Practical structure-sequence alignment of pseudoknotted RNAs

147 Pages·2017·8.65 MB·English

by  Wei Wang

Practical structure-sequence alignment of pseudoknotted
RNAs
Wei Wang
To cite this version:
Wei Wang. Practical structure-sequence alignment of pseudoknotted RNAs. Bioinformatics [q-
bio.QM]. Université Paris Saclay (COmUE), 2017. English. ￿NNT: 2017SACLS563￿. ￿tel-01697889￿
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1
NNT : 2017SACLS563
Thèse de doctorat
de l’Université Paris-Saclay
préparée à L’Université Paris-Sud
Ecole doctorale n◦580 (STIC)
Sciences et Technologies de l’Information et de la Communication
Spécialité de doctorat : Informatique
par
M. Wei WANG
Alignement pratique de structure-séquence d’ARN avec
pseudonœuds
Thèse présentée et soutenue à Orsay, le 18 Décembre 2017.
Composition du Jury :
Mme Hélène TOUZET Directrice de Recherche (Présidente)
CNRS, Université Lille 1
M. Guillaume FERTIN Professeur (Rapporteur)
Université de Nantes
M. Jan GORODKIN Professeur (Rapporteur)
University of Copenhagen
Mme Johanne COHEN Directrice de Recherche (Examinatrice)
CNRS, Université Paris-Sud
M. Laurent BULTEAU Chargé de Recherche (Examinateur)
CNRS, Université Paris-Est
M. Alain DENISE Professeur (Directeur de thèse)
Université Paris-Sud
M. Yann PONTY Chargé de Recherche (Co-encadrant)
CNRS, École Polytechnique
R´esum´e
L’alignment de macromol´ecules telles que les prot´eines, les ADN et les
ARN afin de r´ev´eler ou d’exploiter a` l’inverse leur homologie fonction-
nelle est un d´efi classique en bioinformatique, avec des applications de
grande envergure dans la mod´elisation de la structure et l’annotations du
g´enome. Dans le contexte sp´ecifique des ARN complexes, pr´esentant des
pseudoknots, des interactions multiples et des paires de bases non canon-
iques, de multiples solutions et outils algorithmiques ont ´et´e propos´es
pour le probl`eme d’alignement de s´equence de structure. Cependant, de
tels outils sont rarement utilis´es dans la pratique, en partie `a cause de
leurs exigences de calcul extrˆemes, et de leur incapacit´e `a supporter des
types g´en´eraux de structures.
Au chapitre 2, nous illustrons d’abord les op´erations d’´edition pour cal-
culer le couˆt d’un alignement et la d´efinition du probl`eme d’alignement
structure-s´equence. Ensuite, nous expliquons plusieurs algorithmes d’´etat
de l’art pour le probl`eme. Ces algorithmes comprennent l’algorithme de
Han [39] avec le programme PAL, l’algorithme de Matsui [60] avec le pro-
gramme PSTAG, l’algorithme de Song [91] et l’algorithme de Rinaudo [78].
Touscesalgorithmessontprincipalementconc¸uspourpr´edirel’alignement
de la structure-s´equence pseudo-not´ee. Cependant, compar´e aux autres
algorithmes, Rinaudo et al. a donn´e une m´ethode enti`erement g´en´erale
pour la comparaison s´equence-structure, qui est capable de prendre en
entr´ee n’importe quel type de structures pseudo-not´ees. Mon travail est
bas´e sur l’algorithme de Rinaudo.
Au chapitre 3, je d´ecris d’abord quelques d´etails sur la mise en œuvre
de notre nouveau programme LiCoRNA (aLignment of Complet RNAs) in-
cluant le schme de scoring et la programmation dynamique par bandes
qui permettent d’acc´el´erer la programmation dynamique sans perdre trop
de pr´ecision. Ensuite, trois algorithmes seront introduits pour obtenir
les alignements sous-optimaux de la structure-s´equence, l’un est un al-
gorithme stochastique de backtracking bas´e sur la fonction de partition,
l’un est l’algorithme d’alignement �-sous-optimal et l’un est l’algorithme
d’alignementsuboptimalK-best. Notreraisonnementpourexplorerl’espace
desalignementssous-optimaux,ouquasi-optimaux,esttriple: Premi`erement,
un alignement optimal est ambigu, ce qui signifie que plusieurs aligne-
ments ayant le mˆeme score peuvent coexister. Deuxi`emement, un aligne-
ment optimal n’est qu’une approximation de celui qui est biologique-
ment pertinent. Troisi`emement, un alignement optimal peut ˆetre sen-
sible aux perturbations des param`etres d’´evaluation, en particulier les
p´enalit´esd’´ecart. Sur la base de la fonction de partition et de l’algorithme
int´erieur-ext´erieur, on peut ´egalement calculer la probabilit´e de concor-
dance de Boltzmann. En outre, nous introduisons la notation Maximum
Expected structure-sequence Alignment (MEA) pour calculer un aligne-
ment avec une pr´ecision maximale pr´evue sur un ensemble d’alignements.
L’alignement MEA peut ˆetre intuitivement compar´e au centre de masse
de l’espace d’alignement. Notre raisonnement est que, si l’alignement est
bien d´efini, alors l’alignement MEA devrait ˆetre proche de l’alignement
optimal. Inversement, un alignement optimal mal d´efini, admettant de
nombreux alignements sous-optimaux, devrait ˆetre soit ´eloign´e’ du MEA,
soit avoir une faible pr´ecision associ´ee.
Le chapitre 4 illustre les r´esultats des tests de LiCoRNA qui sont princi-
palement divis´es en deux parties. La premi`ere partie consiste `a ´evaluer
la performance de LiCoRNA sur la base des s´equences de graines dans
les familles pseudoknotted dans RFAM par la comparaison avec d’autres
programmes `a la fine pointe PAL, PSTAG et Profile-csHMMs [120]. Les
param`etres d’´evaluation sont la sensibilit´e, valeur pr´edictive positive et
l’AFI. Le r´esultat principal est que LiCoRNA peut pr´edire les aligne-
ments par paires pour toutes les familles et g´en`ere g´en´eralement des
r´esultats´equivalents ou meilleurs que ses concurrents pour presque toutes
lesfamilles. Ladeuxi`emepartieestquenoustraitonslesalignementspseu-
doknotted complets RFAM en utilisant LiCoRNA. Le r´esultat montre que
LiCoRNAprendenchargepseudoknotssansperted’identit´edes´equenceen
calculant le pourcentage de paire de bases pour chaque position de paire
dans la structure de r´ef´erence.
2
Le dernier chapitre pr´esente les perspectives. Tout d’abord, le s´echma
de score pour LiCoRNA est ind´ependant de la position qui signifie que les
scores pour les substitutions et les lacunes sont les mˆemes dans di↵´erentes
positions de l’ARN. Nous pouvons ´etendre au sch´ema de score bas´e sur
le profil et au mod`ele ´evolutionnaire probabiliste pour am´eliorer encore
la pr´ecision. Deuxi`emement, la programmation dynamique bas´ee sur la
d´ecompositionarborescentepeut´egalementˆetreutilis´eepouridentifierdes
motifs 3D d’ARN qui sont d´efinis par leur propre mod`ele d’appariement
de base non-canonique.
3
Acknowledgements
Firstofall,Iowemydeepestgratitudetomyadvisors,AlainDenise,Yann
Ponty for their patience, encouragement and immense knowledge. With-
out their guidance, I would not have finished my PhD study smoothly.
Beside my advisors, I would like to thank the rest of my thesis committee
for their time and extreme patience. Thanks to Guillaume Fertin and Jan
Gorodkinfortheirinsightfulcommentsandhardquestionswhichincented
me to widen my research. I would also like to the other members H´el`ene
Touzet, Johanne Cohen, Laurent Bulteau for their time and insightful
questions.
My thanks also go to all the colleagues in the bioinformatics group in LRI
and LIX for their discussions and for solving everyday trouble during my
PhD.
Thanks to the China Scholarship Council, who provided financial support
during my graduate studies.
I am forever indebted to my parents for their unconditional supports. I
also thank JiaYin XUE for her accompany. Last but not least, I’d like to
thank all my friends in France for their help and encouragement.
Contents
1 Introduction 1
1.1 Types of RNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2 RNA structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.3 RNA secondary structure prediction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.3.1 Secondary Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.3.2 Pseudoknotted Structures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2 Structure-sequence alignment 12
2.1 Sequence-sequence alignment. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.2 NESTED structure-sequence alignment . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.3 CROSSING structure-sequence alignment . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.3.1 Han’s algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.3.2 Matsui’s algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.3.3 Song’s algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.3.4 Rinaudo’s algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.3.5 Other formula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3 Methods 38
3.1 Model and definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
i
3.1.1 Tree decomposition and its practical computation . . . . . . . 39
3.1.1.1 Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3.1.1.2 Practical computation of the tree decomposition . . . 40
3.1.2 Scoring scheme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3.1.2.1 RIBOSUM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3.1.2.2 Cost function for structure-sequence alignment . . . 42
3.1.2.3 Scoring a tree decomposition . . . . . . . . . . . . . 45
3.1.2.4 LCost function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.1.3 Banded dynamic programming . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
3.2 Probabilistic structure-sequence alignment . . . . . . . . . . . . . . . 49
3.2.1 Derivation and derivation tree . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.2.2 Completeness and unambiguity of Rinaudo’s DP scheme . . . 51
3.2.3 Computing the partition function . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.2.4 Stochastic backtrack algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
3.2.5 Inside-outside algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
3.2.6 Maximum expected accuracy alignment . . . . . . . . . . . . . 63
3.3 Enumerating suboptimal alignments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.3.1 � near-optimal alignment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.3.2 K-best suboptimal alignment . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.3.2.1 Recurrence equation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
3.3.2.2 Algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
4 Results 76
4.1 Using LiCoRNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
ii
4.2 The tree-width of pseudoknotted RNAs is typically small . . . . . . . 79
4.2.1 Datasets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
4.2.2 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
4.3 Predictive accuracy of LiCoRNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4.3.1 Dataset . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4.3.2 Competitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
4.3.3 Evaluation metrics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
4.3.4 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
4.4 Analyzing near optimal solutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
4.4.1 Dataset . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
4.4.2 Reference alignments have quasi optimal scores . . . . . . . . 91
4.4.3 Reference alignment are not far down the list of suboptimal
alignments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
4.5 Stochastic sampling enables the detection of ambiguously-aligned re-
gions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
4.5.1 Evaluation metrics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
4.5.2 An example . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.6 Structure-based realignment of RFAM families improves support for
pseudoknotted base-pairs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
4.6.1 Dataset . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
4.6.2 Evaluation metrics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
4.6.3 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
4.7 Advantages and disadvantages of LiCoRNA . . . . . . . . . . . . . . . 105
5 Conclusion and Perspectives 107
iii
5.1 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
5.2 Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
5.2.1 Score scheme of LiCoRNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
5.2.2 Searching conserved structures in genomes . . . . . . . . . . . 110
5.2.3 Identification of RNA 3D motifs . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
A 115
Bibliography 118
iv