Pentaerithrityltetranitrat: Rationale einer modernen Koronartherapie PDF
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E. Erdmann H. Schröder D. Stalleicken (Hrsg.) Pentaerithrityl- • tetranitrat Rationale einer modernen Koronartherapie Mit 42 Abbildungen und 10 Tabellen Prof Dr. med. E. Erdmann Klinik für Innere Medizin III Kardiologie - Angiologie - Pneumologie und internistische Intensivmedizin Joseph-Stelzmann-Straße 9, 50924 Köln (Lindenthal) Prof Dr. rer. nato H. Schröder Institut für Pharmakologie und Toxikologie für Naturwissenschaftler, Fachbereich Pharmazie Wolfgang-Langenbeck-Straße 4, 06120 Halle Dr. med. D. Stalleicken Medizinischer Direktor, ALPHARMA-ISIS GmbH & Co. KG, Langenfeld Mitglied der Arbeitsgruppe Pharmakologie, Hochschule für Technik und Wirtschaft (FH) Albstadt-Sigmaringen Wissenschaftliche Betreuung der Reihe Prof Dr. med. H. T. Schneider Arbeitsgruppe Pharmakologie (Leiter) Hochschule für Technik und Wirtschaft (FH) Albstadt-Sigmaringen Anton-Günther-Straße 51, 72488 Sigmaringen ISBN 978-3-7985-1315-0 ISBN 978-3-642-87802-2 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-87802-2 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Überset zung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der VervielfaItigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsan lagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine VervielfaItigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urhe berrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. http://www.steinkopff.springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2001 Ursprünglich erschienin bei Steinkopff Verlag Darmstadt 2001 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürf ten. Prodnkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand an derer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Satz: K+V Fotosatz GmbH, Beerfelden Gedruckt auf säurefreiem Papier Vorwort In den letzten 2 Jahrzehnten ist es gelungen, die einzigartige Bedeutung des Stickstoffmonoxid (NO) für eine Vielzahl von biologischen Funktionen he rauszuarbeiten. Die Ergebnisse der molekularbiologischen Forschung der letzten Jahre machen es verständlich, warum organische Nitrate seit Genera tionen erfolgreich in der Akutbehandlung und Langzeitprophylaxe der Angi na pectoris eingesetzt werden und ein unverzichtbarer Bestandteil der phar makologischen Therapiemöglichkeiten bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit sind. NO-Donoren aus der Gruppe der Salpetersäureester sind Pro Drugs, die eine gestörte endogene, im Wesentlichen endotheliale NO Produktion substituieren. Ausgangspunkt für die molekularbiologische For schung über die Wirkungen von NO waren die Ergebnisse der Forschungs arbeiten von Robert F. Furchgott. Seine Arbeitsgruppe konnte auf Grund ex perimenteller Untersuchungen die Existenz eines "endothelium-derived relax ing factor" (EDRF) postulieren. Die Gruppen von Salvator Moncada und Lou Ignarro konnten die Identität des EDRF mit dem NO-Radikal nachweisen. Sie erhielten dafür 1998 den Nobelpreis. Dies unterstreicht die hohe klinische Relevanz der wissenschaftlichen Forschungsarbeiten mit NO. Die seit mehr als 100 Jahren therapeutisch eingesetzten organischen Nitra te haben auf Grund der intensiven experimentellen pharmakologischen Ar beiten das Stadium der Empirie verlassen und repräsentieren heute eine ra tional begründbare Substitutionstherapie. Für die Wirkmechanismen liegen experimentell sehr gut abgesicherte Modellvorstellungen vor. Allerdings gibt es ungeachtet vieler grundsätzlicher Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Sub stanzklasse Unterschiede in Wirkstärke, Wirkdauer sowie zu einem gewissen Ausmaß auch im Wirkort. Die pharmakokinetischen und pharmakodyna mischen Unterschiede beruhen auf unterschiedlichen physikochemischen Ei genschaften. Sie haben erhebliche Konsequenzen für die differenzierte kli nische Anwendung. Unter den therapeutisch eingesetzten organischen Lang zeitnitraten nimmt das Pentaerithrityltetranitrat (PETN) eine Sonderstellung ein. Diese Sonderstellung ist charakterisiert durch raschen Wirkungseintritt einerseits und Langzeitwirkung andererseits, die durch die Pharmakokinetik der Hauptmetaboliten erklärt werden kann. Ein weiterer klinisch wichtiger Unterschied betrifft die vornehmliche Wirkung auf den venösen Schenkel des Gefäßsystemes. Hierdurch kommt es zu der erwünschten hämodyna- IV Vorwort misch wesentlichen Vorlastsenkung. Die geringere Inzidenz von Kopfschmer zen wirkt sich günstig auf die Compliance der Patienten aus. Diese Stichwor te alleine wären ausreichend, eine Sonderstellung des PETN zu begründen. Für die klinische Anwendung hat ein anderer Aspekt über die genannten Charakteristika hinaus eine einzigartige Bedeutung. Das PETN führt nicht zu den die Nitrattherapie limitierenden Toleranzphänomenen, wie durch eine Vielzahl von experimentellen Arbeiten in klinisch relevanten Modellen ge zeigt werden konnte. Die von Bassenge in Freiburg geleitete Arbeitsgruppe konnte nicht nur das Fehlen von vaskulären und hämodynamischen Tole ranzphänomenen nachweisen, sondern darüber hinaus die Molekularbiologie der Toleranzentstehung aufdecken. Als sich selbst reduzierendes Nitrat kommt es unter der Gabe von PETN nicht zur Bildung von reaktiven Sauer stoffspezies (ROS). Eine gesteigerte ROS-Produktion ist Ursache für das Fortschreiten einer endothelialen Dysfunktion. Da PETN die ROS-Produk tion nicht steigert, kommt dem PETN auch eine endotheliale Schutzfunktion zu, die insbesondere durch die Arbeiten von Kojda aus Düsseldorf experi mentell bestätigt werden konnte. Ein weiterer Mechanismus, über den die zellprotektive Wirkung von PETN erklärt werden könnte, ist die Stimulation der Hämoxygenase-l durch PETN. Diese Thematik wurde durch die Arbeits gruppe von Schröder in Halle aufgearbeitet. Alle diese vorgenannten Eigenschaften begründen das international hohe Interesse an PETN. Die PETN-Forschungsgruppen treffen sich traditions gemäß einmal jährlich zu einem wissenschaftlichen Symposium. Dieser Er fahrungsaustausch fand im Jahre 2000 in Gotha statt. In dem vorliegenden Heft der "Blauen Reihe mit dem farbigen Balken" sind die in Gotha vor gestellten und diskutierten Ergebnisse zusammengefasst. Ein im Rahmen ei ner Forschungskoorperation zwischen der Universität Halle (Schröder) und der Stanford University (Dennery) durchgeführtes Projekt belegte erneut den antioxidativen Endothelschutz durch PETN in Folge der Induktion von Ferri tin und Hämoxygenase. Bassenge konnte zeigen, dass PETN in einem Hyper cholesterolämie-Modell eine mit Statinen vergleichbare Wirkung besitzt. Die selbe Arbeitsgruppe konnte Befunde vorstellen, die den Unterschied zwi schen GTN und PETN auf die Thrombozytenfunktion belegen. In Folge einer gesteigerten ROS-Produktion unter GTN-Therapie kommt es auch zu einer veränderten und gestörten Thrombozytenfunktion. Dies bleibt unter PETN Therapie aus. Die von Parker (Toronto) vorgestellten Befunde haben erst malig nachgewiesen, dass die bisherigen tierexperimentellen Befunde einer fehlenden Toleranzentwicklung auch auf den Menschen übertragbar sind. In einer humanpharmakologischen Untersuchung wurde nachgewiesen, dass PETN im Gegensatz zu GTN weder hämodynamische noch vaskuläre Toler anzphänomene auslöst und dass es unter einer PETN-Therapie nicht zu ei ner vermehrten Bildung von Markern des oxidativen Stresses kommt. Die in Gotha vorgestellten Einzelbeiträge belegen nicht nur erneut die be sonderen pharmakologischen Eigenschaften von PETN, sondern konnten erstmalig zeigen, dass die in klinisch relevanten experimentellen Unter- Vorwort V suchungen erhobenen Befunde auch auf den Menschen übertragbar sind. Die anwesenden Experten waren sich einig, dass in Zukunft ein stärkeres Ge wicht auf klinische Untersuchungen mit PETN gelegt werden sollte. Köln, Halle, Langenfeld, im September 2001 E. Erdmann H. Schräder D. Stalleicken Inhaltsverzeichnis Die medikamentöse Therapie der stabilen Angina pectoris ..... ...... .... . 1 E. Erdmann 2 Die molekulare Struktur des Pentaerithrityltetranitrats in Kristall und Lösung . . . 11 J. Lehmann, M. Nieger, M. U. Kassack 3 Unterschiedliche Wirkungen von Pentaerithrityltetranitrat und Glycerol-Trinitrat auf hämodynamische und biochemische Parameter der Entwicklung von Toleranzphänomenen: Eine humanpharmakologische In-vivo-Studie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 . . . . . . . . . . . . . J. D. Parker, T. Gori, U. Jurt 4 Antioxidativer Endothelschutz durch Pentaerithrityltetranitrat: Funktionelle Konsequenz der Induktion von Ferritin und Hämoxygenase-1 . . . .3.9 Stefanie Oberle-Plümpe, Aida Abate, Phyllis A. Dennery, D. Stalleicken, H. Schräder 5 Reduktion der Atherogenese im Hypercholesterolämie-Modell durch Pentaerithrityltetranitrat (PETN) im Vergleich zu Statinen . . . . . . . ... . .4 7 E. Bassenge, D. Stalleicken, M. Schwemm er, B. Fink 6 Plättchenaktivität unter PETN - Fehlen der Toleranzparameter bei der nicht intermittierenden Gabe . ..... .. . ..... ..... .. .. .. . .. . 59 B. Fink, E. Bassenge 7 Keine Nitrattoleranz nach kontinuierlicher oraler Gabe von PETN ... .. .... . . 71 Senta Müller, J. Müllenheim, Ute Laber, W. Meyer, B. Fink, v. Thämer, G. Kojda Autorenverzeichnis Prof. Dr. med. E. Erdmann Prof. Dr. J. Lehmann Klinik für Innere Medizin III Dr. M. U. Kassack Kardiologie - Angiologie - Pharmazeutisches Institut Pneumologie der Rheinischen und internistische Intensivmedizin Friedrich-Wilhelms-Universität Universität zu Köln An der Immenburg 4 Joseph-Stelzmann-Straße 9 53121 Bonn 50924 Köln (Lindenthai) Priv.-Doz. Dr. med. W. März Prof. Dr. med. E. Bassenge Dr. med. W. Köster Dr. B. Fink Dr. med. K. Doerfer Dr. M. Schwemmer Dr. med. J. Eckes Institut für an gewandte Physiologie Medizinische Klinik und Balneologie der Albert -Ludwig-Universität Albert -Ludwig -Universität Hugstetter Straße 55 Hermann-Herder-Straße 7 79106 Freiburg 79104 Freiburg Prof. Dr. W. Meyer Prof. Dr. med. J. C. Frölich Anatomisches Institut Dr. med. R. Keimer Histologie und Embryologie Institut für Klinische Pharmakologie Tierärztliche Hochschule Medizinische Hochschule Hannover Bischofsholer Damm 15 Carl-Neuberg-Straße 1 30173 Hannover 30625 Hannover Dr. M. Nieger Priv.-Doz. Dr. G. Kojda Institut für Anorganische Chemie Senta Müller der Rheinischen Ute Laber Friedrich-Wilhelms-Universität Institut für Pharmakologie Gerhard Domagk Straße 1 Heinrich -Heine-Universität 53121 Bonn Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf X Autorenverzeichnis Prof. Dr. H. Schröder Prof. Dr. med. P. A. Dennery S. Oberle-Plümpe Stanford University School Dr. A. Abate of Medicine Institut für Pharmakologie und Stanford, California 94305, USA Toxikologie für Naturwissenschaftler Fachbereich Pharmazie Dr. med. D. Stalleicken Martin-Luther-Universität ALPHARMA ISIS GmbH & Co. KG Wolfgang-Langenbeck-Straße 4 Elisabeth-Selbert-Straße 1 06120 Halle/Saale 40764 Langenfeld Prof. Dr. med. V. Thämer Wissenschaftliche Koordination: Dr. med. J. Müllenheim Prof. Dr. med. H. T. Schneider Klinik für Anästhesiologie Hochschule für Technik Heinrich -Heine-Universität und Wirtschaft Moorenstraße 5 Albstadt -Sigmaringen 40225 Düsseldorf Arbeitsgruppe Pharmakologie Anton -Günther-Straße 51 72488 Sigmaringen 1 Die medikamentöse Therapie der stabilen Angina pectoris E. ERDMANN Auch vermeintlich gesicherte Behandlungskonzepte unterliegen Änderungen, die durch medikamentöse Neuentwicklungen, aber auch durch neue Erkennt nisse zu bereits bekannten Pharmaka hervorgerufen werden. Gelegentlich hat ein Wandel der Therapie auch ökonomische Gründe. Im Folgenden soll ver sucht werden, den aktuellen Stellenwert der verschiedenen, für die stabile Angina pectoris geeigneten Medikamente kritisch zu evaluieren und daraus therapeutische Konsequenzen abzuleiten. 1.1 Definitionen Die koronare Herzerkrankung manifestiert sich in Form von Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen. Wir unter scheiden das akute Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris und Myokard infarkt) und die stabile Angina pectoris. Aus klinischen und prognostischen Gründen wird die stabile Angina pectoris dann diagnostiziert, wenn die typi schen Symptome über einen längeren Zeitraum bei meist gleicher körperlicher oder psychischer Belastung auftreten [7]. Die Schmerzanfälle sistieren nach Abbruch der körperlichen Belastungen, bzw. regelhaft nach der Einnahme von Nitraten. Als Anginaäquivalent werden Belastungsdyspnoe oder auch be lastungsinduzierte Rhythmusstörungen eingeschätzt. Die stumme Koronar ischämie (Nachweis durch EKG-Veränderungen während Belastung aber ohne pektanginöse Schmerzen) ist häufiger als allgemein angenommen und tritt be sonders bei Diabetikern oder älteren Patienten mit koronarer Herzerkrankung auf. Wichtig ist für die Definition, dass die stabile Angina pectoris von dem akuten Koronarsyndrom (Erstangina, Ruheangina ohne körperliche Belastung, Zunahme von Anfallshäufigkeit oder -intensität) abgegrenzt wird. Gleiches gilt für die Postinfarktangina (Auftreten innerhalb der ersten Wochen nach Myo kardinfarkt als Ausdruck fortbestehender Koronarischämie). Das Syndrom X (small vessel disease) beruht auf einer endothelialen Dysfunktion der Korona rien, deren zumeist geringe atherosklerotischen Veränderungen sich koronaro graphisch nicht nachweisen lassen. Die pektanginösen Beschwerden bei ver meintlich normalen Koronarien werden oft als "psychisch" fehlgedeutet. 2 Die medikamentöse Therapie der stabilen Angina peetoris 1.2 Diagnostik Die koronare Herzerkrankung wird im Wesentlichen durch die typische Anamnese erkannt, wobei das Belastungs-EKG bei der stabilen Angina pectoris eine herausragende Rolle spielt. Dieses erfasst die funktionellen Auswirkungen der Erkrankung und ist dem morphologischen Korrelat der koronaren Herz krankheit, dem reinen Kalknachweis der Herzkranzgefäße durch röntgenologi sche Methoden bzw. MRT deutlich überlegen. Statt eines Belastungs-EKG's kann natürlich auch ein Stress-Echokardiogramm durchgeführt werden oder eine Szintigraphie mit und ohne Belastung [7]. In Deutschland werden heute Patienten mit nicht-invasiv nachgewiesener symptomatischer koronarer Herz erkrankung zumeist koronarographiert und anschließend einer Revaskularisa tionstherapie zugeführt (Koronardilatation, Stent-Implantation, Bypassopera tion), sofern dies möglich ist und vom Patienten gewünscht wird. 1.3 Therapie der stabilen Angina pectoris 1.3.1 Allgemeine Maßnahmen Zum einen muss versucht werden, die Progredienz der koronaren Herz erkrankung zu verhindern bzw. zu verlangsamen (Abbau der Risikofaktoren: Rauchen, Behandlung des erhöhten Blutdrucks, Senkung des LDL-Choleste rins, Behandlung des Diabetes mellitus). Zum anderen sind Lebensstilände rungen insofern notwendig, als die Situationen zu vermeiden sind, die pekt anginöse Beschwerden auslösen können. Ob durch langsam steigende körperliche Belastungen die anginafreie Leistungsfähigkeit wirklich signifi kant erhöht werden kann, wird von vielen bezweifelt. Zyniker meinen, dass während der Zeit der körperlichen Belastung nicht geraucht und gegessen wird und dass dadurch der positive Effekt bewirkt wird. Große Mahlzeiten ebenso wie psychisch belastende Situationen müssen allerdings unbedingt gemieden werden. Es gibt durchaus Patienten, die durch eine radikale Ände rung ihres Lebensstils (weitgehende oder vollständige Vermeidung tierischer Fette, regelmäßige moderate körperliche Betätigung und Senkung des LDL Cholesterins durch Einnahme von Statinen auf Werte weit unter 100 mg/dl sowie drastische Gewichtsabnahme) praktisch beschwerdefrei werden [10]. 1.3.2 Spezielle medikamentöse Therapie der stabilen Angina peetoris Das Missverhältnis zwischen Oz-Angebot und Oz-Verbrauch soll durch ent sprechende Pharmaka korrigiert werden, ebenso wie die Bildung von Throm ben durch regelmäßige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern verhindert werden soll. Wahrscheinlich benötigen alle Patienten mit nach-
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