Pharmakologie und klinische Pharmakologie von Dihydergot PDF
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Pharmakologie und klinische Pharmakologie von Dihydergot® Mitarbeiter w. H. Aellig . B. Berde . Th. Bucher· D. Chu B. J. Clark· E. B. van Deusen . H. Eckert A. Fanchamps . E. Fliickiger . J. Grauwiler R. W. Griffith· D. Hauser· Ch. Hodel· J. R. Kiechel K. H. Leist· D. M. Loew . B. Matter W. Meier-Ruge . E. Miiller-Schweinitzer T. J. Petcher . E. del Pozo . B. P. Richardson J. Rosenthaler . J. Rutschmann . K. Saameli R. Salzmann· H. O. Schild· R. Schmidt E. Schreier · P. A. Stadler· E. Stiirmer . R. D. Venn H. Wagner · H. P. Weber· H. Weidmann Herausgeber B. Berde und H. O. Schild Redaktion C. Weil Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH 1982 B. BERDE, Vo rsteher des Pharmazeutischen Departements und Leiter der Pharmazeutischen Forschung und Entwick lung, Sandoz A.G., CH-4002 Basel, Schweiz; Honorar professor an der Medizinischen Fakultat der Universitat Bonn, Bundesrepublik Deutschland H. O. SCHILD, Emeritus Professor of Pharmacology at the University of London, University College London, London WC 1, Great Britain Uberarbeitetes Material aus Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 49 Ergot Alkaloids and Related Compounds Berde, B., Schild, H. O. (eds.) Berlin, Heidelberg, New York: Springer 1978 Ubersetzt von Dr. U. Briickner, Heidelberg Nicht im Verkauf. Vertrieb nur durch SANDOZ A.G. © by Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1982 Ursprunglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1982. ISBN 978-3-540-11053-8 ISBN 978-3-662-41624-2 (eBook) DOI 10.1007/978-3-662-41624-2 Vorwort Die kiirzliche Veroffentlichung von Band 49 des "Hand buchs der experimentellen Pharmakologie" * war ein bedeu tender Schritt, um die pharmakologischen Kenntnisse iiber die Mutterkornalkaloide einem breiteren Kreis naherzu bringen. Der sehr betrachtliche Umfang dieses Werkesjedoch rechtfertigt die getrennte Publikation kleiner handlicher Schriften, in denen jeweils die wichtigsten Angaben iiber eine bestimmte Substanz neu geordnet sind. Das erste dieser Kompendien widmete sich dem Dihydroergotoxin **. Das Thema der vorliegenden Broschiire ist Dihydroergotamin. Mutterkornalkaloide und ihre Derivate haben mannigfaltige pharmakologische Wirkungen und klinische Anwendungs moglichkeiten. Wahrend Dihydroergotoxinmesylat (Co Dergocrinmesylat, BAN; Hydergin ®) aufgrund seiner giinsti gen Wirkung auf die zentralnervosen Neurone beim alten Menschen angewandt wird, wirkt Dihydroergotaminmesylat (Dihydergot®) iiberwiegend auf die BlutgefaBe. Seine kon striktorische Aktivitat auf die extrakranialen Arterien be dingt seinen Gebrauch bei Migrane. Seine konstringierende Eigenschaft auf die Venen der unteren Extremitaten erklart seine Wirksamkeit bei orthostatischen Kreislaufstorungen sowie bei der Prophylaxe postoperativer Thrombosen tiefer Beinvenen. * Ergot Alkaloids and Related Compounds. Berde B., Schild H.O. (Hrsg.). Berlin, Heidelberg, New York: Springer 1978. ** Pharmakologie und klinische Pharmakologie von Hydergin. Berde B., Schild H.O. (Hrsg.); Weil C. (Redaktion). Berlin, Heidelberg, New York: Springer 1980. Drei Jahre sind verstrichen, seitdem das Ursprungswerk er schien. Es wurde daher fiir angemessen erachtet, einige Angaben daraus ·auf den neuesten Stand zu bringen, be sonders beziiglich klinischer Erfahrungen. Dr. med. C. WElL Inhaltsverzeichnis EinfUhrung und Grundlageninformation. . . . Grundlegende pharmakologische Eigenschaften. 12 I. Wirkung auf Serotoninrezeptoren. 12 II. Wirkung auf Adrenozeptoren . . 17 III. Wirkung auf Dopaminrezeptoren. 3 I IV. Verschiedene andere Wirkungen . 32 V. Biochemische Identifikation spezifischer Bindungs- stellen fUr [3H]-Dihydroergotamin 35 Wirkung auf Herz und Kreislauf . 40 I. Sytemischer Blutdruck . . 40 II. Allgemeine Hamodynamik. 50 III. Regionale Hamodynamik 53 IV. Herz. . . . . . . . 61 Wirkungen auf den Uterus 66 Wirkungen auf das Zentralnervensystem. 83 Wirkungen auf das endokrine System und den Stoff- wechsel. . . . . . . . . . . . . 86 Biopharmazeutische Gesichtspunkte. 94 Toxikologische Aspekte. . . . . . . 100 Pharmakologische Grundlagen fUr die klinische Anwendung. . . . . . . . . . . . . 105 I. Orthostatische Hypotonie. . . . . 105 II. Prophylaxe von Venenthrombosen . 109 III. Migrane . 112 Literatur . . . 118 Einfiihrung und Grundlageninformation Es gibt nur wenige chemische Familien, die Verbindungen mit solch mannigfaltigen Wirkungen umfassen, wie die Mut terkorn(Ergot)-alkaloide und ihre Abkommlinge. Sie werden daher gerne als Fundgrube fiir Medikamente bezeichnet. Die vorliegende Ubersicht beschiiftigt sichjedoch vorwiegend mit dem Dihydroergotamin und seinem Mesylatsalz (Priiparat bezeichnung: DHE-45; Handelsnamen: Dihydergot, Dihy droergotamine-Sandoz, Diidergot, DHE-45, Orstanorm) und hier wiederum hauptsachlich mit seiner Pharmakologie. Angaben iiber andere Mutterkornalkaloide, speziell Ergot amin, sind nur insoweit enthalten, als sie zum Verstandnis der Pharmakologie von Dihydroergotamin unmittelbar beitra gen. Chemie und Pharmakologie der Mutterkornalkaloide i. allg. sind 1978 ausfiihrlich an anderer Stelle dargestellt wor den [42]. 1m folgenden werden einige Grundinformationen gegeben, um das Verstiindnis der nachfolgenden Kapitel zu erleichtern. Bei den Mutterkornalkaloiden ist der Ergolinanteil (Abb. 1) am Stickstoffatom in Position 6 methyliert. Er ent halt ein weiteres C-Atom in Position 8. Meistens sind Dop- Abb. 1. Ergolin z. B. d-Dihydrolysergsiiure X=H;R=COOH Abb. 2. Allgemeine Strukturforme1 der Dihydro-Mutterkornderiva te pelbindungen in den Stellungen 8-9 oder 9-10 vorhanden. Die entsprechenden Verbindungen heiBen 8-Ergolene und 9- Ergolene. Jede dieser Verbindungsklassen besitzt je 2 asym metrische Zentren (in Position 5 und 10, bzw. 5 und 8), so daB eine Stereoisomerie entsteht. Wenn die Doppelbindung der 9- Ergolenalkaloide hydriert wird, was fUr viele medizinisch wichtige Verbindungen zutrifft, entsteht ein neues asymme trisches Zentrum in der Position 10. Daraus ergeben sich wei tere 2 stereochemische Reihen von Derivaten. Von diesen hy drierten Derivaten sind nur die 5,1 O-trans-Verbindungen bio logisch bedeutsam (allgemeine Strukturformel s. Abb.2). R in Position 8 (Abb. 1) ist bei den Clavinalkaloiden eine Methyl-oder Hydroxymethylgruppe, bei den Lysergsaurede rivaten eine Carboxylgruppe und bei den einfachen Lyserg saureamiden eine Carboxamidgruppe. Bei den Peptidalkalo iden ist der Lysergsaureanteil an ein trizyklisches Tripeptid gebunden (Abb. 3). Das 9,10-Dihydroderivat des Ergotamins, d. h. das Dihydroergotamin (Abb. 4), kann durch katalytische Hydrierung des nattirlichen Alkaloids oder total synthetisch hergestellt werden. Auf Tabelle 1 sind die Wirkungen von 7 Ergotalkaloiden auf 10 biologische Parameter dargestellt. Diese gemittelten Daten stammen von MeBwerten, die tiber viele Jahre an ver schiedenen Spezies erhoben wurden. Dihydroergotoxinmesy lat hat die starkste oc-adrenozeptorblockierende Wirkung auf die isolierte Meerschweinchensamenblase, gefolgt von Dihy- 2 J ~2 H6 0+t;: N -NH '''C de Peptidalkaloide HC3JH" CO-NH--f-'O-cl~CH3 Ergotamin Mutterkornalkaloi ? CH20 I HN en der ' p Lysergsiiureamide 9 H '~"H·. CO-NH N: ~H3 CH3 Ergometrin er vier Hauptgrup i...." ~ r d e d e Lysergsiiuregruppe der Alkaloide i' COOH ~I""" N'CH H .6 3 HN d-Lysergsiiure stische Vertreter j ri e kt oide 0H 2 ~'CH3 vin Chara Clavinalkal JBeispiele: H •• ' I .6 HN Elymocla Abb.3. ~ CH3{f(H CO-N.. H0 t ; . '~N 6 N 0:9' N ""'0 ..... CH H ····CH H' Abb. 4. Dihydroergotamin; Methansulfonatsalz (Mesylatsalz) = DHE-45, Dihydergot droergotamin. Ergotamin wirkt siebenmal schwacher als Di hydroergotamin. Der starkste Serotonin(5-HT)-Antagonist am im Ostrus befindlichen Rattenuterus in vitro ist Methysergid. Dihy droergotamin wirkt 25mal und Ergotamin 100mal schwa cher. Ergotamin ist am wirksamsten beziiglich der pressori schen Wirkung an der spinalisierten Katze; Dihydroergot amin, als zweitstiirkste Substanz, ist 8fach weniger wirksam. Methylergometrin, LSD und Ergotamin haben eine starke uterotonische Aktivitat bei narkotisierten nichttrachtigen, im spontanen Ostrus befindlichen Kaninchen. Dihydroergot amin hemmt sowohl die spontane Uterusbeweglichkeit als auch die Wirkung VOn Methylergometrin auf den Uterus. Nur Bromocriptin hat, aufgrund seiner langdauernden Hem mung der Prolaktinsekretion, einen betrachtlichen Antiferti litatseffekt bei Ratten, wenn es 5 Tage nach Insemination ver abreicht wird. Wahrend LSD in niedrigen intravenosen Do sen an wachen Kaninchen eine Hyperthermie hervorruft, ist Ergotamin 350fach schwacher wirksam. Dihydroergotamin (in hohen Dosen) senkt die Korpertemperatur. Ergotamin hat eine ausgesprochen emetische Wirkung an nichtnarkoti sierten Hunden, wahrend Dihydroergotamin 12mal weniger aktiv ist. LSD, Bromocriptin und Methylergometrin provo zieren an Ratten dopaminbedingte stereotype Bewegungen sowie kontralaterale Drehbewegungen bei Tieren mit 6-Hydroxydopamin-Lasionen, wahrend aile anderen Verbin- 4
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