G. E. Lang (Hrsg.) Photodynamische Therapie in der Augenheilkunde – Verschiedene Indikationen Lang_Titelei.indd I 19.08.2008 14:09:12 G. E. Lang (Hrsg.) Photodynamische Therapie in der Augenheilkunde – Verschiedene Indikationen Mit 77 Abbildungen und 2 Tabellen 123 Lang_Titelei.indd Abs1:III 19.08.2008 14:09:13 Professor Dr. med. Gabriele E. Lang Augenklinik Universitätsklinikum Ulm Prittwitzstraße 43 89075 Ulm [email protected] ISBN 978-3-540-70505-5 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2008 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne beson- dere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Marken schutz- gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Hanna Hensler-Fritton, Heidelberg Projektmanagement: Ulrike Dächert, Heidelberg Copy-Editing: Hilger Verlagsservice, Heidelberg Layout und Umschlaggestaltung: deblik Berlin Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg SPIN 12325009 Gedruckt auf säurefreiem Papier 18/5135/ud – 5 4 3 2 1 0 Lang_Titelei.indd Abs1:IV 19.08.2008 14:09:13 V Vorwort Die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin wird in der Augenheilkunde seit dem Jahr 2000 angewandt. Sie hat sich bewährt in der Therapie der altersbezogenen Makuladege- neration und der pathologischen Myopie. Sie ist ein sicheres und erfolgreiches Verfahren zur Behandlung choroidaler Neovaskularisationen. Die PDT wird jedoch auch zunehmend bei anderen Netzhauterkrankungen angewandt, die mit choroidalen Neovaskularisationen (CNV) einhergehen oder bei okulären Tumoren. Da diese Erkrankungen aber insgesamt so selten sind, dass es nicht zu einer Durchführung von Zulassungsstudien kommt, sollen seltene Indikationen zur PDT in diesem Buch darge- stellt werden. Besonders gute Erfahrungen liegen bei der Behandlung der idiopathischen CNV oder bei CNV nach entzündlichen Netzhauterkrankungen vor. Des Weiteren können choroidale Hämangiome und verschiedene andere Tumore mit der PDT behandelt werden. Auch die Chorioretinopathia centralis serosa kann mit der PDT therapiert werden. Dieses Buch liefert einen Überblick über die wichtigsten Indikationen außerhalb der Zulassung der PDT und gibt Hinweise über Besonderheiten bei deren Therapie. Es werden Daten von verfügbaren Studien dargestellt, insbesondere im Hinblick auf die Durchführung der Behandlung und die Therapieergebnisse. Gabriele E. Lang Ulm, 2008 Lang_Titelei.indd Abs1:V 19.08.2008 14:09:13 VII Inhaltsverzeichnis 1 Photodynamische Therapie in der 4 Photodynamische Therapie bei Augenheilkunde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 solitärem choroidalen Hämangiom . . . . . . . . 29 G.E. Lang B. Jurklies, N. Bornfeld Therapeutische Anwendungen der PDT . . . . . . . . . 1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Behandlungsprinzip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Klinische Merkmale des solitären choroidalen Zugelassene Indikationen der PDT . . . . . . . . . . . . . . 1 Hämangioms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Wirkungsweise der PDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Therapieoptionen bei solitärem choroidalen Durchführung der PDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Hämangiom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 Kontraindikationen und Komplikationen . . . . . . . . 4 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 Modifikationen der PDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Phase-III-Studien in AMD und pathologischer 5 Photodynamische Therapie bei vaso- Myopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 proliferativen Tumoren der Netzhaut . . . . . . 47 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 H. Heimann, B. Damato Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 Diagnose, Ätiologie und natürlicher Verlauf . . . . .47 2 Therapie der idiopathischen CNV mittels Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 photodynamischer Therapie . . . . . . . . . . . . . . . 7 PDT bei vasoproliferativen Netzhauttumoren . . .48 S. Mennel, C.H. Meyer Fallbeispiel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 Idiopathische CNV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 Natürlicher Verlauf der idiopathischen CNV . . . . . . 8 PDT bei jungen Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 Photodynamische Therapie bei PDT zur Behandlung der idiopathischen CNV . . . . 9 Aderhautmelanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Kombinationsbehandlung von PDT mit B. Damato, H. Heimann Steroiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51 Kombinationsbehandlung von PDT mit Diagnose, Inzidenz und Therapie des anti-VEGF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 malignen Aderhautmelanoms . . . . . . . . . . . . . . . . . .51 Andere Behandlungsmöglichkeiten der Photodynamische Therapie bei idiopathischen CNV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Aderhautmelanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 Fallbeispiele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 Fall 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 3 Photodynamische Therapie (PDT) zur Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 Behandlung sekundärer choroidaler Neovaskularisationen (CNV) bei 7 Therapie der idiopatischen inflammatorischen chororetinalen Chorioretinopathia centralis serosa Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 mit der photodynamischen Therapie . . . . . . 57 G. Spital, J. Wachtlin C.H. Meyer, S. Mennel Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 Überblick über mögliche Therapieoptionen . . . .20 Pathogenetischer Mechanismus . . . . . . . . . . . . . . . .57 Schlussfolgerungen und aktuelle Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 Therapieempfehlungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Alternative Behandlungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Studienvergleiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 Fallbeispiele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 Lang_Titelei.indd Abs1:VII 19.08.2008 14:09:13 IX Autorenverzeichnis Prof. Dr. med Norbert Bornfeld Prof. Dr. med. Carsten H. Meyer Universitätsklinikum Essen Augenklinik Zentrum für Augenheilkunde Universität Bonn Hufelandstr. 55 Ernst-Abbe-Straße 2 45122 Essen 53127 Bonn [email protected] Prof. Dr. med. Bertil Damato St Pauls Eye Unit Dr. med. Georg Spital Royal Liverpool University Hospital Augenpraxis am St. Franziskus-Hospital Prescot Street Hohenzollernring 74 Liverpool, L7 8XP 48145 Münster Großbritannien [email protected] Priv.-Doz. Dr. med. Heinrich Heimann Priv.-Doz. Dr. med. Joachim Wachtlin St Pauls Eye Unit Chefarzt der Augenabteilung am Royal Liverpool University Hospital Sankt Gertrauden Krankenhaus Prescot Street Paretzer Straße 12 Liverpool, L7 8XP 10713 Berlin Wilmersdorf Großbritannien [email protected] [email protected] Priv.-Doz. Dr. med. Bernhard Jurklies Universitätsklinikum Essen Zentrum für Augenheilkunde Hufelandstr. 55 45122 Essen Prof. Dr. med. Gabriele E. Lang Augenklinik Universitätsklinikum Ulm Prittwitzstraße 43 89075 Ulm [email protected] Prof. Dr. med. Stefan Mennel Augenklinik Philipps Universität Marburg Robert-Koch-Straße 4 35037 Marburg [email protected] Lang_Titelei.indd Abs1:IX 19.08.2008 14:09:13 1 Photodynamische Therapie in der Augenheilkunde G.E. Lang Therapeutische Anwendungen tionen und Tumorgefäßen, um damit das Gefäß- der PDT wachstum und die Extravasation von Flüssigkeit in die Netzhaut zu verhindern. Trotz zahlreicher Fortschritte in der Diagnostik Die photodynamische Therapie (PDT) wurde und Therapie gibt es Erkrankungen, für die keine ursprünglich entwickelt zur Therapie von Tumo- guten Therapiekonzepte bestehen, insbesondere da ren. Die PDT ist seit 9 Jahren in der Augenheil- sie selten auftreten. Aufgrund von Ähnlichkeiten in kunde etabliert. Sie wurde 1999 in der Schweiz der Pathogenese lassen sich jedoch Behandlungs- und 2000 in USA, Kanada und Europa zugelassen. konzepte von häufigen auf seltene Erkrankungen Der intravenös applizierte, lichtaktivierbare Farb- übertragen. Dies gilt auch für Netzhauterkran- stoff reichert sich in den pathologischen Gefäßen kungen, die mit choroidalen Neovaskularisationen an. Nach Bestrahlung mit einem Laser bestimmter einhergehen oder vasoproliferative Tumoren der Wellenlänge kommt es in dem bestrahlten Areal Netzhaut und Aderhaut. Eine Therapiemöglichkeit zu einem umschriebenen Gefäßschaden mit Inak- ist die photodynamische Therapie (PDT) mit Ver- tivierung der pathologisch durchlässigen Gefäße. teporfin. Damit lassen sich sowohl destruktiv und invasiv wachsende neovaskuläre Gefäße als auch Tumorgefäße symptomatisch behandeln. Zugelassene Indikationen der PDT Die PDT mit Verteporfin ist in Deutschland zuge- Behandlungsprinzip lassen für altersbezogene Makuladegeneration mit klassischer oder überwiegend klassischer subfovea- Die pathologischen Gefäße sind die therapeutische ler Neovaskularisation und sekundäre choroidale Zielstruktur der PDT. Das Prinzip der Behandlung Neovaskularisation bei pathologischer Myopie. Die besteht in der Inaktivierung von Neovaskularisa- PDT kann aber auch außerhalb der zugelassenen Lang.indd 1 19.08.2008 14:06:35 2 Kapitel 1 · Photodynamische Therapie in der Augenheilkunde Indikationen angewandt werden, z.B. bei anderen neovaskulären Gefäßen führen zu einer Stabili- 1 neovaskulären Erkrankungen der Netzhaut und sierung der Barrierefunktion und damit zu einer Aderhaut. Rückbildung der Leckage. Auch das umliegende retinale Gewebe wird nicht geschädigt. Normale Netzhautgefäße haben eine intakte Blut-Netzhaut- Wirkungsweise der PDT mit Verteporfin Schranke und unterliegen daher keinem phototo- xischen Effekt. Der große Vorteil der PDT im Ver- Für die PDT in der Augenheilkunde wird der Pho- gleich zu einem thermischen Laser liegt darin, dass tosensibilisator Verteporfin (Visudyne®, Novartis es zu einer selektiven Photothrombose in neovas- Ophthalmics, Nürnberg) verwandt. Verteporfin kulären Gefäßen kommt, ohne dass die neurosen- ist ein photosensibilierender Farbstoff der zweiten sorische Netzhaut geschädigt wird [2–5, 7]. Generation und das erste Medikament, das in der Augenheilkunde die Zulassung für die Behandlung der neovaskulären AMD und später für die patho- Durchführung der PDT logische Myopie erhalten. Verteporfin ist ein Ben- zoporphyrinderivat in Form eines lyophilisierten Die PDT stellt ein zweistufiges Behandlungsver- Moleküls. Es ist ein sehr potenter Photosensibili- fahren dar. Zuerst wird ein photosensibilisierender sator. Es akkumuliert abhängig von der Konzentra- Farbstoff injiziert und in einem zweiten Schritt der tion an Lipoproteinen in Gefäßendothelzellen [6]. Farbstoff mit einem Laser aktiviert. Der Farbstoff Die maximale Absorption liegt bei einer langen reichert sich selektiv im neovaskulären Gewebe an. Wellenlänge, so dass der Laser Blut und Flüssig- Dadurch kann vermieden werden, dass gesundes keit gut durchdringen kann. Verteporfin besitzt Gewebe geschädigt wird. Der Farbstoff oder der eine Plasmahalbwertszeit von 4–7 Stunden und Laser allein haben keinen therapeutischen Effekt. wird innerhalb von 24–48 Stunden über die Leber Das Verfahren ist nur wirksam in Kombination metabolisiert und über die Galle ausgeschieden. von Farbstoff und nichtthermischem Laser. Nach der Infusion bildet Verteporfin Komplexe Vor der Indikationsstellung zur PDT muss eine mit Low-density-Lipoproteinen (LDL) [6]. Es Fluoreszeinangiographie durchgeführt werden wird im Plasma zu 90% durch LDL transportiert (s. folgende Übersicht). Diese dient sowohl zur und reichert sich selektiv in neovaskulären Gewe- genauen Sicherung der Diagnose, aber auch zur ben an, die reich an LDL-Rezeptoren sind, da sie Festlegung des größten linearen Durchmessers der schnell proliferierende Zellen besitzen. Durch die Läsion und damit auch des Durchmessers des La- Bestrahlung kommt es zur Bildung von hochre- serspots. Man muss bei der Interpretation der Flu- aktiven freien Radikalen und Singulettsauerstoff. oreszeinangiographie vor allem auch auf okkulte Diese reagieren mit den Proteinen und Lipiden in Teile der Läsion achten und begleitende Blutungen der Zellmembran und durch Oxidation kommt es sollten in das Läsionsareal eingerechnet werden. zur Schädigung der Endothelzellmembran [7]. Mit der PDT wird gezielt das Gefäßendothel der neovaskulären Membran durch eine phototo- Voraussetzungen für die PDT-Anwendung xische Reaktion geschädigt. Es kommt durch eine ▬ PDT-Ermächtigung Entzündungsreaktion zur Endothelzellschwellung, ▬ Fluoreszeinangiographie Okklusion der choroidalen Neovaskularisation ▬ Spezieller PDT-Dioden-Laser und zu einer Aufhebung oder Reduzierung der pa- ▬ Ausführliche Patientenaufklärung thologischen Gefäßleckage. Die PDT führt also zu ▬ Regelmäßige Nachkokontrollen einer Inaktivierung der neovaskulären Membran [7]. Teilweise kommt es zu einer Thrombosierung in den Gefäßkanälen. Die darüber liegende Netz- Verteporfin ist als Trockenpulver in einer Ampul- haut- und die größeren Aderhautgefäße werden lenflasche erhältlich. Es muss vor Lichtexposition nicht geschädigt. Reparaturmechanismen an den geschützt werden, da Licht den Farbstoff aktiviert. Lang.indd 2 19.08.2008 14:06:36 1 3 Durchführung der PDT Zunächst wird in einer Dosis von 6 mg/m2 Kör- cherzustellen, dass die gesamte Läsion ausreichend peroberfläche der photosensibilisierende Farbstoff behandelt wird. Es muss ein nasaler Abstand zur Verteporfin in eine Kubitalvene innerhalb von Papille von 200 μm eingehalten werden, um eine 10 Minuten (3 ml/Minute) verabreicht (⊡ Abb. 1.1) ischämische Optikoneuropathie als mögliche Ne- [8]. Visudyne wird dazu in einer Infusionslösung benwirkung zu verhindern. Der Laser besitzt einen (Aqua ad Injektabile) aufgelöst, die entsprechende, Helium-Neon-Zielstrahl in der gleichen Größe vorher berechnete Menge aus der Ampulle ent- wie der therapeutische Laserstrahl. Die Laserex- nommen und mit 5% Dextrose-Injektionslösung position beträgt 83 Sekunden, die Lichtdosis 50 J/ auf ein Endvolumen von 30 ml verdünnt. Dies darf cm2 mit einer Leistung von 600 mW/cm2 (s. Über- nicht in direktem hellem Licht erfolgen, da sonst sicht). Dies führt zu einer Endothelzellschädigung der Farbstoff sofort aktiviert werden würde. Koch- und Thrombose in den Neovaskularisationsmem- salzlösung darf nicht verwendet werden. Die Lö- branen (⊡ Abb. 1.3). sung darf nicht mit Haut oder Augen äußerlich in Berührung kommen (zum Anrichten Handschuhe tragen). Sollte dies versehentlich geschehen, muss der Farbstoff sofort mit einem feuchten Tuch ab- gewischt werden. 15 Minuten nach Beginn der Infusion hat sich Visudyne in der neovaskulären Membran angerei- chert. Daraufhin wird mit einem Laser der Wel- lenlänge 689 nm (nicht thermisches rotes Licht) unter Verwendung eines geeigneten Kontaktglases das vorher festgelegte Areal bestrahlt. Der Vergrö- ßerungsfaktor des Kontaktglases, das zur PDT-Be- handlung benützt wird, muss am Gerät eingestellt werden, um eine Über- oder Unterdosierung der Bestrahlung zu vermeiden. Der Laserspot wird bei der Behandlung der AMD im Durchmesser ⊡ Abb. 1.2. 15 Minuten nach Beginn der Infusion wird mit 1000 μm größer gewählt als der größte lineare einem Diodenlaser der Wellenlänge 689 nm der Farbstoff Durchmesser der Läsion (⊡ Abb. 1.2) [8], um si- nichtthermisch aktiviert ⊡ Abb. 1.1. Verteporfin wird mit einer Dauer von 10 Minuten ⊡ Abb. 1.3. Es kommt zu einer Thrombose in den neovaskulä- in eine Armvene infundiert ren Gefäßen und zur Gefäßobliteration Lang.indd 3 19.08.2008 14:06:36