Physiopathologie et traitement de la fatigue dans la sclérose en plaques

10 Pages·00.087 MB·0\10

by  D. Boërio [1 et 2], J.-P. Lefaucheur [1], J.-Y. Hogrel [2], A. Créange [3]

© MASSON Rev Neurol (Paris) 2006 ; 162 : 3, 311-320 311
Revue générale
Physiopathologie et traitement de la fatigue
dans la sclérose en plaques
D. Boërio1, 2, J.-P. Lefaucheur1, J.-Y. Hogrel2, A. Créange3
1 Service de Physiologie — Explorations Fonctionnelles, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Créteil.
2 Institut de Myologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.
3 Service de Neurologie, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Créteil.
Reçu le : 18/02/2005 ; Reçu en révision le : 30/05/2005 ; Accepté le : 24/06/2005.
RÉSUMÉ
La sclérose en plaques est responsable de multiples atteintes neurologiques auxquelles est fréquemment associée une fatigue sévère
(dans 53 à 92 p. 100 des cas, selon les études) dont les modalités d’expression sont variées. Il peut s’agir d’une fatigue quotidienne de
nature physique ou psychique. Hormis une permanente sensation d’épuisement, la fatigue chez les patients atteints de sclérose en plaques
peut s’exprimer par une impression anormale et démesurée de pénibilité à l’effort qu’il soit moteur ou mental. On parle dans ce cas de
fatigabilité à l’effort. De nombreuses études ont tenté d’explorer les causes de la fatigue et de la fatigabilité au moyen d’outils subjectifs et
objectifs. Plusieurs hypothèses ont été validées quant à l’implication d’anomalies fonctionnelles du système nerveux central, mais la parti-
cipation de facteurs intéressant le système nerveux périphérique ou systémiques (inflammatoires et immunologiques) a également été
envisagée. La présente revue se propose de recenser les différentes modalités d’expression de la fatigue, ses causes, les outils d’évalua-
tion disponibles pour la quantifier objectivement. Enfin sont présentées les différentes possibilités de prise en charge de ce symptôme qui
retentit de façon majeure sur la qualité de vie des patients.
Mots-clés : Fatigue • Évaluation • Système nerveux central et périphérique • Immunologie • Traitement
SUMMARY
Pathophysiology and treatment of fatigue in multiple sclerosis.
D. Boërio, J.-P. Lefaucheur, J.-Y. Hogrel, A. Créange, Rev Neurol (Paris) 2006; 162: 3, 311-320
Patients suffering from multiple sclerosis (MS) frequently complain of fatigue (53 to 92 percent depending on studies). Fatigue can be one
of the most disabling symptoms of MS and presents as physical or mental fatigue in daily living activities. Besides this permanent feeling
of exhaustion, MS patients can suffer from an abnormal tiredness and lack of energy after a given motor or mental task, which defines
fatigability. A number of studies explored the origins of fatigue and fatigability by means of subjective and objective tools. The implication
of central nervous system dysfunctions has been established in several studies; however the contribution of peripheral nervous system
factors and systemic abnormalities associated with inflammatory and immunological parameters was also suggested. The aim of this review
is to present the different types of fatigue and fatigability occurring in MS patients, their origins, the investigation tools which allow the
quantification of fatigue and fatigability and characterization of their mechanisms. The currently available therapeutic strategies that have
been proposed to relieve this disabling symptom are presented.
Keywords: Fatigue • Evaluation • Central and peripheral nervous system • Immunology • Treatment
INTRODUCTION Krupp et al., 1988 ; Krupp et al., 1989 ; Colosimo et al.,
1995 ; Petajan et al., 1996 ; Vercoulen et al., 1996 ; Berga-
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie caractérisée maschi et al., 1997 ; Bakshi et al., 2000 ; Lerdal et al.,
par un processus de démyélinisation des voies de conduc- 2003). La fatigue est un symptôme non spécifique, observé
tion du système nerveux central. Les patients atteints de dans diverses pathologies aiguës ou chroniques. Dans la
SEP, selon les caractéristiques et l’évolution de la patho- SEP, ce symptôme peut survenir précocement, précéder les
logie, présentent un tableau clinique plus ou moins sévère signes neurologiques déficitaires (Krupp et al., 1988 ;
fréquemment accompagné d’une asthénie considérable. Colombo et al., 2000) ou être isolé. La fatigue peut être
Selon les études rapportées, 53 à 92 p. 100 des patients primaire, secondaire à d’autres atteintes caractéristiques de
souffriraient de fatigue (Freal et al., 1984 ; Murray, 1985 ; la pathologie (spasticité, troubles du sommeil, troubles
Tirés à part : A. CRÉANGE, Service de Neurologie, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil Cedex.
E-mail : [email protected]
D. BOËRIO et coll.
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sphinctériens) ou être indépendante des signes neuro- par une impression que l’effort requis pour accomplir une
logiques (pathologie infectieuse, hypothyroïdie, anémie) tâche est disproportionnellement élevé (Krupp et Pollina,
(Krupp et Christodoulou, 2001). La fatigue peut perturber 1996) et exprimée par une diminution de la capacité à géné-
l’activité professionnelle des patients, entraîner une réper- rer un niveau de force donné (Bigland-Ritchie et al., 1978 ;
cussion notable sur leur qualité de vie (Janardhan et Bakshi, Kent Braun et al., 1994a ; Allen et al., 1995 ; Antonini et
2002 ; Krupp, 2003). La fatigue est un phénomène multi- al., 1995 ; Bakshi et al., 2000). La résistance musculaire à
factoriel, mais dont les mécanismes physiopathologiques la fatigue est plus faible et le temps de récupération plus
demeurent incertains (Krupp et Christodoulou, 2001). Par long (de Haan et al., 2000 ; Lambert et al., 2000 ; Comi et
ailleurs, son caractère subjectif rend son évaluation diffi- al., 2001). Cette fatigabilité peut être localisée sur un
cile. Le manque de résultats encourageants au cours groupe musculaire (Sheean et al., 1997 ; de Haan et al.,
d’essais thérapeutiques (Murray, 1985 ; Cohen et Fisher, 2000 ; Comi et al., 2001, Bakshi, 2003) ou généralisée et
1989 ; Weinschenker et al., 1992 ; Polman et al., 1994) par- retentir sur l’activité physique des patients (Krupp et al.,
ticipe de ce même phénomène (Sheean et al., 1997). Cet 1989 ; Krupp et al., 1995 ; Janardhan et Bakshi, 2002). Des
article vise à faire le point sur les données physiopatholo- résultats comparables ont été observés après réalisation de
giques connues ou supposées concernant ce symptôme han- contractions évoquées électriquement (Kent Braun et al.,
dicapant, son évaluation et son traitement. 1994b ; Sharma et al., 1995).
FATIGUE ET FATIGABILITÉ Fatigue cognitive
À L’EFFORT DANS LA SEP
FATIGUE COGNITIVE QUOTIDIENNE
Les patients atteints de SEP peuvent éprouver une fatigue Au cours de la SEP, des altérations des fonctions cogni-
générale, physique et/ou psychique permanente, mais aussi tives peuvent survenir et entraîner une fatigue psychique. Il
une fatigabilité à l’effort (Iriarte et al., 2000). La fatigue s’agit d’un manque subjectif d’énergie d’un point de vue
physique peut être quotidienne ; il s’agit d’une perpétuelle mental, perçu par l’individu comme interférant avec ses
sensation de lassitude. Cette impression d’épuisement peut activités usuelles ou désirées (Krupp, 2003).
également survenir ponctuellement, à l’issue d’une tâche
FATIGABILITÉ COGNITIVE À L’EFFORT
motrice, ce qui définit la fatigabilité à l’effort. La même dis-
tinction peut être établie pour la fatigue cognitive, qui peut À l’issue d’une tâche cognitive particulière, se produit
être permanente ou apparaître après un effort mental spéci- une réduction de performance dont témoignent des mesures
fique. La fatigue, telle que décrite par les patients, est un spécifiques du fonctionnement cognitif estimées à partir de
phénomène hétérogène aux répercussions variables. Ces dif- batteries de tests neuropsychologiques (Paul et al., 1998a ;
férentes modalités de la fatigue vont être détaillées ci-après. Krupp et Elkins, 2000). Soulignons que l’évaluation de
cette dimension demeure très marginale et n’a fait l’objet
que de rares études.
Fatigue physique
FATIGUE PHYSIQUE PERMANENTE OU ASTHÉNIE Facteurs aggravants
Cette fatigue est définie comme un manque subjectif
Le stress, la chaleur, la deuxième partie de journée génè-
d’énergie d’un point de vue physique, perçu par l’individu
rent une exacerbation de l’asthénie (Freal et al., 1984 ;
comme interférant avec ses activités usuelles ou désirées
Krupp et al., 1988 ; Schwartz et al., 1996 ; Vercoulen et al.,
(Krupp, 2003). L’apparition de plusieurs signes fonctionnels
1996 ; Comi et al., 2001). La réalisation d’une activité phy-
tels qu’une sensation anormale d’épuisement, une diminution
sique induit une augmentation de la température corporelle
rapide de la force au cours d’une activité continue ou tout
et majore la fatigue (Bakshi, 2003). Cette exacerbation
autre symptôme suggérant une limitation des capacités physi-
pourrait être imputable à l’instabilité des conductions ner-
ques, permettent le diagnostic (Bakshi, 2003). Les patients
veuses dans les fibres partiellement démyélinisées avec
éprouvent une fatigue plus importante (Freal et al., 1984 ;
l’augmentation de température (Comi et al., 2001). En
Murray, 1985 ; Djaldetti et al., 1996 ; Schwid et al., 1999) et
revanche, les siestes et les périodes de repos régulières
une résistance à la fatigue plus faible (Lambert et al., 2000)
réduisent la fatigue chez les patients (Krupp et al., 1988).
que les sujets sains. La fatigue est aussi plus élevée chez les
patients atteints de SEP que chez les sujets présentant un syn-
drome de fatigue chronique (Djaldetti et al., 1996). ÉVALUATION DE LA FATIGUE
FATIGABILITÉ PHYSIQUE À L’EFFORT
Auto-évaluation
La réalisation d’efforts mineurs en contraction volontaire
induit, dès les premières minutes, une fatigue physique, qui Différentes échelles d’évaluation ont été proposées pour
disparaît après une période de repos. Elle est caractérisée appréhender subjectivement la fatigue (Tableau I) sans
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Tableau I. – Présentation des différentes échelles permettant une évaluation subjective de la fatigue chez les patients atteints de SEP.
Tableau I. – Presentation of different scales for a subjective evaluation of fatigue in multiple sclerosis.
Langage
Auteurs (année) Échelles Dimension(s) évaluée(s)
validé
Krupp et al. (1989) Fatigue Severity Scale* (FSS) Anglais Fatigue générale — 9 items — scores de 1 à 7
Schwartz et al. (1993) Fatigue Assessment Instrument* Anglais Sévérité de la fatigue — Facteurs aggravants
(FAI) — Effet du repos — 29 items
Ware et Sherbourne (1992) Short Form-36 of the Medical Anglais Fatigue physique-mentale — Fonction sociale — Rôle
Outcome Survey (SF-36) émotionnel
Belza et al. (1993) Multidimensional Assessment Anglais Sévérité — Dépression — Degré d’interférence
of Fatigue (MAF) avec vie quotidienne — Heure d’apparition — 16 items
Chalder et al. (1993) Fatigue Rating Scale (FRS) Anglais Fatigue physique et mentale — 14 items
Fisk et al. (1994) Fatigue Impact Scale* (FIS) Anglais Fatigue fonctionnelle — Fatigue physique — cognitive
— psychosociale — 40 items — scores de 0 à 4
Vouyovitch-Pittion (2001) Échelle d’Impact de la Fatigue* Français Fatigue fonctionnelle — Fatigue physique — cognitive
(EIF-SEP) — Rôle social — Relations sociales — 40 items
Version longue canadienne — scores de 0 à 4
adaptée en français
Fisk et al. (1994) Modified Fatigue Impact Scale* Anglais Fatigue physique — cognitive — psychosociale — 21 items
(MFIS) — scores de 0 à 4
Vouyovitch-Pittion (2001) Échelle Modifiée d’Impact Français Fatigue physique — cognitive
de la Fatigue* (EMIF-SEP) — psychosociale — 21 items — scores de 0 à 4
Version courte canadienne
adaptée en français
Smets et al. (1995) Multidimensional Fatigue Anglais Fatigue générale — physique — mentale — Diminution
Inventory (MFI) de la motivation et de l’activité — 20 items
Cella et al. (1996) Functional Assessment Anglais Fatigue générale — Mobilité — Symptômes — Dépression
of Multiple Sclerosis* (FAMS) — Effets sur relations familiales et sociales — 59 items
Vercoulen et al. (1996) Checklist of Individual Strength* Anglais Fatigue subjective — Diminution de la concentration
(CIS) — Diminution de la motivation — Diminution du niveau
d’activité physique — 20 items
Iriarte et al. (1999) Fatigue Descriptive Scale* Espagnol Périodicité — Sévérité — Qualité — Initiative — Modalité
(FDS) — Fréquence — Fatigue associée à la chaleur
* Échelles élaborées et validées spécifiquement chez des patients atteints de SEP.
qu’aucune ne soit toutefois validée comme peut l’être ciale. Une version modifiée et simplifiée, la « Modified Fati-
l’échelle « Extended Disability Status Scale » (EDSS) pour gue Impact Scale » (MFIS), réduit le nombre d’items à 21.
l’invalidité. Il existe deux types d’échelles, selon qu’elles L’échelle FIS (et sa version simplifiée) traduite et validée
permettent d’appréhender une seule ou plusieurs dimen- item par item en français représente la seule échelle franco-
sions de la fatigue. phone disponible (Debouverie et al., 2002). La version lon-
La « Fatigue Severity Scale » (FSS), échelle anglophone, gue de la FIS adaptée en français, appelée « Échelle d’Impact
évalue une dimension générale de la fatigue en appréciant de la Fatigue » (EIF-SEP), comporte non pas trois, mais qua-
l’impact de l’asthénie sur les actes de la vie courante (Krupp tre dimensions : physique (13 items), cognitive (10 items), le
et al., 1989). Cette échelle de sévérité de la fatigue est la rôle social (13 items) et les relations sociales (4 items). La
plus utilisée et figure parmi les plus robustes et les plus version française de la MFIS, l’« Échelle Modifiée d’Impact
reproductibles (Krupp et al., 1989 ; Schwartz et al., 1993 ; de la Fatigue » (EMIF-SEP), reprend les dimensions physi-
Bakshi et al., 2000). Elle est très sensible aux évolutions que (9 items), cognitive (10 items) et psychosociale (2 items)
rapides de l’état clinique des patients (Krupp et al., 1989). de la fatigue (Vouyovitch-Pittion, 2001).
Certaines échelles analysent plusieurs variables. Nous cite- Enfin, d’autres évaluations telles que l’échelle descrip-
rons par exemple la « Fatigue Impact Scale » (FIS). Cette tive de la fatigue (« Fatigue Descriptive Scale », FDS),
seconde échelle, développée par Fisk et al. (1994), égale- mise au point par Iriarte et al. (1999), comportent aussi
ment en langue anglaise, présente deux alternatives. Une ver- plusieurs variables, mais permettent d’identifier et diffé-
sion longue, composée de 40 items, permet d’évaluer trois rencier l’asthénie, la fatigabilité à l’effort et les facteurs
dimensions de la fatigue physique, cognitive et psychoso- aggravants.
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Les échelles sont sensibles aux variations inter- ou intra- blie entre les mesures subjectives et objectives, tant pour la
individuelles et dépendent de la façon dont les mesures sont fatigue physique (Paul et al., 1998b ; Sheean et al., 1998 ;
réalisées. Elles peuvent être influencées par un biais affectif Colombo et al., 2000) que cognitive (Paul et al., 1998b ;
au moment de l’évaluation (Krupp et Christodoulou, 2001). Krupp et Elkins, 2000), mettant ainsi en cause la robustesse
Ces outils évaluent différentes dimensions de la fatigue, le même des évaluations. D’autre part, un des principaux pro-
choix définitif d’une échelle dépend de l’objectif de blèmes demeure la différenciation entre fatigue directement
l’étude. Par ailleurs, un important problème reste à souli- liée à la SEP et fatigue secondaire à une pathologie conco-
gner, concernant l’existence et la validation des traductions mitante (Bakshi et al., 2000) tels que syndrome dépressif
de ces échelles (Debouverie et al., 2002), réduisant consi- ou trouble du sommeil.
dérablement le nombre d’outils d’évaluation réellement
disponibles pour les cliniciens. Ainsi, la FDS, échelle
initialement élaborée en espagnol est utilisée dans une Corrélation entre la fatigue et les autres critères
traduction anglaise qui n’a pourtant jamais été validée d’évaluation
(Debouverie et al., 2002).
FATIGUE, SÉVÉRITÉ DE L’ATTEINTE ET FORME DE SEP
Les études récentes (Bergamaschi et al., 1997 ; Bakshi et
Évaluation objective al., 2000 ; Kroencke et al., 2000 ; Bakshi, 2003) ont inva-
lidé l’existence d’une corrélation entre le degré de fatigue
FATIGUE PHYSIQUE et le score EDSS des patients (initialement suggérée par
Les mesures objectives quantifient la fatigabilité à Colosimo et al., 1995).
l’effort. Elles sont établies à partir d’une définition physio- La fatigue est plus importante au cours des formes progres-
logique de la fatigue, qui s’exprime par une perte de la sives de SEP qu’elles soient d’emblée ou secondairement
capacité maximale à générer une force donnée au cours progressives (Krupp et al., 1989 ; Bergamaschi et al., 1997).
d’un exercice (Sheean et al., 1997 ; Sheean et al., 1998 ;
Schwid et al., 1999 ; Colombo et al., 2000). La fatigue peut FATIGUE ET SÉVÉRITÉ DE L’ATTEINTE IRM
être induite par des contractions volontaires dynamiques ou Aucune corrélation n’a pu être établie entre la sévérité de
statiques (Schwid et al., 1999 ; Lambert et al., 2000) ou la fatigue et l’existence ou la localisation de lésions de la
évoquées électriquement (Kent Braun et al., 1994b ; substance blanche visibles à l’IRM (van der Werf et al.,
Sharma et al., 1995). L’installation progressive de la fati- 1998 ; Bakshi et al., 1999 ; Mainero et al., 1999). De
gue peut être analysée pendant l’exercice. On peut par même, il n’a pas été trouvé de lien entre les atteintes struc-
exemple étudier la réduction de la force développée au turelles de la substance grise et la fatigue dans la SEP
cours de l’effort (Djaldetti et al., 1996 ; Sheean et al., (Codella et al., 2002).
1997 ; Schwid et al., 1999 ; Comi et al., 2001 ; Krupp, En revanche, la réduction du rapport N-acétylaspartate/
2003) ou encore calculer un index de fatigue (rapport entre créatine est proportionnelle au degré de fatigue (estimé au
les performances des 15 dernières et 15 premières contrac- moyen de l’échelle FSS) des patients (Tartaglia et al.,
tions d’une série de contractions répétées ; ou entre les 2004a). Ce rapport est considéré comme un marqueur de
5 dernières et les 5 premières secondes d’un effort continu l’intégrité neuronale et un bon indicateur de l’extension de
isométrique) (Schwid et al., 1999 ; Lambert et al., 2000). l’atteinte axonale dans la SEP (Davie et al., 1994 ; Tarta-
L’autre alternative consiste à évaluer les performances glia et al., 2004a).
avant et après une tâche fatigante donnée. Ainsi peut-on
comparer le niveau de force maximal développé avant et FATIGUE ET DÉPRESSION
après l’effort (Lambert et al., 2000). D’autres paramètres, Les phénomènes de fatigue et de dépression sont deux
permettant de déterminer avec plus de précision l’origine entités propres. Cependant, certains auteurs les considèrent
exacte de la fatigue (centrale ou périphérique), seront déve- comme associées (Freal et al., 1984 ; Krupp et al., 1988 ;
loppés ultérieurement. Fisk et al., 1994 ; Iriarte et al., 1999 ; Kroencke et al.,
2000 ; Janardhan et Bakshi, 2002). D’autres auteurs (Ford
FATIGUE COGNITIVE
et al., 1998 ; Bakshi et al., 2000) ont observé une potentia-
Cette fatigue se manifeste par une réduction des perfor- lisation de la fatigue dans le cas d’un syndrome dépressif
mances mentales conjointement à la répétition de tâches survenant chez un patient atteint de SEP. En évaluant le
cognitives (Kujala et al., 1995 ; Krupp et Elkins, 2000). Par degré de fatigue (au moyen de la Fatigue Rating Scale
exemple, les performances de mémoire visuelle ou verbale (FRS)), les niveaux d’anxiété et de dépression de 77
et de fluence verbale sont moins bonnes chez les patients patients, Ford et al. (1998) ont montré que 85 p. 100
par rapport aux témoins lorsque ces compétences sont éva- d’entre eux avaient un score FRS supérieur à la norme. La
luées après la réalisation d’une série de problèmes d’arith- fatigue cognitive et la fatigue générale étaient corrélées aux
métique (Krupp et Elkins, 2000). évaluations de l’anxiété et de la dépression, et s’avéraient
Deux remarques doivent être apportées à ces outils dépendantes de l’état psychique et de l’humeur des
d’évaluation. D’une part, aucune corrélation n’a pu être éta- patients.
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PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FATIGUE 1998 ; Colombo et al., 2000 ; Comi et al., 2001 ; de Ruiter
et al., 2001). La première méthode employée pour estimer
Asthénie le niveau d’activation centrale a été la technique de « twitch
interpolation » développée par Merton (1954) sur la base
Bien que les mécanismes impliqués dans la fatigue au de mesures de force ou d’enregistrements électromyo-
cours de la SEP demeurent inconnus (Branas et al., 2000), graphiques. Par la suite, ont été développées des méthodes
il est de plus en plus établi que cette dernière est imputable reposant sur la réalisation de potentiels évoqués moteurs
à une atteinte du système nerveux central, et plusieurs (PEM) au moyen de stimulations magnétiques transcrâ-
hypothèses ont pu être avancées. Les mesures de tomogra- niennes du cortex moteur, qui avaient été appliquées pour
phie avec émission de positrons (PET-SCAN) ont démontré la première fois chez l’homme en 1985 (Barker et al.,
l’existence de troubles métaboliques impliquant la subs-
1985). L’utilisation de ces méthodes au cours de la SEP n’a
tance blanche et différentes structures (Roelcke et al.,
fait l’objet que de rares publications. La première, et la plus
1997 ; Bakshi et al., 1998). La réduction du métabolisme
conséquente, par Sheean et al. (1997), est basée sur l’ana-
de la substance blanche (en particulier frontale) et des gan-
lyse des PEM, d’une série de 3 « twitches » (secousses
glions de la base, observée par PET-SCAN avec un traceur
électriquement évoquées) et de la contraction volontaire
18F-fluorodéoxyglucose, est plus importante chez les
maximale avec mesure de l’activation centrale par « twitch
patients fatigués par rapport aux patients non fatigués
interpolation », enregistrés avant et après un effort maximal
(Roelcke et al., 1997).
maintenu 45 secondes. L’étude a montré une perte de la
Des dysfonctionnements d’aires corticales prémotrices
force de contraction volontaire et de l’activation centrale
ou limbiques, de structures cérébelleuses ou des interac-
pendant l’effort, sans modification des paramètres des
tions entre les aires corticales et sous-corticales sont égale-
PEM, témoignant de l’absence d’implication d’anomalies
ment envisagés par certains auteurs (Van der Werf et al.,
de conduction motrice centrale après cette tâche (Sheean et
1998 ; Bakshi et al., 1999 ; Mainero et al., 1999 ; Filippi et
al., 1997). Lors d’une deuxième étude incluant un proto-
al., 2002 ; Krupp, 2003). Des facteurs immunologiques, en
cole de contraction maximale volontaire prolongée pendant
particulier cytokiniques (Martinez-Caceres et al., 1998 ;
3 minutes, Petajan et White (2000) ont noté une réduction
Flachenecker et al., 2004 ; Racke et Hawker, 2004) ont été
significative de l’amplitude des PEM durant plus de
suggérés comme pouvant également favoriser la fatigue de
6 minutes après l’exercice chez les patients (fatigués ou
la SEP. Les patients expriment souvent une fatigue plus
non) et les témoins. Les patients fatigués se distinguaient
importante au moment des poussées, qui sont corrélées à
par un allongement du temps de conduction centrale plus
des modifications IRM ainsi qu’à la libération de cytokines
important et une moindre facilitation des PEM par contrac-
pro-inflammatoires comme le Tumor Necrosis Factor-alpha
(TNFα), l’interféron (IFN) gamma et l’interleukine (IL) 2 tion volontaire controlatérale. Une troisième étude, menée
par Schubert et al. (1998) a montré, après une marche fati-
(Rudick et Barna, 1990 ; Arnason et al., 1997 ; Calabresi et
al., 1998). Ainsi, l’expression des messagers du TNFα est gante, une diminution de l’amplitude des PEM aux mem-
bres inférieurs plus importante chez les patients fatigués
corrélée au degré de fatigue évalué sur l’échelle FSS (Fla-
que chez les sujets témoins.
chenecker et al., 2004). Les patients atteints de SEP et souf-
frant de fatigue ont par ailleurs une hyperactivité de l’axe Des modifications de l’excitabilité corticale ont été égale-
ment observées en fonction des phases de la maladie grâce
hypothalamo-hypophysaire corticotrope favorisée par le
TNFα (Goebel et al., 2002), à l’inverse de ce qui est aux techniques de stimulation magnétique transcrânienne.
Il a été montré que les poussées étaient associées à une
observé dans le syndrome de fatigue chronique (Gottschalk
diminution de l’inhibition intracorticale et un raccourcisse-
et al., 2005). De plus, les quelques heures qui suivent
ment de la période de silence accompagnée d’une élévation
l’injection d’IFNβ induisent parallèlement fatigue et relar-
du seuil moteur (Caramia et al., 2004). Ces résultats méritent
gage des cytokines pro-inflammatoires IL6, TNFα et IL10
confirmation et témoigneraient plutôt d’une hypo-
(Goebel et al., 2002). Enfin, l’environnement cytokinique excitabilité globale de l’ensemble des circuits inhibiteurs
pro-inflammatoire favorise la libération de NO dont le rôle et excitateurs du contrôle moteur au cours des poussées de
dans la SEP et le syndrome de fatigue chronique semble SEP.
très important (Nijs et al., 2005). L’altération de la conduction nerveuse est présentée
comme la probable conséquence directe des processus de
démyélinisation (Waxman, 1982), d’inflammation ou
Fatigabilité à l’effort encore de dégénérescence axonale (Sheean et al., 1997).
Des anomalies de conduction peuvent aboutir à une réduc-
FATIGUE CENTRALE tion du recrutement et de la fréquence de décharge des uni-
Les données relatives aux mécanismes physiopathologi- tés motrices (Djaldetti et al., 1996 ; Schubert et al., 1998 ;
ques impliqués dans la fatigabilité au cours de la SEP sont Schwid et al., 1999) ou à une incapacité à solliciter un pool
plutôt rares. Quelques études ont démontré l’existence motoneuronal suffisant pour générer une force (Rice et al.,
d’une altération de la commande motrice centrale (Kent 1992). Il se pourrait que ces défaillances ne puissent pas
Braun et al., 1994a ; Sheean et al., 1997 ; Schubert et al., être compensées par une augmentation de l’excitabilité des
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commandes motrices centrales, ce qui générerait in fine les effets d’une succession de contractions volontaires,
l’apparition d’une fatigue centrale. Lambert et al. (2000) ont observé que la diminution des
Des études d’IRM fonctionnelle (IRMf) ont montré que performances à l’issue de l’effort provenait d’un défaut de
les patients atteints de SEP et fatigués présentaient une l’activation centrale associé à une diminution de l’effica-
diminution globale de la consommation cérébrale de glu- cité du couplage excitation/contraction musculaire. Mal-
cose et étaient obligés de recruter un volume d’activation gré la probable participation de facteurs périphériques, les
cérébrale plus important que les sujets témoins pour accomplir facteurs centraux restent certainement prépondérants
une tâche donnée, aussi bien motrice que cognitive (Lee et (Comi et al., 2001). Ces facteurs centraux sont principa-
al., 2000 ; Reddy et al., 2000 ; Filippi et al., 2002 ; Pantano lement imputables à une altération des conductions pyra-
et al., 2002 ; Rocca et al., 2002 ; Tartaglia et al., 2004b). midales, conséquence directe de la démyélinisation et de
Plus précisément, les patients fatigués présentaient une la dégénérescence axonale (Sandroni et al., 1992 ; Schu-
altération du schéma d’activation cérébrale motrice, notam- bert et al., 1998 ; Petajan et White, 2000 ; Comi et al.,
ment au niveau de l’aire motrice supplémentaire (Filippi et 2001). Mais l’implication respective d’anomalies de
al., 2002), suggèrant l’existence de réorganisations fonc- l’excitabilité nerveuse (centrale et/ou périphérique), de la
tionnelles corticales au cours de la SEP, possiblement transmission neuromusculaire et de l’activité électrique
compensatrices (Lee et al., 2000 ; Reddy et al., 2000). Des ou contractile musculaire (Schwid et al., 1999 ; Lambert
résultats comparables ont été obtenus par Leocani et al. et al., 2000) reste à évaluer par la réalisation d’études
(2001) en enregistrant l’activité électroencéphalographique comparatives de ces mécanismes dans la fatigabilité de la
(EEG). L’augmentation des activités frontales en EEG chez SEP.
les patients fatigués correspondrait à une activation de
l’aire motrice supplémentaire qui interviendrait comme un
PRISE EN CHARGE DE LA FATIGUE
mécanisme compensateur au défaut de fonctionnement
moteur (Leocani et al., 2001). DANS LA SEP
FATIGUE PÉRIPHÉRIQUE Prise en charge pharmacologique
Bien que la SEP soit une maladie du système nerveux
central, la participation de facteurs périphériques a été PÉMOLINE, AMANTADINE ET MODAFINIL
envisagée (Bigland-Ritchie et al., 1978 ; Allen et al., La pémoline, stimulant du système nerveux central, a fait
1995 ; Antonini et al., 1995 ; Bakshi et al., 2000). Ainsi l’objet de deux études en double aveugle contre placebo
des perturbations de l’excitabilité des nerfs sensitifs, un chez des patients atteints de SEP (Weinshenker et al.,
allongement de la période réfractaire relative (Hopf et 1992 ; Krupp et al., 1995). En dépit de fortes doses de
Eysoldt, 1978) et une altération de la période de supernor- pémoline, aucune différence significative n’a été observée
malité (Eisen et al., 1982), ont été observés chez des sur la réduction de la fatigue dans le groupe de patients trai-
patients atteints de SEP. L’implication d’une composante tés par pémoline (Weinshenker et al., 1992 ; Krupp et al.,
musculaire a également été suggérée par différentes études 1995). De plus, l’administration de pémoline est souvent
métaboliques (Miller et al., 1990 ; Miller et al., 1993 ; mal tolérée et associée à des effets indésirables (Krupp et
Kent Braun et al., 1994a ; Kent Braun et al., 1994b ; al., 1995).
Sharma et al., 1995 ; Djaldetti et al., 1996 ; Schubert et al., L’amantadine a été administrée lors d’une étude rando-
1998 ; Schwid et al., 1999). Deux études ont même montré misée, en double aveugle contre placebo chez des patients
que la fatigabilité des patients atteints de SEP revêtait prin- atteints de SEP (Krupp et al., 1995). Les patients sous
cipalement une cause périphérique (Kent Braun et al., amantadine ont montré une réduction de la fatigue. Cette
1994b ; Sharma et al., 1995). Les mécanismes d’une fati- amélioration n’était pas imputable à des changements de
gue induite par deux protocoles aux charges de travail vigilance, d’humeur ou à une diminution des déficits neu-
identiques étaient différents selon le mode de contraction rologiques (Krupp et al., 1995).
musculaire, volontaire (Kent Braun et al., 1994a) ou évo- L’efficacité du modafinil sur la fatigue dans la SEP a
qué (Kent Braun et al., 1994b). La fatigue était d’origine été testée dans le cadre d’une étude en simple aveugle
centrale en cas de contraction volontaire alors que les menée par Rammohan et al. (2002). Ces auteurs ont éva-
contractions évoquées induisaient une fatigue primitive- lué les effets de deux posologies de modafinil et d’un pla-
ment musculaire (caractérisée par un défaut de méta- cebo sur les échelles FSS et MIFS, mais aussi sur une
bolisme musculaire associé à une altération du couplage échelle visuelle analogique de la fatigue, et sur les phéno-
excitation/contraction). mènes de somnolence diurne. L’administration quoti-
dienne de 200 mg de modafinil a induit une amélioration
ASSOCIATION DE PARAMÈTRES NEUROLOGIQUES
de tous les paramètres d’évaluation de la fatigue, tandis
CENTRAUX ET MUSCULAIRES que la dose plus élevée (400 mg/j) n’a eu de retentisse-
Quelques études ont montré que la fatigabilité excessive ment que sur les somnolences diurnes. Ainsi, les moindres
des patients atteints de SEP était imputable à une combi- bénéfices obtenus avec la plus forte posologie pourraient
naison de facteurs centraux et périphériques. En évaluant être en partie expliqués par une exacerbation des effets
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secondaires, aboutissant à une majoration indirecte de la les paramètres d’excitabilité corticale mesurés par stimula-
fatigue. De tels effets sur la fatigue n’avaient pas été obte- tion magnétique transcrânienne chez des patients atteints de
nus par l’utilisation de pémoline ou d’amantadine. L’amé- SEP, fatigués et avec un niveau de handicap modéré. Ces
lioration sous modafinil pourrait persister même au-delà travaux ont mis en évidence une réduction de l’inhibition
de deux semaines après l’arrêt du traitement (Krupp et intracorticale accompagnée d’une augmentation de la faci-
Christodoulou, 2001). L’efficacité du modafinil sur la litation intracorticale suite à l’administration de 3,4-DAP.
fatigue (évaluée par l’échelle FSS) de patients atteints de Le cortex moteur pourrait donc être une cible de l’action de
SEP a également été montrée lors d’une étude ouverte, la 3,4-DAP sur la fatigue dans la SEP.
sans groupe placebo (Zifko et al., 2002). Cependant, ces
résultats n’ont pas été confirmés par une étude récente de
Stankoff et al. (2005), randomisée en double aveugle, Prise en charge non pharmacologique
contre placebo. Cette étude n’a pas objectivé de différence
significative en terme de réduction de la fatigue (évaluée La prise en charge non pharmacologique des patients est
au moyen de la MFIS) chez les patients sous modafinil et importante. Ménager des périodes de repos, augmenter le
sous placebo. temps de sommeil, et éviter la chaleur sont autant de
comportements à encourager pour limiter l’exacerbation de
LES AMINOPYRIDINES la fatigue et tous les inconforts qui lui sont liés (Krupp et
Les aminopyridines ont donné des résultats encoura- Christodoulou, 2001).
geants dans le traitement de fatigue de la SEP (Bever et al., La réadaptation à l’effort, sous la forme d’une pratique
1994 ; Polman et al., 1994). La 3,4-diaminopyridine (DAP) régulière d’exercices physiques, réduit la fatigue (dès la
peut agir sur la fatigue et/ou la fatigabilité, en améliorant la deuxième semaine) et augmente la force des patients (Peta-
conduction dans les fibres myélinisées et/ou en potentiali- jan et al., 1996 ; Di Fabio et al., 1998). D’une manière
sant la transmission synaptique. La démyélinisation altère générale, les programmes de réadaptation fonctionnelle
les capacités de stockage du courant au niveau internodal et permettent d’améliorer l’état physique général des patients
donc les phénomènes de dépolarisation post-potentiel et de réduire la fatigabilité à l’effort. Dans le cadre du trai-
(période supernormale), conduisant à un ralentissement ou tement des poussées de SEP, Craig et al. (2003) ont établi
une interruption de la propagation des influx nerveux. En que les effets d’un programme de réadaptation fonction-
bloquant les canaux potassiques rapides paranodaux, la 3,4- nelle associé aux corticoïdes étaient supérieurs à ceux des
DAP peut prolonger ou amplifier la période de supernorma- corticoïdes seuls.
lité et ainsi augmenter l’excitabilité membranaire et favori-
ser la propagation des trains de potentiels d’action. Cette
facilitation peut s’exercer le long d’un axone, améliorant la CONCLUSION
conduction de l’influx nerveux, mais aussi à la terminaison
axonale, favorisant la transmission synaptique, tant dans le Les patients atteints de SEP souffrent fréquemment de
système nerveux central qu’au niveau de la jonction neuro- fatigue physique ou cognitive. Elle peut s’exprimer par une
musculaire (Smith et al., 2000). asthénie permanente ou une fatigabilité à l’effort physique
L’administration de 3,4-DAP chez patients atteints de ou cognitif. Ce symptôme très handicapant a suscité l’inté-
SEP a fait l’objet de quatre études neurophysiologiques rêt de nombreuses recherches pour en identifier les causes.
entre 1998 et 2004. La première étude, par Sheean et al. Plusieurs facteurs s’associent vraisemblablement pour
(1998), a évalué l’effet du traitement sur les conductions expliquer la fatigue permanente et/ou la fatigabilité à
motrices centrales mesurées par PEM avant et après l’effort l’effort : troubles de la conduction ou de l’excitabilité ner-
et sur la perte de force au cours de l’effort. Les mesures ont veuse centrale, anomalies neuromusculaires, participation
été effectuées juste avant et 1 heure après l’administration de facteurs immunologiques.
de 20 mg de 3,4-DAP, puis au décours d’un traitement oral Bien que plusieurs échelles aient été proposées pour
de 3 semaines. L’étude a montré une réduction des scores quantifier subjectivement la fatigue et/ou la fatigabilité, les
de fatigue et de la perte de force pendant l’effort fatigant, cliniciens sont, au cours de l’utilisation de ces outils,
concomitante d’une amélioration de la force maximale en confrontés à des difficultés méthodologiques, en particulier
valeur absolue et de l’activation centrale sous traitement, liées à l’absence de leur validation en langue française. Par
mais sans modification des paramètres des PEM, chez six ailleurs, des évaluations plus objectives, neurophysiologi-
patients sur huit. Les deux études suivantes, conduites par ques ou d’imagerie fonctionnelle, restent largement à déve-
Fujihara et Miyoshi (1998) et Rossini et al. (2001), ont lopper et à appliquer pour explorer les différents facteurs
montré une amélioration des PEM à type de « resynchroni- contribuant à la fatigue au cours de la SEP. De tels outils
sation » sous traitement, l’effet clinique sur la fatigue de la pourraient être utilisés pour suivre l’évolution de la fatigue,
4-aminopyridine étant corrélé à son taux plasmatique (Ros- mais aussi pour évaluer les effets de différentes stratégies
sini et al., 2001). Enfin, le travail le plus récent, mené par thérapeutiques qui pourraient être proposées à l’avenir pour
Mainero et al. (2004), a étudié les effets de la 3,4-DAP sur traiter cette fatigue.
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