prozess analytische technologien „pat“

289 Pages·2011·6.39 MB·German

PROZESS ANALYTISCHE TECHNOLOGIEN „PAT“
ZUR OPTIMIERUNG VON
WIRBELSCHICHTGRANULATIONSPROZESSEN

Dissertation zur Erlangung des Grades
"Doktor der Naturwissenschaften"
im Promotionsfach Pharmazie

am Fachbereich Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
der Johannes Gutenberg-Universität in Mainz

Andrea Hartung
geb. in Hildburghausen

Mainz 2011
D77 (Mainzer Dissertation)

1. Berichterstatter:
2. Berichterstatter:

Tag der mündlichen Prüfung: 16. 09. 2011
Von dem, was heute gedacht, hängt ab, was morgen gelebt wird.
(José Ortega y Gasset)

INHALT

1. EINLEITUNG ____________________________________________________________ 1
2. GRUNDLAGEN __________________________________________________________ 4
2.1. Granulierung ___________________________________________________________ 4
2.1.1. Einteilung nach Herstellungsverfahren __________________________________________________ 5
2.1.2. Bindungsmechanismen in Granulaten __________________________________________________ 7
2.1.3. Prinzip des Granulatwachstums _______________________________________________________ 9
2.2. Das Wirbelschicht- Verfahrensprinzip ______________________________________ 12
2.2.1. Phasen der Wirbelschichtgranulierung ________________________________________________15
2.2.2. Grundlagen zur Enthalpie im Wirbelschichtprozess ______________________________________18
2.2.3. Einflussfaktoren bei der Wirbelschichtgranulierung ______________________________________20
2.3. Granulateigenschaften __________________________________________________ 21
2.3.1. Produktfeuchte und Bedeutung der Restfeuchte ________________________________________21
2.3.2. Partikelgrößenanalyse ______________________________________________________________23
2.3.3. Dichtebestimmung von Schüttgütern _________________________________________________24
2.3.4. Fließeigenschaften von Schüttgütern __________________________________________________25
2.4. Prozess Analytische Technologie __________________________________________ 27
2.4.1. PAT in der pharmazeutischen Industrie ________________________________________________27
2.4.2. PAT- Werkzeuge __________________________________________________________________29
2.4.3. Analysentechniken: In-line, On-line, At-line, Off-line _____________________________________33
2.5. Statistische Versuchsplanung _____________________________________________ 34
2.5.1. Faktorielle Versuchpläne____________________________________________________________35
2.6. Tablettierung __________________________________________________________ 36
2.6.1. Einschätzung der Tablettenqualität ___________________________________________________36
2.6.2. Einstellen des Pressdrucks __________________________________________________________37
2.6.3. Tabletteneigenschaften ____________________________________________________________38
3. ZIELE DER ARBEIT ______________________________________________________ 39
4. EXPERIMENTELLER TEIL __________________________________________________ 42
4.1. Verwendete Wirkstoffe und Hilfsstoffe _____________________________________ 42
4.2. Beschreibung der Anlagen und Geräte _____________________________________ 47
4.2.1. Laborwirbelschichtanlage Unilab _____________________________________________________47
4.2.1.1. Prozessgasverteilerboden Diskjet _____________________________________________________50
4.2.1.2. Dreistoff- Sprühdüse _______________________________________________________________51
4.2.1.3. Beurteilung der Tröpfchengröße ______________________________________________________53
4.2.2. Instrumentierung der Wirbelschichtanlage _____________________________________________54
4.2.2.1. Anforderungen an Sensoren _________________________________________________________54
4.2.3. Rundläufer- Tablettenpresse ________________________________________________________57
4.2.4. Grundlagen der NIR- Spektroskopie ___________________________________________________59
4.2.5. In-line Partikelgrößenmessung _______________________________________________________62

I
INHALT

5. ERGEBNISSE UND DISKUSSION ____________________________________________ 64
5.1. Charakterisierung von Enalapril ___________________________________________ 64
5.1.1. Eigenschaften ____________________________________________________________________64
5.1.2. Kontaktwinkelmessung _____________________________________________________________66
5.1.3. Enalapril Formulierung _____________________________________________________________73
5.2. Charakterisierung von Metformin _________________________________________ 75
5.2.1. Eigenschaften ____________________________________________________________________75
5.2.2. Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen verschiedener Metforminqualitäten _____________76
5.2.3. Metformin Formulierung ___________________________________________________________79
5.3. Kalibrierung des NIR Spektrometer ________________________________________ 80
5.3.1. Prinzip der Karl Fischer Titration______________________________________________________80
5.3.2. Titration der Metformin Formulierung_________________________________________________81
5.3.3. Titration der Enalapril Formulierung __________________________________________________85
5.3.4. Regressionsmodelle für die quantitative Spektroskopie ___________________________________88
5.3.4.1. Regressionsmodell Metformin _______________________________________________________92
5.3.4.2. Regressionsmodell Enalapril _________________________________________________________96
5.4. Analyse der kritischen Einflussgrößen der Wirbelschichtgranulierung ___________ 101
5.4.1. Einfluss der Zuluftmenge _________________________________________________________ 101
5.4.2. Einfluss der Zulufttemperatur ______________________________________________________ 103
5.4.3. Einfluss der Sprührate ____________________________________________________________ 103
5.4.4. Einfluss des Volumenstroms der Sprühluft____________________________________________ 104
5.4.4.1. Bedeutung der MassRatio _________________________________________________________ 104
5.4.5. Einfluss des Mikroklimadrucks _____________________________________________________ 106
5.5. Statistische Versuchsplanung für die Granulierung von Enalapril _______________ 107
5.5.1. Erstellung des statistischen Modells_________________________________________________ 107
5.5.2. Auswertung des statistischen Modells _______________________________________________ 113
5.5.2.1. Korngrößenverteilungen D10, D50 und D90 __________________________________________ 113
5.5.2.2. Restfeuchte der Granulate und Maximalfeuchtigkeit während der Granulierung _____________ 127
5.5.2.3. Schütt- und Stampfdichte _________________________________________________________ 136
5.5.2.4. Zusammenfassung ______________________________________________________________ 147
5.6. Statistische Versuchsplanung für die Tablettierung der Enalapril Granulate ______ 148
5.6.1. Auswertung des statistischen Modells _______________________________________________ 151
5.6.2. Optimierung der Granulationsbedingungen anhand gewünschter Tabletten-Eigenschaften ____ 155
5.6.3. Überprüfung der optimalen Granulationsbedingungen anhand von Inline- Parametern _______ 158
5.7. Einfluss des Feuchteprofils bei der Granulierung von Enalapril _________________ 162
5.7.1. Herstellung von Granulaten mit unterschiedlichen Feuchteprofilen _______________________ 162
5.7.2. Einfluss des Maximalfeuchte während der Granulierung ________________________________ 171
5.7.3. Kontrollversuche ohne Wirkstoff ___________________________________________________ 173
5.7.4. Kontrollversuche mit Wirkstoff in Vorlage ____________________________________________ 176
5.7.5. Zusammenfassung _______________________________________________________________ 179

II
INHALT

5.8. Implementierung von Störgrößen bei der Granulierung von Enalapril ___________ 180
5.8.1. Einfluss der Störgrößen auf das Feuchteprofil der Granulierung __________________________ 180
5.8.2. Einfluss der Störgrößen auf die Partikelgrößenverteilung der Granulate ____________________ 187
5.8.3. Einfluss der Störgrößen auf die Bruchfestigkeit der Tabletten ____________________________ 189
5.8.4. Nachregelung der Störgrößen _____________________________________________________ 192
5.8.4.1. Nachregelung der Störgröße „vordere Düse fällt aus“___________________________________ 192
5.8.4.2. Nachregelung der Störgröße „Zuluftbefeuchtung fällt aus“ ______________________________ 198
5.8.5. Schlussfolgerung: Bewertung der nachgeregelten Prozessparameter nach ihrer Effizienz ______ 203
5.9. Statistische Versuchsplanung für die Granulierung von Metformin _____________ 205
5.9.1. Erstellung des statistischen Modells_________________________________________________ 205
5.9.2. Auswertung des statistischen Modells _______________________________________________ 211
5.9.2.1. Partikelgrößenverteilungen D10, D50 und D90 ________________________________________ 211
5.9.2.2. Restfeuchte der Granulate und Maximalfeuchte während der Granulierung _________________ 221
5.9.2.3. Schütt- und Stampfdichte _________________________________________________________ 227
5.9.2.4. Fließeigenschaften ______________________________________________________________ 232
5.9.2.5. Zusammenfassung ______________________________________________________________ 236
5.10. Implementierung von Störgrößen bei der Granulierung von Metformin _________ 238
5.10.1. Einfluss der Störgrößen auf das Feuchteprofil der Granulierung __________________________ 238
5.10.2. Einfluss der Störgrößen auf die Partikelgrößenverteilung der Granulate ____________________ 242
5.10.3. Einfluss der Störgrößen auf die Bruchfestigkeit der Tabletten ____________________________ 244
5.10.4. Nachregelung der Störgrößen _____________________________________________________ 247
5.10.4.1. Nachregelung der Störgröße „vordere Düse fällt aus“ _________________________________ 247
5.10.4.2. Nachregelung der Störgröße „Zuluftbefeuchtung fällt aus“ ____________________________ 253
5.10.5. Schlussfolgerung: Bewertung der nachgeregelten Prozessparameter nach ihrer Effizienz ______ 258
6. ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT ________________________________________ 260
7. SUMMARY ___________________________________________________________ 263
8. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS _____________________________________________ 266
9. LITERATURVERZEICHNIS ________________________________________________ 268

III
INHALT

IV