Pre-analytische voorschriften voor stollingsbepalingen

14 Pages·2016·0.33 MB·Dutch

Preanalytische voorschriften voor de stollingsbepalingen:
PT, PT-INR, aPTT, fibrinogeen, FV, FVIII, antitrombine,
D-dimeer en lupus anticoagulans.
2016

Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek

Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 1
Inhoudsopgave

1. Inleiding 3
2. Venapunctie 3
3. Afname- en opslagbuizen 4
4. Anticoagulans 5
5. Transport naar het laboratorium 5
6. Centrifugeren van het bloed 5
7. Hemolytische monsters 6
8. Bewaren van bloed en plasma 7
Referenties 10
Appendix 13

Gebruikte afkortingen

AT Antitrombine
aPTT Geactiveerde partiële tromboplastine tijd
CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute
ECAT European Concerted Action on Thrombosis
EDTA Ethyleendiaminotetra-azijnzuur
D-dim D-dimeer
F Factor
Fbg Fibrinogeen
Ht Hematocriet
INR International Normalized Ratio
ISTH International Society on Thrombosis and Haemostasis
LAC Lupus anticoagulans
PT Protrombinetijd
SSC Scientific and Standardization Committee

Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 2
1. Inleiding

De activiteit van de bloedstollingsfactoren in vitro kan worden beïnvloed door de
omstandigheden waaronder het bloed en plasma zijn verkregen en bewaard. Hierbij
spelen vele factoren een rol, zoals de oppervlakken waarmee het bloed c.q. plasma in
aanraking komt, de pH, de temperatuur en de aanwezigheid van bloedplaatjes. Ook
speelt de tijdsduur tussen venapunctie en stollingsbepaling een belangrijke rol.
De optimale preanalytische omstandigheden zijn niet voor alle bepalingen identiek.
Sommige bepalingen (bijvoorbeeld de aPTT bij heparine-monitoring) zijn gevoeliger
voor preanalytische variaties dan andere (bijvoorbeeld de PT/PT-INR). Er bestaat in
de literatuur geen volledige overeenstemming over de optimale omstandigheden. In
het huidige voorschrift is een keuze gemaakt uit de bestaande literatuur voor de
stollingsbepalingen: PT, PT-INR, aPTT, fibrinogeen, FV, FVIII, antitrombine, D-
dimeer en lupus anticoagulans.
Veranderingen ten opzichte van de versie 2012 van dit voorschrift zijn cursief en vet
weergegeven.

2. Venapunctie

Veneus bloed wordt standaard verkregen door middel van een vacuüm systeem.
Desinfectie van de huid voor venapunctie is bij patiënten zonder verminderde
weerstand tegen infectie niet nodig (Werkgroep Infectiepreventie, richtlijn Algemene
Huiddesinfectie, 2003). Alle containers moeten zijn vervaardigd van niet-reactieve
materialen, zoals polypropyleen of gesiliconeerd glas; 19-21 gauge naalden zijn
optimaal. Zowel te kleine als te grote naaldopeningen kunnen hemolyse induceren.
Het bloed moet vlot stromen en moet onmiddellijk goed worden gemengd met
anticoagulans d.m.v. voorzichtig kantelen van het buisje (minimaal 3-6 volledige
kantelingen in de lengterichting) (CLSI H21-A5, 2008). Gebruik van een stuwband
mag niet langer dan 1 minuut plaatsvinden (Lippi et al, 2005). De druk moet ongeveer
10 mm Hg (1,33 kPa) onder de diastolische bloeddruk zijn. Zodra het bloed stroomt,
moet de stuwband worden losgelaten.
Indien de PT/PT-INR en de aPTT moeten worden uitgevoerd is de eerste afnamebuis
bloed adequaat. Uit recent onderzoek is gebleken dat een eerste buis ook adequaat is
voor meerdere stollingsfactorbepalingen en remmers van stollingsfactoren
(Raijmakers et al, 2010). Het is aannemelijk dat dit ook geldt voor de andere in dit
onderzoek niet onderzochte stollingsfactoren en proteïne S.
Eerder werd voor de bepaling van stollingsfactoren gesteld dat de eerste buis moest
worden weggegooid en de tweede buis moest worden gebruikt. De onderbouwing
hiervoor is op zijn best indirect en inmiddels kan gesteld worden dat deze praktijk bij
gebruik van een standaard vacuüm systeem niet meer vereist is. Zij kan nog worden
overwogen bij een moeizame venapunctie maar in de meeste gevallen zal dan een
tweede venapunctie in de andere arm nodig zijn (CLSI H21-A5, 2008).
Het wordt afgeraden om bloedmonsters via katheters af te nemen. Als dit niet kan
worden vermeden moeten heparine contaminatie en monsterverdunning worden
voorkomen door de lijn te spoelen met 5 ml NaCl 0.9% en de eerste 5 ml bloed of 6
maal het dode volume van het systeem weg te gooien (CLSI H21-A5, 2008).

Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 3
De aanbevolen volgorde van afname is:
1. bloedkweek
2. citraatbuis
3. serumbuis met of zonder stollingsactivator of gel
4. heparinebuis met of zonder gel
5. EDTA buis
6. buis met glycolyseremmer (CLSI H3-A6, 2007)

Het is ook mogelijk bloed af te nemen met behulp van een vleugelnaald. Bij gebruik
van een spuit met bloed moet deze onmiddellijk (binnen 1 minuut) in een citraatbuis
worden geleegd door de tuit tegen de wand van het buisje te houden, zodat het bloed
langs de wand naar beneden stroomt en er geen schuimvorming of overmatige
turbulentie optreedt. Buizen met bloed dienen goed afgesloten te worden bewaard.

Een aantal bepalingen, bijvoorbeeld van factor VIII en diverse fibrinolyse parameters,
kan worden beïnvloed door stressfactoren. De patiënten hoeven niet nuchter te zijn.
Vetrijke maaltijden kunnen optische meetmethoden verstoren. Na afname dient het
volume van het bloedmonster te worden gecontroleerd. Onder- of overvulling is een
preanalytische fout, die consequenties voor de uitslag kan hebben. De CLSI H21-A5
adviseert minimale vulling van 90%. Twee recente studies door Ver Elst et al (2013)
en Pretorius et al (2014) tonen aan dat voor PT-INR bepaling een minimale
buisvulling van 80% geen klinische relevant effect geeft. Hierbij is het onvoldoende
duidelijk wat de invloed is van verschillende reagentia en van gebruik van
voorverdunningen in uitvoering van de assay. Daarom wordt geadviseerd, indien
een buisvulling gehanteerd wordt <90%, om dit te controleren.

3. Afname- en opslagbuizen

Kunststof buizen zijn geschikt indien deze geen contactactivatie veroorzaken. Ook
gesiliconeerde glazen buizen kunnen worden gebruikt. Vacuümbuizen van zowel
kunststof (bijvoorbeeld polypropyleen) als gesiliconeerd glas zijn in de handel
verkrijgbaar. De samenstelling van het buismateriaal en het fabricageproces van de
buizen kunnen van invloed zijn op de uiteindelijke testresultaten. Zo bleken de
resultaten van PT en PT-INR uit bloed afgenomen in een glazen buis hoger of lager te
zijn dan uit bloed afgenomen in een kunststof buis (Fiebig et al, 2005; van den
Besselaar et al, 2005). Bij een overstap van glas naar kunststof maar ook bij een
verandering van buizen fabrikant is daarom een validatie op basis van een parallel
onderzoek, gebruik makend van monsters in de normale range en daarbuiten,
noodzakelijk (CLSI H21-A5, 2008).
Het anticoagulans in commerciële bloedafnamebuizen kan in meer of mindere mate
verontreinigd zijn met magnesium ionen. Magnesium ionen kunnen de PT-INR in
meer of mindere mate verkorten c.q. verlagen. De maximaal toelaatbare concentratie
van magnesium ionen in het anticoagulans is 1.0 mmol/l (Van den Besselaar et al,
2012)

Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 4
4. Anticoagulans

Het bij stollingsonderzoek gebruikte anticoagulans is trinatriumcitraat (0,105 tot
0,109 mol/l). Sommige laboratoria gebruiken nog een hogere citraat concentratie
(3,8% trinatriumcitraat 2 H O; dit is 0,129 mol/l). Deze laboratoria wordt dringend
2
aangeraden de door de SSC (ISTH) aanbevolen concentratie (0,109 mol/l) te gaan
gebruiken voor de bepaling van de PT/PT-INR. Vanwege de verwaarloosbare
verschillen zijn citraat concentraties van 0,105 en 0,106 mol/l ook acceptabel (Van
den Besselaar et al, 2000; Adcock et al, 1997 en 1998).

Vanuit een praktisch oogpunt is het gewenst de voor de PT/PT-INR aanbevolen
citraat concentratie ook voor de andere stollingsbepalingen te gebruiken. Eén
volumedeel anticoagulans wordt gemengd met negen volumedelen bloed. Vanuit
wetenschappelijk oogpunt zou deze verhouding anders gekozen moeten worden,
indien de hematocriet van het bloed lager dan 0,20 of hoger dan 0,55 is (zie
appendix). De invloed van de anticoagulans: bloed verhouding op de PT/PT-INR en
aPTT is verwaarloosbaar mits deze tussen 1 + 8 en 1 + 12 ligt (Peterson & Gottfried,
1982; Reneke et al, 1998; Iversen 1997). Een mengsel van citroenzuur en
natriumcitraat (pH 5-6) kan ook worden gebruikt mits de totale citraat + citroenzuur
concentratie 0,105 - 0,109 mol/l is.
Indien de tijd tussen venapunctie en meting langer dan 2 uur is wordt een speciale
anticoagulans oplossing (CTAD mengsel: 0,109 mol/l citroenzuur, 0,015 mol/l
theophylline, 0,0037 mol/l adenosine en 0,198 mmol/l dipyridamol, pH met NaOH op
5,0 gesteld) aanbevolen voor het bewaken van heparine therapie (Contant et al, 1983).
CTAD remt het vrijkomen van plaatjesfactor 4 dat heparine inactiveert.

5. Transport naar het laboratorium

Tijdens het transport van bloedmonsters naar het laboratorium dienen de daarvoor
gebruikte buizen in verticale positie te worden vervoerd (Van Geest-Daalderop et al,
2005).
Indien afgenomen citraatbuizen middels een buizenpost naar het laboratorium
verzonden worden, wordt geen klinisch relevant verschil gevonden voor de aPTT,
PT en fibrinogeen bepaling (Boss et al, 2015). Het wordt wel aangeraden om vóór
in gebruik name van buizenpostsystemen dit op te nemen in het validatieproces.

6. Centrifugeren van het bloed

Om plasma te verkrijgen dienen de buizen afgesloten te worden gecentrifugeerd bij
een snelheid en gedurende een tijd die benodigd zijn om consistent bloedplaatjesarm
plasma te produceren (< 10 x 109/l trombocyten). De centrifugatie snelheid en tijd
moeten door het laboratorium zelf worden getest en gevalideerd maar veel gebruikte
condities zijn 1.500 x g gedurende minstens 15 minuten (CLSI H21-A5, 2008).
Centrifugeren met een hogere snelheid en gedurende een kortere tijd (bijvoorbeeld in
microcentrifuges) kan, opnieuw na validatie, eventueel worden toegepast (Hope et al,
1991). Hierbij kan als vuistregel voor het aantal g x minuten ongeveer 20.000 g
minuten aangehouden worden.
Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 5
Voor de PT/PT-INR en aPTT in vers plasma kan korter worden gecentrifugeerd (5 of
10 minuten). Deze bepalingen zijn ongevoelig voor trombocyten aantallen tot
minstens 200 x 109/l (CLSI H21-A5, 2008).

Moderne centrifuges zijn met een thermostaat uitgerust. De aanbevolen temperatuur
voor het centrifugeren van bloed voor stollingsbepalingen is “kamertemperatuur”
(CLSI H21-A5, 2008). Van centrifugeren bij lagere temperaturen (4 oC, 12 oC) is
inmiddels beschreven dat er geen significant effect op de aPTT, PT, Fbg en D-
dimeren resultaten is gevonden (Lippi et al, 2006). Het risico op koude activatie van
bijvoorbeeld factor VII overwegend lijkt een temperatuurgebied tussen koelkast- en
kamertemperatuur (13 – 21 oC) daarom acceptabel.

Na centrifugeren wordt het plasma voorzichtig afgepipetteerd met een plastic pipet.
Bloedplaatjes en/of bloedcellen kunnen de gevoeligheid van de bepaling van Lupus
Anticoagulans beperken, in het bijzonder na invriezen van plasmamonsters. Voor de
bepaling van Lupus Anticoagulans geldt daarom de eis dat het plasma
“bloedplaatjesvrij” moet zijn (CLSI H21-A5, 2008).
Dit plasma kan voorafgaand aan het invriezen op verschillende manieren worden
bereid:
1. door het afgepipetteerde plaatjesarme plasma nogmaals op dezelfde wijze te
centrifugeren en over te brengen in een schone buis. NB: het plasma moet
voorzichtig worden afgepipetteerd zonder het gesedimenteerde materiaal te
beroeren.
2. door het afgepipetteerde plasma 5 minuten bij 10.000 x g te centrifugeren in
een microcentrifuge en over te brengen in een schone buis. NB: het plasma
moet voorzichtig worden afgepipetteerd zonder het gesedimenteerde materiaal
te beroeren
3. door het afgepipetteerde plasma langzaam te filtreren door een 0,2 µm
celluloseacetaat filter. Deze methode is niet voor alle stollingstesten geschikt
(selectieve verwijdering van factor V, VIII, IX, XII en von Willebrand factor)
en wordt daarom afgeraden (CLSI H21-A5, 2008).

7. Hemolytische monsters

Na centrifugering van het bloed dient het verkregen plasma te worden geobserveerd
om mogelijke hemolyse te detecteren. Hemolyse kan plaatsvinden in vivo
(intravasculaire hemolyse) of in vitro gedurende of na het vullen van de
bloedafnamebuis. Bij rode cel lysis komen behalve hemoglobine (Hb) ook andere
intracellulaire en membraancomponenten vrij in het plasma.
In sommige stollingsanalyzers met foto-optische eindpuntsdetectie kunnen problemen
ontstaan met monsters die vrij Hb of andere stoffen bevatten die lichttransmissie
kunnen storen (CLSI, 2008). Ieder laboratorium dient zelf na te gaan of dit van
toepassing is op eigen reagens-apparaat combinatie, tenzij dit beschreven is in de
literatuur (Molenaar et al, 2011).
De door hemolyse vrijgekomen intracellulaire en membraancomponenten kunnen
stollingsfactoractivatie veroorzaken. Er is een tendens naar verkorte PT en APTT in
gehemolyseerde monsters van patiënten (Laga et al, 2006). Volgens Lippi et al (2006)
wordt het resultaat van routine stollingsbepalingen (PT, APTT en Fbg) minder
betrouwbaar bij in vitro hemolyse met een vrij Hb concentratie > 0.1 mMol/l.
Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 6
Indien er sprake is van intravasculaire hemolyse waarbij de mogelijke
stollingsactivatie past bij de toestand van de patiënt, kan het monster in behandeling
worden genomen.
Indien er sprake is van in vitro hemolyse met een vrij Hb concentratie > 0.1 mMol/l,
dient het monster niet in behandeling te worden genomen.

8. Bewaren van bloed en plasma

Zie tabel voor de verschillende bewaarcondities, zoals aanbevolen door CLSI, en
aangevuld met bevindingen uit de literatuur betreffende bewaarcondities
bloedmonsters voor de bepaling van LAC (Brien et, 1993; Brandt et al, 1995;
Sletnes et al, 1992 en Greaves et al, 2000). In het algemeen wordt geadviseerd om
tijdens transport van citraat volboed dit niet te doen op ijs (2 – 8 °C) omdat hierbij
mogelijk koude activatie kan optreden van factor VII, verlies van von Willebrand
factor en een verstoring kan optreden in trombocyten (CLSI H21-A5, 2008).
Gecentrifugeerde monsters voor de PT/PT-INR en van niet-gehepariniseerde patiënten
voor de aPTT kunnen met het plasma op de cellen in een niet-geopende buis worden
bewaard (Adcock et al, 1998; Van Geest-Daalderop et al, 2005).
Niet-gecentrifugeerde en gecentrifugeerde bloedmonsters voor de PT/PT-INR
bepaling moeten, in een niet-geopende buis, bij 18 – 24 °C worden bewaard.
De bepaling moet binnen 24 uur worden uitgevoerd. Bewaren bij 2 – 4 °C kan koude
activatie van factor VII geven, waardoor de resultaten van de PT kunnen veranderen.
(CLSI H21-A5, 2008). Sommige PT reagens – apparaat combinaties zijn gevoeliger
dan andere en geven na 24 uur of zelfs binnen 6 - 24 uur bewaren van niet-
gecentrifugeerd bloed een grote verandering te zien, zowel bij kamertemperatuur als
bij 4-6 °C (Van Geest-Daalderop et al, 2005); laboratoria wordt daarom aangeraden
dit voor de eigen reagens – apparaat combinatie te controleren. Bloedmonsters voor de
PT/PT-INR mogen niet langer dan 6 uur bij 37 °C worden bewaard, wat van belang is
voor het transport per auto op warme dagen.
Bloedmonsters voor controle van ongefractioneerde heparine of laagmoleculair
heparine dienen binnen 1 uur na de venapunctie te worden gecentrifugeerd en na
centrifugeren en afpipetteren moet het plasma binnen 4 uur na venapunctie worden
geanalyseerd. Tijdens voornoemde periode van 4 uur kan het plasma zowel bij een
temperatuur van 2 – 4 °C of van 18 – 24 °C worden bewaard.
Naast deze aanbeveling voor bewaartermijn en –temperatuur (CLSI H21-A5, 2008;
zie tabel) laten verschillende studies zien dat hier mogelijk wat meer rek in zit, voor
zowel citraat volbloed als citraat plasma, voor wat betreft stabiliteit van
bloedstollingsfactoren. Voor de aPTT en fibrinogeen worden bewaartermijnen
beschreven tussen de 6 en 24 uur, en voor D-dimeer tussen de 24 en 48 uur
(Hillyard et al, 1987; Gogstad et al, 1993; Ho & Wu 1991; Van Geest-Daalderop et
al, 2005; Rao et al, 2000; Zürcher et al, 2008; Kemkes-Matthes et al, 2011; Adcock
Funk et al, 2012 en Feng et al, 2014). Omdat de verschillen in reagens-apparaat
combinaties bij deze studies mogelijk bijdragen aan deze gevonden verschillen in
bewaartermijn, wordt aangeraden dit voor de eigen reagens-apparaat combinatie te
controleren.

Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 7
Indien het plasma langer moet worden bewaard, tot maximaal twee weken, moet het
(plaatjesarm, zie 6.) ingevroren worden bij een temperatuur van –20°C of lager.
Plaatjesarm plasma, bewaard bij -70°C, is ten minste 12 maanden houdbaar
(criterium: de uitkomst van individuele stollingstesten wijkt minder dan +/- 10% af
van het uitgangsresultaat) (CLSI H21-A5, 2008). Ook bij -70°C loopt de factor VIII:C
activiteit echter langzaam terug (Woodhams et al, 2001).
Het ingevroren plasma kan in een waterbad bij 37°C worden ontdooid totdat
tenminste kamertemperatuur bereikt is. In de praktijk blijkt 5 minuten voldoende te
zijn bij een volume van 1 ml plasma. Na mengen dient het monster onmiddellijk voor
de bepalingen te worden gebruikt.

Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 8
Tabel: Bewaartemperatuur van citraatbloed, gecentrifugeerd en afgepipetteerd citraatplasma
en ingevroren citraatplasma en maximum bewaartermijnen zoals aanbevolen door CLSI
(H21-A5).

Volbloed Plasma
Test
-20˚C /
18-24˚C 2-4˚C 18-24˚C 2-4˚C -20˚C* -70˚C*
-70˚C
PT/PT- Niet Niet Niet
24 uur 24 uur 2 wk 12 mnd
INR acceptabel acceptabel acceptabel

Wordt niet Niet
aPTT 4 uur** 4 uur 4 uur 2 wk# 12 mnd#
aangeraden acceptabel
Wordt niet Niet
Fbg 4 uur 4 uur 4 uur 2 wk 12 mnd
aangeraden acceptabel
FV en Wordt niet Niet
4 uur 4 uur 4 uur 2 wk 12 mnd
FVIII aangeraden acceptabel
Wordt niet Niet
AT 4 uur 4 uur 4 uur 2 wk 12 mnd
aangeraden acceptabel
Niet Niet
LAC 4 uur 4 uur 4 uur 2 wk NB
acceptabel acceptabel
D-
Niet Niet
dimeer 6 uur 6 uur 1 week 2 wk 12 mnd
acceptabel acceptabel

* Goed mengen voor testen
** gehepariniseerd: 1 uur
# gehepariniseerd: trombocyten < 10 x 109/L
NB Niet bekend
Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 9
REFERENTIES

Adcock DM, Kressin DC, Marlar RA.
Effect of 3.2% vs 3.8% sodium citrate concentration on routine coagulation testing. Am J Clin Pathol 1997;
107: 105-110.

Adcock DM, Kressin DC, Marlar RA.
The effect of time and temperature variables on routine coagulation tests.
Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 463-470.

Adcock DM, Kressin DC, Marlar RA.
Minimum specimen volume requirements for routine coagulation testing. Dependence on citrate concentration.
Am J Clin Pathol 1998; 109:595-599.

Adcock Funk DM, Lippi G, Favaloro EJ.
Quality standards for sample processing, transportation, and storage in hemostasis testing.
Semin Thromb Hemost 2012; 38:1-10.

Boss DS, Hackeng CM, Vlot EA, van Loon D.
Het effect van buizenpost op stolling- en hemolyseparameters: “To walk or not to walk”.
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2015; 40: 234-238.

Brien WF, Schaus MR, Cooper KE, O'Keefe BT, Inwoon M.
Lupus anticoagulant testing: effect of platelet count on the activated partial thromboplastin time. Br J Biomed Sc
1993; 50: 114-116.

Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I.
Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus
Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the ISTH. Thromb
Haemost 1995; 74:1185-1190.

Capel P, Chatelain B, Leclerq R, Lust A, Masure R, Arnout J.
Quality control in haemostasis. Acta Clinica Belgica 1992; 47: 308-318.

CLSI: Procedures for the collection of Diagnostic Blood Specimens by Venipuncture; Approved
Standard-sixth Edition. CLSI document H3-A6.2007

CLSI guideline:
Collection, transport, and processing of blood specimens for testing plasma-based coagulation assays and
molecular hemostasis assays; Approved guideline – Fifth Edition. H21-A5. Wayne, PA, USA: Clinical and
Laboratory Standards Institute; 2008.

Contant G, Gouault-Heilmann M, Martinoli JL.
Heparin inactivation during blood storage: its prevention by blood collection in citric acid, theophylline,
adenosine, dipyridamole –C.T.A.D. mixture-. Thromb Res 1983; 31:365-374.

Feng LM, Zhao Y, Zhao HC, Shao ZX.
Effects of storage time and temperature on coagulation tests and factors in fresh plasma. Sci Rep 2014; 4:3868

Fiebig EW, Etzell JE, Ng VL.
Clinically relevant differences in prothrombin time and INR values related to blood sample collection in plastic
vs glass tubes. Am J Clin Pathol. 2005;124:902-909.

Gogstad GO, Dale S, Brosstad F, Brandsnes Ø, Holtlund J, Mørk E, Gärtner E, Borch SM.
Assay of D-dimer based on immunofiltration and staining with gold colloids. Clin Chem 1993 ; 39 :2070-2076.

Greaves M, Cohen H, Machin SJ, Mackie I.
Guidelines on the investigation and management of the antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2000; 109:
704-715.

Uitgave: Stichting Kwaliteitsbevordering Stollingsonderzoek, nov 2016 10