Psychoimmunologische Forschung bei Alzheimer-Demenz: Die Hypothese vorzeitiger Immunalterung als pathogenetischer Faktor

157 Pages·2008·0.77 MB·German

by  Priv.-Doz. Dr. med. Elke Richartz-Salzburger (auth.)

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Band 114
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Herausgegeben von
H. Saß, Aachen · H. Sauer, Jena · F. Müller-Spahn, Basel
Band94:Elektrokrampftherapie Band105:ZurEmotions/Kognitions-Kopplung
UntersuchungenzumMonitoring,zurEffektivität beiStörungendesAffekts
undzumpathischenAspekt NeurophysiologischeUntersuchungenunter
VonH.W.Folkerts(ISBN3-7985-1204-3) VerwendungereigniskorrelierterPotentiale
VonD.E.Dietrich(ISBN3-7985-1347-3)
Band95:DerNerveGrowthFactor
Band106:NeuronaleKorrelate
beineuropsychiatrischenErkrankungen
psychopathologischerSymptome
EinpleiotroperModulatormitperipherer
Denk-undSprachprozessebeiGesunden
undzentralnervöserWirkung
undPatientenmitSchizophrenie
VonR.Hellweg(ISBN3-7985-1205-1)
VonT.Kircher(ISBN3-7985-1377-5)
Band96:AufklärungundEinwilligung Band107:Familienbefundebeizykloiden
inderPsychiatrie Psychosenundmanisch-depressiverErkrankung
EinBeitragzurEthikinderMedizin EinBeitragzurNosologiebipolarerphasischer
VonJ.Vollmann(ISBN3-7985-1206-X) Psychosen
VonB.Pfuhlmann(ISBN3-7985-1420-8)
Band97:Tabakabhängigkeit
BiologischeundpsychosozialeEntstehungs- Band108:GeschlechtsspezifischeUnterschiede
bedingungenundTherapiemöglichkeiten derschlafendokrinenRegulationundderen
VonA.Batra(ISBN3-7985-1212-4) BedeutungfürdiePathophysiologie
derMajorDepression
Band98:DiepsychosozialenFolgenschwerer VonI.A.Antonijevic(ISBN3-7985-1487-9)
Unfälle
Band109:Serotoninundakustischevozierte
VonU.Schnyder(ISBN3-7985-1213-2)
Potentiale
AufderSuchenacheinemverläßlichenIndikator
Band99:KörperlicheAktivitätundpsychische
fürdaszentrale5-HT-System
Gesundheit
VonG.Juckel(ISBN3-7985-1513-1)
PsychischeundneurobiologischeEffekte
vonAusdauertrainingbeiPatienten Band110:PsychiatriederBrandstiftung
mitPanikstörungundAgoraphobie EinepsychopathologischeStudieanhandvon
VonA.Brooks(ISBN3-7985-1240-X) Gutachten
VonW.Barnett(ISBN3-7985-1519-0)
Band100:DasdopaminergeVerstärkungssystem
Funktion,InteraktionmitanderenNeurotrans- Band111:ZerebraleKorrelateklinischerund
mittersystemenundpsychopathologischeKorrelate neuropsychologischerVeränderungeninden
VonA.Heinz(ISBN3-7985-1248-5) VerlaufsstadienderAlzheimer-Demenz
UntersuchungenmitderquantitativenMagnet-
Band101:Versorgungsbedarfundsubjektive resonanztomographie
SichtweisenschizophrenerPatientenin VonJ.PantelundJ.Schröder
gemeindepsychiatrischerBetreuung (ISBN3-7985-1603-0)
EvaluationsstudieimJahrnachKlinikentlassung Band112:EffektivitätderErgotherapie
inderRegionDresden impsychiatrischenKrankenhaus
VonTh.Kallert(ISBN3-7985-1263-9) MiteinerSynopsezuGeschichte,Standund
aktuellerEntwicklungderpsychiatrischen
Band102:PsychopathologievonLeibundRaum Ergotherapie
Phänomenologisch-empirischeUntersuchungen VonT.Reuster(ISBN3-7985-1641-3)
zudepressivenundparanoidenErkrankungen
VonTh.Fuchs(ISBN3-7985-1281-7) Band113:Gefährlichkeitsprognosen
EineempirischeUntersuchungüberPatienten
Band103:WahrnehmungderfrühenPsychose despsychiatrischenMaßregelvollzugs
UntersuchungenzurEigen-undFremdanamnese VonD.Seifert(ISBN978-3-7985-1755-4)
derbeginnendenSchizophrenie
Band114:PsychoimmunologischeForschung
VonM.Hambrecht(ISBN3-7985-1292-2)
beiAlzheimer-Demenz
Band104:SchizophrenienprälingualGehörloser DieHypothesevorzeitigerImmunalterungals
EineUntersuchungimlautlosenKompartiment pathogenetischerFaktor
des„menschengemeinsamenRaums“ VonE.Richartz-Salzburger
VonK.Schonauer(ISBN3-7985-1348-1) (ISBN978-3-7985-1786-8)
Elke Richartz-Salzburger
Psychoimmunologische
Forschung
bei Alzheimer-Demenz
Die Hypothese vorzeitiger Immunalterung
als pathogenetischer Faktor
Priv.-Doz. Dr. med. Elke Richartz-Salzburger
Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Osianderstraße 24
72076 Tübingen
ISBN 978-3-7985-1786-8 Steinkopff Verlag
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SPIN12070138 80/7231–5 4 3 2 1 0–GedrucktaufsäurefreiemPapier
In morbo pretium valetudinis cognoscitur
Heraklit
Vorwort
„Am Samstagnachmittag begannen im Hörsaale der hiesigen Psychiatri-
schen Klinik die Verhandlungen der 27. Versammlung der Südwest-
deutschen Irrenärzte...
Über einen eigenartigen schweren Krankheitsprozeß, der einen bedeuten-
den Schwund der Nervenzellen innerhalb von 4 1/2 Jahren verursachte,
berichtete Priv. Doz. Dr. Alois Alzheimer aus München.“
Tübinger Chronik, 5. November 1906
Dieser Vortrag blieb laut Sitzungsprotokoll ohne Diskussion und „zu kur-
zem Referat nicht geeignet“. 100 Jahre später durchdringt die Bedeutung
der 1911 nach ihrem Erstbeschreiber benannten Erkrankung das gesamte öf-
fentliche Bewusstsein. Immer noch sind die Ursachen dieser Neurodegene-
ration nicht endgültig aufgeklärt, und die Erkrankung ist nicht heilbar. Die
aufgrund der steigenden Lebenserwartung zunehmende Prävalenz der Alz-
heimerschen Krankheit als häufigste Demenzursache erfordert mit wachsen-
der Dringlichkeit die Weiterentwicklung diagnostischer, therapeutischer und
präventiver Maßnahmen.
Neben dieser allgemeinen Herausforderung waren es die persönlichen Be-
gegnungen mit den Patienten und Angehörigen, die mich zu der vorliegen-
den Arbeit anregten und motivierten.
„...Ein Mensch besteht nicht nur aus dem Gedächtnis. Er verfügt auch über
Gefühle und Empfindungen, übereinen Willen und moralische Grundsätze –
Dinge, über die die Neurophysiologie kein Urteil fällen kann. Und in die-
sem Bereich, jenseits der unpersönlichen Psychologie, finden Sie vielleicht
eine Möglichkeit, den Patienten zu erreichen und eine Veränderung herbei-
zuführen...“ schreibt Alexander Lurija 1975 an Oliver Sacks angesichts
eines vermeintlich hoffnungslosen Falls eines an globaler Amnesie erkrank-
ten Patienten. Auch umgekehrt ist zu erleben, wie die Patienten in ihrer
nicht-kognitiven Sprache von Leid und Hoffnung erzählen und menschliche
Wärme und Dankbarkeit zurückgeben können. So wurden wir nicht nur
durch naturwissenschaftlichen Forschergeist, sondern stets auch durch zu-
tiefst menschliche Erfahrungen beflügelt.
Ich möchte mich bei allen Patienten und ihren Angehörigen sowie den ge-
sunden Studienteilnehmern bedanken, die an den Untersuchungen mitwirk-
VIII
ten. Die Arbeit wurde stets von der Hoffnung getragen, dass die Erkennt-
nisse der Alzheimer-Forschung uns auf dem Weg zu besserem Verständnis
und zur Entwicklung wirksamer Therapien weiterbringen und damit allen
Betroffenen dienen mögen.
Persönlich danken möchte ich Herrn Professor Dr. Gerhard Buchkremer,
Ärztlicher Direktor der Universitätsklinik Tübingen für Psychiatrie und
Psychotherapie, für die Möglichkeit, Klinik, Wissenschaft und Familie zu
verbinden und für seine Förderung meiner Habilitation.
Der größte Dank geht an meine Familie, die mit großer Geduld und lie-
bevoller Anteilnahme diese Arbeit mittrug. Hanna und Jakob ermöglichten
durch ihr friedliches Säuglingsdasein den Fortgang der Arbeit und machten
sie schließlich durch unvorhergesehene Manuskriptverschönerungen und
Computertastenspiele sehr lebendig.
Besonders danken möchte ich den Herausgebern der Monographien aus
dem Gesamtgebiete der Psychiatrie, namentlich Prof. Dr. H. Saß sowie
dem Steinkopff-Verlag, insbesondere Frau Dr. M. Nabbe, die die vorlie-
gende Veröffentlichung ermöglichten und mich auf freundliche und er-
frischende Weise unterstützten.
Schließlich gedenke ich in tiefer Dankbarkeit meines allzu früh verstorbe-
nen psychoimmunologischen Lehrers und Freundes, Professor Dr. Klaus
Schott, ohne dessen Forderung und Förderung diese Arbeit nicht zustande
gekommen wäre.
Tübingen, München, im August 2007 Elke Richartz-Salzburger
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1 Bidirektionale Beziehung zwischen Immunsystem und Gehirn . . . . . . 1
1.2 Epidemiologische Bedeutung von Demenzerkrankungen . . . . . . . . . . 5
1.3 Psychoimmunologische Forschungbei Alzheimer-Demenz . . . . . . . . . 6
1.4 Anmerkung zur Terminologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2 Hypothesenzur Ätiopathogenese der Alzheimer-Demenz . . . . . . . . 9
2.1 Amyloid-Hypothese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.2 GenetischeFaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.3 Immunologische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.3.1 Epidemiologische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.3.2 Zerebrale immunologische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.3.3 Entzündungshypothesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.3.4 Beteiligung desperipheren Immunsystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3 Methodik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.1 Vorbemerkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.2 Periphere Immunzellen als Modell fürNeuronen und Mikroglia . . . . . 21
3.3 RekrutierungvonPatienten und Kontrollpersonen . . . . . . . . . . . . . . 22
3.4 Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.5 Statistische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
4 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
4.1 Antikörperbei Alzheimer-Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
4.2 Veränderungen der Cytokinexpression in Liquorund Serum
bei Alzheimer-Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4.3 Veränderungen deszellulärenImmunsystemsbei Alzheimer-Demenz . . 62
4.4 CD95 im Liquorund Serum von Alzheimer-Patienten . . . . . . . . . . . . 72
5 Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
5.1 Methodenkritik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
5.2 ZusammenfassendesErgebnis: Abnahme der immunologischen
Reaktivität bei Alzheimer-Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
5.3 Weitere immunologische Veränderungen bei Alzheimer-Demenz . . . . . 84
5.3.1 Verminderte periphere Lymphozytenaktivität . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
5.3.2 Erhöhte periphere Lymphozytenaktivität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
5.4 Alzheimer-Demenz: Eine entzündliche Erkrankung? . . . . . . . . . . . . . 86
5.5 Immundefizit bei Alzheimer-Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
5.6 Zur Bedeutung antiinflammatorischer Substanzen
in der Alzheimer-Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
5.7 Alzheimer-Demenz: Eine systemische Erkrankung? . . . . . . . . . . . . . 94
5.7.1 Beteiligung desgesamten Immunsystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
5.7.2 Systemische Amyloidablagerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
X
5.8 Hinweise füreinen Kausalzusammenhang zwischen Immunschwäche
und Alzheimer-Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
5.8.1 Mikrogliale Dysfunktion bei Alzheimer-Demenz . . . . . . . . . . . . . . . 98
5.8.2 Reduktionvon Amyloid durch Immunstimulation . . . . . . . . . . . . . . . 101
5.8.3 Alter und Alzheimer-Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
5.8.4 Molekulargenetische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
5.8.5 Alzheimer-Pathologie und M.Down . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
6 ZusammenfassungundAusblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
7 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
Abkürzungsverzeichnis
A(cid:1) Amyloid-(cid:1)-Protein, (cid:1)-Amyloid
AD Alzheimer-Demenz
APP amyloid-precursor-protein
BHS Blut-Hirn-Schranke
COX Cyclooxygenase
EDTA Ethylen-Diamin-Tetra-Acetat
ELISA enzyme linked immune absorbent assay
FACS fluorescence-activated cell sorter
FAD Familiäre Form der Alzheimer-Demenz
HPA-Achse Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde-Achse
ICAM intercellular adhesion molecule
IFL Immunfluoreszenz-Test
IQR interquartile ranges, Quantilen-Ränge
LPS Lipopolysaccharid
MAC membrane attack complex
MHC major histocompatibility complex
MMS Mini Mental Status
NFT neurofibrillar tangles, neurofibrilläre Bündel
NK-Zellen Natürliche Killer-Zellen
NSAR Nicht-steroidale Antirheumatika
PBMC peripheral blood mononuclear cells, Mononukleäre
Blutzellen
PCR polymerase chain reaction, Polymerase-Ketten-Reaktion
PHA Phythämagglutinin
TH-Zellen T-Helfer-Zellen
UKPP Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
VD Vaskuläre Demenz
ZNS Zentrales Nervensystem