Rang y Dale. Farmacología. PDF
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RANG Y DALE Farmacología Página deliberadamente en blanco RANG y DALE Farmacología OCTAVA EDICIÓN H P Rang MB BS MA DPhil Hon FBPharmacolS FMedSci FRS Emeritus Professor of Pharmacology, University College London, London, UK J M Ritter DPhil FRCP FBPharmacolS FMedSci Emeritus Professor of Clinical Pharmacology, King’s College London, and Medical Research Director, Quintiles, London, UK R J Flower PhD DSc FBPharmacolS FMedSci FRS Professor, Biochemical Pharmacology, The William Harvey Research Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London, UK G Henderson BSc PhD FBPharmacolS FSB Professor of Pharmacology, University of Bristol, Bristol, UK Edición en español de la octava edición de la obra original en inglés Rang and Dale’s Pharmacology This translation of Rang and Dale’s Pharmacology by H P Rang, J M Ritter, R J Flower and G Henderson was undertaken by Elsevier España and is published by arrangement with Elsevier Ltd. Esta traducción de Rang and Dale’s Pharmacology, de H P Rang, J M Ritter, R J Flower y G Henderson, ha sido llevada a cabo por Elsevier España y se publica con el permiso de Elsevier Ltd. Copyright © 2016, Elsevier Ltd. All rights reserved The right of H P Rang, J M Ritter, R J Flower and G Henderson to be identified as authors of this work has been asserted by them in accordance with the Copyright, Designs and Patents Act 1988. Revisión científica Dr. Francisco Sala Merchán Catedrático de Farmacología Universidad Miguel Hernández de Elche © 2016 Elsevier España, S.L.U. Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.° 08029 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN edición original: 978-0-7020-5362-7 ISBN edición española (versión impresa): 978-84-9022-958-3 ISBN edición española (versión electrónica): 978-84-9022-961-3 Depósito legal (versión impresa): B 27356-2015 Servicios editoriales: gea consultoría editorial, s.l. Impreso en España Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las con- traindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El Editor Índice de capítulos Prefacio xv Arquitectura molecular de los canales iónicos 46 Agradecimientos xv Farmacología de los canales iónicos 47 Control de la expresión de los receptores 47 Sección 1: Principios generales Receptores y enfermedad 48 4. Cómo actúan los fármacos: mecanismos celulares 1. ¿Qué es la farmacología? 1 (excitación, contracción y secreción) 50 Resumen 1 Resumen 50 ¿Qué es un fármaco? 1 Regulación de las concentraciones intracelulares Orígenes y antecedentes 1 de calcio 50 Farmacología en los siglos xx y xxi 2 Mecanismos de entrada del calcio 50 Principios terapéuticos alternativos 2 Mecanismos de expulsión del calcio 53 Aparición de la biotecnología 3 Mecanismos de liberación del calcio 53 Farmacología actual 3 Calmodulina 53 2. Cómo actúan los fármacos: principios Excitación 54 La célula «en reposo» 55 generales 6 Acontecimientos eléctricos e iónicos que justifican el potencial de acción 55 Resumen 6 Función de los canales 56 Introducción 6 Contracción muscular 60 Proteínas diana para la unión de los fármacos 6 Músculo esquelético 60 Receptores de fármacos 6 Músculo cardíaco 60 Especificidad de los fármacos 7 Músculo liso 61 Clasificación de los receptores 8 Liberación de mediadores químicos 63 Interacciones fármaco-receptor 8 Exocitosis 63 Antagonismo competitivo 10 Mecanismos no vesiculares de liberación 64 Agonistas parciales y concepto de eficacia 12 Transporte iónico epitelial 64 Otras formas de antagonismo farmacológico 15 Desensibilización y tolerancia 17 5. Proliferación celular, apoptosis, reparación Alteraciones de los receptores 17 y regeneración 67 Pérdida de receptores 17 Agotamiento de los mediadores 17 Resumen 67 Modificación del metabolismo de los fármacos 18 Proliferación celular 67 Adaptación fisiológica 18 Ciclo celular 67 Aspectos cuantitativos de las interacciones Interacciones entre las células, los factores fármaco-receptor 18 de crecimiento y la matriz extracelular 69 Reacción de unión 18 Angiogénesis 70 Unión en presencia de más de un fármaco 19 Apoptosis y eliminación celular 71 Naturaleza de los efectos de los fármacos 20 Cambios morfológicos durante la apoptosis 71 3. Cómo actúan los fármacos: aspectos Protagonistas principales de la apoptosis 72 Formas de apoptosis 72 moleculares 22 Repercusiones fisiopatológicas 73 Resumen 22 Reparación y cicatrización 74 Hiperplasia 74 Dianas para la acción farmacológica 22 Crecimiento, invasión y metástasis Receptores 22 de los tumores 74 Canales iónicos 22 Células madre y regeneración 74 Enzimas 23 Perspectivas terapéuticas 75 Transportadores 23 Mecanismos apoptósicos 75 Proteínas receptoras 24 Angiogénesis y metaloproteinasas 75 Clonación de receptores 24 Regulación del ciclo celular 75 Tipos de receptores 24 Estructura molecular de los receptores 25 6. Mecanismos celulares: defensa del huésped 78 Tipo 1: canales iónicos controlados por ligandos 26 Tipo 2: receptores acoplados a las proteínas G 27 Resumen 78 Tipo 3: receptores ligados a cinasas Introducción 78 y relacionados 39 Respuesta inmunitaria innata 78 Tipo 4: receptores nucleares 42 Reconocimiento de patrones 78 Canales iónicos como dianas farmacológicas 45 Respuesta inmunitaria adaptativa 83 Selectividad iónica 45 Fase de inducción 83 Mecanismos de compuerta 45 Fase efectora 84 v ÍNDICE DE CAPÍTULOS • SECCIONES 1 Y 2 Respuestas sistémicas en la inflamación 88 10. Farmacocinética 125 Función del sistema nervioso en la inflamación 88 Resumen 125 Respuestas inflamatorias e inmunitarias adversas 88 Consecuencias de la respuesta inflamatoria 89 Introducción: definición y aplicaciones de la farmacocinética 125 7. Métodos y mediciones en farmacología 91 Aplicaciones de la farmacocinética 125 Objetivo de este capítulo 126 Resumen 91 Eliminación de fármacos expresada en forma Bioanálisis 91 de aclaramiento 126 Sistemas de estudio biológico 91 Modelo de compartimento único 127 Principios generales del bioanálisis 92 Efecto de las dosis repetidas 128 Modelos animales de enfermedad 94 Efecto de la variabilidad en la velocidad Modelos animales genéticos y transgénicos 95 de absorción 128 Estudios farmacológicos en humanos 96 Modelos cinéticos más complejos 128 Ensayos clínicos 96 Modelo de dos compartimentos 129 Evitación de los sesgos 97 Cinética de saturación 130 Tamaño de la muestra 98 Farmacocinética de poblaciones 131 Criterios de valoración clínica 98 Limitaciones de la farmacocinética 131 Placebos 99 Metaanálisis 99 11. Variabilidad individual, farmacogenómica Equilibrio entre riesgos y efectos beneficiosos 99 y medicina personalizada 133 8. Absorción y distribución de los fármacos 101 Resumen 133 Resumen 101 Introducción 133 Introducción 101 Factores epidemiológicos y variabilidad interindividual Procesos físicos implicados en la disponibilidad de la respuesta farmacológica 134 del fármaco 101 Etnia 134 Movimiento de las moléculas farmacológicas Edad 134 a través de las barreras celulares 101 Embarazo 136 Unión de los fármacos a las proteínas Enfermedad 136 plasmáticas 106 Interacciones farmacológicas 136 Reparto en el tejido adiposo y en otros tejidos 107 Variabilidad genética en la respuesta Absorción de fármacos y vías de a los fármacos 137 administración 108 Fundamentos de genética 137 Administración oral 109 Trastornos farmacogenéticos monogénicos 138 Administración sublingual 110 Fármacos y pruebas farmacogenómicas disponibles Administración rectal 110 para uso clínico 139 Aplicación a superficies epiteliales 110 Pruebas genéticas de HLA 140 Distribución de los fármacos en el organismo 112 Pruebas genéticas relacionadas Compartimentos líquidos del organismo 112 con el metabolismo de los fármacos 140 Volumen de distribución 113 Pruebas genéticas relacionadas con dianas Sistemas especiales de administración farmacológicas 141 de fármacos 114 Pruebas genéticas combinadas (metabolismo Nanopartículas biológicamente erosionables 115 y diana) 141 Conclusiones 142 9. Metabolismo y eliminación de los fármacos 116 Sección 2: Mediadores químicos Resumen 116 Introducción 116 Metabolismo de los fármacos 116 12. Mediadores químicos y sistema nervioso Reacciones de fase 1 116 autónomo 143 Reacciones de fase 2 118 Estereoselectividad 118 Resumen 143 Inhibición de P450 118 Aspectos históricos 143 Inducción de enzimas microsómicas 119 Sistema nervioso autónomo 144 Metabolismo de primer paso (presistémico) 119 Anatomía y fisiología básicas 144 Metabolitos de fármacos con actividad Transmisores en el sistema nervioso autónomo 145 farmacológica 119 Algunos principios generales de la transmisión Interacciones farmacológicas secundarias a inducción química 147 o inhibición enzimática 120 Principio de Dale 147 Excreción de metabolitos y fármacos 122 Hipersensibilidad por desnervación 147 Excreción biliar y circulación enterohepática 122 Modulación presináptica 148 Excreción renal de los fármacos y metabolitos 122 Modulación postsináptica 149 Interacciones farmacológicas secundarias Otros transmisores diferentes de acetilcolina vi a la alteración de la excreción 123 y noradrenalina 149 SECCIÓN 2 • ÍNDICE DE CAPÍTULOS Cotransmisión 149 ADP como mediador 210 Fin de la acción de los transmisores 151 ADP y plaquetas 210 Etapas básicas en la transmisión neuroquímica: ATP como mediador 210 lugares de acción farmacológica 153 ATP como neurotransmisor 210 13. Transmisión colinérgica 155 ATP en la nocicepción 210 ATP en la inflamación 210 Resumen 155 Perspectivas futuras 211 Acciones muscarínicas y nicotínicas 17. Hormonas locales 1: histamina y lípidos de la acetilcolina 155 biológicamente activos 212 Receptores de acetilcolina 155 Receptores nicotínicos 155 Resumen 212 Receptores muscarínicos 157 Introducción 212 Fisiología de la transmisión colinérgica 158 ¿Qué es un «mediador»? 212 Síntesis y liberación de acetilcolina 158 Histamina 212 Fenómenos eléctricos de la transmisión en las sinapsis Síntesis y almacenamiento de histamina 212 colinérgicas rápidas 160 Liberación de histamina 213 Efectos de los fármacos sobre la transmisión Receptores de histamina 213 colinérgica 161 Acciones 213 Fármacos que actúan Eicosanoides 214 en los receptores muscarínicos 161 Observaciones generales 214 Fármacos que actúan en los ganglios autónomos 165 Estructura y biosíntesis 214 Fármacos de acción presináptica 170 Prostanoides 214 Fármacos que favorecen la transmisión Leucotrienos 218 colinérgica 171 Receptores de leucotrienos 219 Otros fármacos que mejoran la transmisión Acciones de los leucotrienos 219 colinérgica 176 Lipoxinas y resolvinas 220 14. Transmisión noradrenérgica 177 Factor activador de plaquetas 220 Biosíntesis 220 Resumen 177 Acciones y función en la inflamación 220 Catecolaminas 177 Comentarios finales 220 Clasificación de los receptores adrenérgicos 177 Fisiología de la transmisión noradrenérgica 178 18. Hormonas locales 2: péptidos y proteínas 222 Neurona noradrenérgica 178 Resumen 222 Recaptación y degradación Introducción 222 de las catecolaminas 181 Principios generales de la farmacología Fármacos que actúan sobre la transmisión de las proteínas y los péptidos 222 noradrenérgica 182 Estructura 222 Fármacos que actúan sobre los receptores Tipos de mediadores peptídicos y proteicos 222 adrenérgicos 182 Biosíntesis y regulación de péptidos 223 Fármacos que actúan sobre las neuronas Precursores de péptidos 223 noradrenérgicas 192 Diversidad dentro de las familias de péptidos 224 15. 5-hidroxitriptamina Transporte y secreción de péptidos 224 y farmacología de la migraña 197 Bradicinina 224 Origen y formación de la bradicinina 224 Resumen 197 Metabolismo e inactivación de la bradicinina 225 5-hidroxitriptamina 197 Receptores de bradicinina 225 Distribución, biosíntesis y degradación 197 Acciones y función en la inflamación 225 Efectos farmacológicos 197 Neuropéptidos 226 Clasificación de los receptores 5-HT 198 Citocinas 226 Fármacos que actúan sobre los receptores 5-HT 201 Interleucinas y compuestos relacionados 228 Migraña y otros procesos clínicos Quimiocinas 228 en los que interviene la 5-HT 203 Interferones 228 Migraña y fármacos antimigrañosos 203 «Tormenta de citocinas» 228 Síndrome carcinoide 206 Proteínas y péptidos antiinflamatorios 229 Hipertensión pulmonar 206 Comentarios finales 229 16. Purinas 207 19. Cannabinoides 231 Resumen 207 Resumen 231 Introducción 207 Cannabinoides derivados de plantas y sus efectos Receptores purinérgicos 207 farmacológicos 231 Adenosina como mediador 207 Efectos farmacológicos 231 Adenosina y sistema cardiovascular 209 Aspectos farmacocinéticos y analíticos 231 Adenosina y asma 209 Efectos adversos 231 Adenosina en el SNC 210 Tolerancia y dependencia 232 vii ÍNDICE DE CAPÍTULOS • SECCIONES 2 Y 3 Receptores de cannabinoides 232 Fármacos vasoactivos 271 Endocannabinoides 233 Fármacos vasoconstrictores 271 Biosíntesis de endocannabinoides 233 Fármacos vasodilatadores 272 Finalización de la señal transmitida Aplicaciones clínicas de los fármacos por endocannabinoides 234 vasoactivos 276 Mecanismos fisiológicos 235 Hipertensión sistémica 276 Afectación patológica 235 Insuficiencia cardíaca 279 Cannabinoides sintéticos 235 Choque y estados hipotensivos 281 Aplicaciones clínicas 235 Vasculopatía periférica 282 Enfermedad de Raynaud 282 20. Óxido nítrico y mediadores relacionados 237 Hipertensión pulmonar 282 Resumen 237 23. Ateroesclerosis y metabolismo lipoproteico 285 Introducción 237 Biosíntesis del óxido nítrico y su control 237 Resumen 285 Degradación y transporte del óxido nítrico 239 Introducción 285 Efectos del óxido nítrico 240 Aterogénesis 285 Aspectos bioquímicos y celulares 240 Transporte de lipoproteínas 286 Efectos vasculares 241 Dislipidemia 286 Efectos neuronales 241 Prevención de la enfermedad ateromatosa 288 Defensa del huésped 241 Fármacos hipolipemiantes 289 Aspectos terapéuticos 242 Estatinas: inhibidores de la HMG-CoA reductasa 289 Óxido nítrico 242 Fibratos 290 Donantes/precursores del óxido nítrico 242 Fármacos que inhiben la absorción de colesterol 290 Inhibición de la síntesis del óxido nítrico 242 Acido nicotínico 291 Potenciación o sustitución del óxido nítrico 243 Derivados del aceite de pescado 291 Situaciones clínicas en que puede intervenir el óxido nítrico 243 24. Hemostasia y trombosis 293 Mediadores relacionados 244 Resumen 293 Introducción 293 Sección 3: Fármacos que actúan Coagulación sanguínea 293 Cascada de la coagulación 293 sobre los sistemas orgánicos principales Endotelio vascular en la hemostasia y la trombosis 295 Fármacos que actúan sobre la cascada 21. Corazón 247 de la coagulación 296 Defectos de la coagulación 296 Resumen 247 Trombosis 297 Introducción 247 Adhesión y activación plaquetaria 301 Fisiología de la función cardíaca 247 Fármacos antiagregantes 302 Frecuencia y ritmo cardíacos 247 Fibrinólisis (trombólisis) 304 Contracción cardíaca 250 Fármacos fibrinolíticos 304 Consumo miocárdico de oxígeno y flujo sanguíneo Fármacos antifibrinolíticos y hemostáticos 307 coronario 251 Control autónomo del corazón 252 25. Sistema hematopoyético y tratamiento Sistema simpático 252 de la anemia 308 Sistema parasimpático 253 Péptidos natriuréticos cardíacos 254 Resumen 308 Cardiopatía isquémica 254 Introducción 308 Angina 254 Sistema hematopoyético 308 Infarto de miocardio 255 Tipos de anemia 308 Fármacos que actúan sobre la función Fármacos hematínicos 309 cardíaca 255 Hierro 309 Fármacos antiarrítmicos 255 Ácido fólico y vitamina B 311 12 Fármacos que aumentan la contracción Factores de crecimiento hematopoyético 312 miocárdica 259 Eritropoyetina 313 Fármacos antianginosos 260 Factores estimuladores de colonias 314 22. Sistema vascular 265 Anemia hemolítica 315 Fármacos usados para tratar las anemias Resumen 265 hemolíticas 315 Introducción 265 26. Antiinflamatorios e inmunodepresores 317 Estructura y función vasculares 265 Control del tono del músculo liso Resumen 317 vascular 266 Inhibidores de la ciclooxigenasa 317 Endotelio vascular 266 Mecanismo de acción 318 viii Sistema renina-angiotensina 270 Acciones farmacológicas 320 SECCIÓN 3 • ÍNDICE DE CAPÍTULOS Acciones terapéuticas 320 Equilibrio acidobásico 360 Algunos AINE y coxibs importantes 322 Equilibrio del potasio 360 Fármacos antirreumáticos 325 Excreción de moléculas orgánicas 360 Fármacos antirreumáticos modificadores Péptidos natriuréticos 361 de la enfermedad 326 Prostaglandinas y función renal 361 Inmunodepresores 327 Fármacos que actúan sobre el riñón 361 Fármacos anticitocínicos y otros biofármacos 329 Diuréticos 361 Fármacos utilizados en la gota 330 Fármacos que modifican el pH de la orina 365 Alopurinol 330 Fármacos que modifican la excreción de moléculas Uricosúricos 331 orgánicas 365 Colchicina 331 Fármacos utilizados en la insuficiencia renal 365 Antagonistas de la histamina 331 Hiperfosfatemia 365 Acciones farmacológicas 332 Hiperpotasemia 366 Aspectos farmacocinéticos 332 Fármacos utilizados en trastornos del aparato Posibles avances futuros 333 genitourinario 366 27. Piel 335 30. Aparato digestivo 367 Resumen 335 Resumen 367 Introducción 335 Inervación y hormonas del aparato digestivo 367 Estructura de la piel 335 Control neuronal 367 Enfermedades comunes de la piel 337 Control hormonal 367 Acné 337 Secreción gástrica 367 Rosácea 338 Regulación de la secreción ácida de las células Calvicie e hirsutismo 338 parietales 367 Eccema 338 Coordinación de los factores que regulan la secreción Prurito 338 ácida 369 Urticaria 338 Fármacos empleados para inhibir o neutralizar Psoriasis 338 la secreción ácida gástrica 369 Verrugas 339 Tratamiento de la infección por helicobacter pylori 371 Otras infecciones 339 Fármacos protectores de la mucosa 371 Fármacos que actúan sobre la piel 339 Vómitos 372 Formulación 339 Mecanismo reflejo del vómito 372 Principales fármacos empleados en trastornos Fármacos antieméticos 372 cutáneos 339 Motilidad del aparato digestivo 375 Antimicrobianos 339 Laxantes 375 Glucocorticoides y otros antiinflamatorios 340 Fármacos que aumentan la motilidad digestiva 376 Fármacos empleados para controlar el crecimiento Fármacos antidiarreicos 376 capilar 340 Fármacos que reducen la motilidad Retinoides 341 y espasmolíticos 377 Análogos de la vitamina D 341 Fármacos para la enfermedad inflamatoria Agentes que actúan mediante otros mecanismos 342 intestinal crónica 377 Comentarios finales 342 Fármacos que actúan sobre las vías biliares 378 Directrices futuras 378 28. Aparato respiratorio 344 31. Control de la glucemia y tratamiento Resumen 344 farmacológico de la diabetes mellitus 380 Fisiología de la respiración 344 Control de la respiración 344 Resumen 380 Regulación de la musculatura, los vasos sanguíneos Introducción 380 y las glándulas de las vías respiratorias 344 Control de la glucemia 380 Neumopatías y su tratamiento 345 Hormonas de los islotes pancreáticos 380 Asma bronquial 345 Insulina 380 Fármacos utilizados para tratar y prevenir el asma 348 Glucagón 384 Asma aguda grave (estado asmático) 352 Somatostatina 384 Urgencias alérgicas 352 Amilina (polipéptido amiloide de los islotes) 385 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 352 Incretinas 385 Surfactantes 353 Diabetes mellitus 385 Tos 353 Tratamiento de la diabetes mellitus 386 29. Riñón y aparato urinario 355 Nuevos posibles antidiabéticos 391 32. Obesidad 393 Resumen 355 Introducción 355 Resumen 393 Resumen de la función renal 355 Introducción 393 Estructura y función de la nefrona 355 Definición de obesidad 393 Función tubular 356 La obesidad como un problema de salud 393 ix
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