deux composés antiplasmodiaux sélectifs et
non cytotoxiques et d’autre part, un composé antileishmanien et un autre antitrypanosomal.
L’étude de l’extrait alcaloïdique de G. malagasy a conduit à l’isolement d’une nouvelle série
chimique, "les goniomedines". Ces dernières sont caractérisées par un squelette bisindolique
constitué de deux monomères dihydroindoliques reliés par une unité dihydropyrane. Une étude
configurationnelle basée sur le calcul théorique de spectres de dichroïsme circulaire ainsi que sur
des considérations biogénétiques, a permis la détermination de leur configuration absolue. Parmi
ces composés, un seul a montré une activité antiplasmodiale significative.

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Remerciements
Ce travail de thèse a été effectué à l’Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN-
CNRS, Gif-sur-Yvette, France). Je remercie le Professeur David Crich de m’avoir donné
l’opportunité de réaliser ma thèse à l’Institut, et je remercie le CNRS, pour le financement
(bourse BDI) qui m’a été accordé.

Je remercie chaleureusement les Docteurs Françoise Guéritte et Marc Litaudon, mes
directeurs de thèse, pour m’avoir accueilli au sein de leur équipe et m’avoir donné la possibilité de
mener à bien ce travail de thèse. Je les remercie aussi pour les connaissances que j’ai pu acquérir
et la confiance qu’ils m’ont accordée durant ces trois dernières années.

Je tiens également à adresser mes remerciements aux membres du jury qui ont accepté de
juger mon travail :

Le Professeur Catherine Lavaud, Professeur à la faculté de Pharmacie de l’Université de
Reims Champagne Ardennes.
Le Professeur Élisabeth Seguin, Professeur à la faculté de Pharmacie de l’Université de
Rouen.
Le Professeur Erwan Poupon, Professeur à la faculté de Pharmacie de l’Université Paris
Sud.
Le Professeur Philippe Rasoanaivo, Professeur à l’Institut Malgache de Recherches
Appliquées.

Ce travail doit aussi beaucoup à la contribution de différentes personnes de l’Institut :

Marie-Elise Tran Huu Dau pour les études de modélisation moléculaire et de dichroïsme
circulaire ainsi que pour sa patience dans le long chemin de la détermination de la configuration
absolue des goniomedines.

Marie-Thérèse Martin pour son expertise en RMN et l’énorme travail fourni sur les
goniomedines. De plus, Marie-Thérèse m’a permis de connaître Mme Nicole Platzer, sa directrice
de thèse. J’en profite pour la remercier pour sa patience et son aide durant l’élucidation
structurale des goniomedines.
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Je tiens à ajouter que ces travaux de thèse n’auraient pas été possibles sans les nombreuses
plantes que le Pr. Rasoanaivo et son équipe nous ont gentiment envoyées tout au long de cette
étude.

Les membres du service HPLC (Odile, Nathalie, Frank et Suzane) pour leurs conseils, leur
gentillesse et leur bonne humeur durant les heures passées devant les CLHP préparatives.

Pascal Retailleau et ses nombreux conseils pour obtenir des cristaux à partir des
goniomedines.

Geneviève Aubert pour les tests in vitro de cytotoxicité, ainsi que sa gentillesse et sa
patience.

Les différents services communs de l’ICSN (RMN, spectroscopie de masse et
informatique)

Ce travail aurait été incomplet sans la mise en place de collaborations essentielles,
permettant notamment d’approfondir la partie pharmacologique de cette étude. Pour cela, je
remercie le Pr. Philippe Grellier et le Dr. Elizabeth Mouray du Muséum National d’Histoire
Naturelle de Paris qui m’ont accueilli chaleureusement dans leur laboratoire et m’ont permis
d’effectuer les tests biologiques sur le Plasmodium falciparum. Les professeurs Philippe Loiseau et
Christian Bories pour l’évaluation des activités antileishmanienne et antitrypanosomale des
diarylheptanoïdes.

Je tiens à remercier le professeur Denis Merlet ainsi que le Dr Christie Aroulanda de
l’équipe de RMN en milieu orienté de l’Université Paris-Sud, pour les nombreuses expériences
effectuées dans leur laboratoire afin de déterminer la configuration relative de la goniomedine A.

Je tiens à remercier également le Dr Alexandre Maciuck pour m’avoir accueilli dans son
laboratoire à la faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry pour expérimenter sa technique de
recherche de composés antiplasmodiaux par spectrométrie de masse.

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Je tiens à remercier tous les membres de l’équipe, sans qui ce travail n’aurait pas été
possible. Je tiens à remercier particulièrement tous les membres de mon équipe pour leur soutien,
leur conseils et leur aide : les ″chefs″, Fanny et Vincent, mais aussi les étudiants, IR, IE… (Pierre-
Marie, Mélanie, Aurélie, Louis-Félix, Charlotte, Camille, Estella, Cécile, Erell, Paule, Barbara,
Maéva, Anne-Laure, Claire, Jérémy, Olga, Dominique, Sandy, Florent …), qui ont contribué à la
bonne humeur du labo et aux bons souvenirs que j’aurai de ces trois ans.
Je n’oublie pas les membres des équipes Guillou (Mélanie, Elvina, Laurent, Xavier) et
Dubois (Damien, Marion, Débora et Guillaume) ainsi que les membres du CEI dont je n’ai pas
fait partie (Simon, Amandine et Hélène) pour les moments passés ensemble.

Je tiens à remercier toutes les personnes à l’ombre de ce travail : mes amis, qui m’ont
soutenu et épaulé pendant trois ans, et bien sûr ma famille, en particulier mes frères et mes
parents, qui m’ont toujours encouragé pendant mes études et sans qui je n’aurais pas pu réaliser
ce travail.

Enfin, je dédie ce travail à ma chère et tendre épouse, Lyly, en remerciement de son
soutien, son amour et sa douceur tout au long de cette thèse.
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