Pentaerithrityltetranitrat: Pharmakologische und klinische Daten zur Koronaren Herzkrankheit PDF
Preview Pentaerithrityltetranitrat: Pharmakologische und klinische Daten zur Koronaren Herzkrankheit
E. Mutschier K. Schrör (Hrsg.) Pentaerithrityl- • tetra nitrat Pharmakologische und klinische Daten zur Koronaren Herzkrankheit Prof. Dr. med. Dr. rer. nato Dr. h. c. E. Mutschier Pharmakologisches Institut, Biozentrum Niederursel Marie-Curie-Straße 9, 60439 Frankfurt/Main Prof. Dr. med. K. Schrör Institut für Pharmakologie Heinrich -Heine-Universität Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf Wissenschaftliche Betreuung der Reihe Prof. Dr. med. H. T. Schneider Medizinische Fakultät Universität Bonn Hochschule für Technik und Wirtschaft (FH) Albstadt-Sigmaringen Arbeitsgruppe Pharmakologie, Anton-Günther-Straße 51, 72488 Sigmaringen ISBN 978-3-7985-1197-2 ISBN 978-3-642-87801-5 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-87801-5 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbeson dere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildun gen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfaltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfaltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Be stimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. Septem ber 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungs· pflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsge setzes. © Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1999 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in die sem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweili gen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Satz: K+V Fotosatz GmbH, Beerfelden Gedruckt auf säurefreiem Papier Herrn Dr. Helmut Främmel (1915-1997) gewidmet Vorwort Die Bedeutung von NO-Donatoren in der Therapie der Koronaren Herzkrank heit ist seit Generationen etabliert. Die NO-Liberation als endogene Defizite substituierendes Wirkprinzip hat durch die Verleihung des Nobelpreises an NO-Forschungsgruppen ihren pharmakologischen Stellenwert erneut einer breiten Öffentlichkeit bewußt gemacht. Das zu der Klasse der Nitrovasodilatatoren gehörende Pentaerithrityltetrani trat (PETN)" weist gegenüber anderen Vertretern dieser Substanzklasse eine Reihe von physiologischen, pharmakologischen und klinischen Unterschieden auf. Der rasche Wirkungseintritt und die Langzeitwirkung kann durch die Pharmakokinetik der Hauptmetaboliten von PETN erklärt werden. Die in kli nisch relevanten Modellen mehrfach gezeigte fehlende Toleranzentwicklung ist zwar in ihren Mechanismen nicht vollständig verstanden, aber von erheblicher Bedeutung für den therapierenden Arzt. Von klinischer Relevanz ist auch die im Gegensatz zu anderen Nitraten deutlich geringere Inzidenz von Kopf schmerzen. Der endothelprotektive, antiatherosklerotische Effekt könnte dieser Substanz neue Anwendungsfelder eröffnen bzw. positive Ergebnisse aus out come-Studien erwarten lassen. 1998 trafen sich in Potsdam die Forschungsgruppen, die PETN untersu chen, zu ihrem traditionellen jährlichen Erfahrungsaustausch. Dieses PETN Expertentreffen ergänzt und konzentriert die Forschungsergebnisse, die seit dem vorangegangenen Treffen erarbeitet und auf nationalen und internationa len Kongressen präsentiert wurden. Das hohe Niveau dieser Forschungsarbei ten kann exemplarisch belegt werden durch die Annahme von Beiträgen auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Herz- und Kreislaufforschung sowie der 71st Scientific Session der AHA. Die Veröffentlichung von Original beiträgen aus der PETN-Forschung in anerkannten Journals wie dem Euro pean Journal of Pharmacology, dem International Journal of Clinical Pharma cology and Therapeutics sowie den Biochemical Biophysical Research Com munication sind ebenfalls deutliche Belege für die wissenschaftliche Qualität der PETN -Forschungsaktivitäten. In Potsdam präsentierte die Arbeitsgruppe um Hess (Humboldt-Universität Berlin) Befunde, die gezeigt haben, daß wirkstofforientierte Synthesen an PETN auch heute noch für die Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten. " Handelsname: Pentalong® VI Vorwort sinnvoll sind. Die von Hammes und Mitarbeitern durchgeführte Validierung der gaschromatographischen/massenspektrometrischen Bestimmung von PETN-Hauptmetaboliten liefert die methodische Voraussetzung für die valide bioanalytische Begleitung der biomedizinischen PETN-Forschung. Kojda und Mitarbeiter (Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf) kONnten ihre bisherigen Befunde zur cytoprotektiven Wirkung von PETN dahingehend erweitern, daß diese Wirkung auch an bereits vorgeschädigtem Edothel auftritt. Hohlfeld und Mitarbeiter (Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf) konnten die Wirkung von PETN auf Infarktgröße über Hemmung der Aktivierung neutrophiler Gra nulozyten und Reduktion der Adhäsion von Leukozyten erklären. Das Ausblei ben von Toleranzeffekten unter nicht intermittierender PETN-Therapie läßt sich nach Befunden der Arbeitsgruppe Bassenge (Universität Freiburg) da durch erklären, daß im Gegensatz zu GTN nur minimale Mengen von reakti ven Sauerstoffspezies (ROS) gebildet werden. Die Arbeitsgruppe H. Schröder (Universität Halle/Saale) wies andererseits experimentell nach, daß PETN und sein Metabolit PETriN die Expression endogener antioxidativer Stoffwechsel wege stimuliert. Vor dem Hintergrund der zahlreichen chemischen, pharma kologischen und physiologischen Befunde ist bedauerlich, daß die von Silber (München) präsentierten klinischen Daten aus einer Multizenterstudie eine Entscheidung zur Entwicklung einer einmal täglichen Dosierung noch offen ließen. Erstmalig wurden auf dem Expertentreffen auch Forscher für ihre geleistete Arbeit ausgezeichnet. Der von EMS Dottikon (Schweiz) gestiftete Posterpreis wurde von der Jury Herrn Dr. B. Fink (Arbeitsgruppe Bassenge, Freiburg) zu erkannt. Frau Stefanie Oberle (Arbeitsgruppe Schröder, Halle) erhielt für ihre Präsentation den vom Steinkopff Verlag gestifteten Preis für den besten Nach wuchsforscher. Frau Oberle überzeugte die Juroren durch die Vorbereitung und Präsentation ihres Beitrages sowie ihre Sicherheit in der anschließenden Diskussion. Vor dem Hintergrund der vielfältigen, sich gegenseitig stützenden pharma kologischen Daten erscheint die Planung und Durchführung weiterer klini scher Untersuchungen sinnvoll, die eine definitive Aussage über den klini schen Stellenwert der Substanz zulassen. E. Mutschler K. Schrör Inhaltsverzeichnis Neue Chemosynthesen an PETN-Metaboliten und Strukturanaloga U. Hess, A.-K. Windeck, H. Brosig, G. König 2 Gleichzeitige Bestimmung von Pentaerithrityldinitrat und Pentaerithritylmononitrat im Humanplasma mit Gaschromatographie/Massenspektrometrie ........... 11 W. Hammes, Christine Bourscheidt, Renate Glasneck, H. Bökens 3 Kann eine nicht-intermittierende, niedrig dosierte Gabe von PETN die Progression der endothelialen Dysfunktion bei etablierter Atherosklerose verzögen? . . . . . . . 25 A. Hacker, E. Noack, G. Kojda 4 Ferritin und Hämoxygenase: Antioxidative Gene als "Target" für Pentaerithrityltetranitrat 31 Stefanie Ob erle, Petra Schwartz, H. Schröder 5 In vivo induzierte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies durch Behandlung mit Pentaerithrityltetranitrat oder Nitroglyzerin: Wirkung von Vitamin C . . . . . . . 39 B. Fink, S. Dikalov, M. Schwemmer, D. Stalleicken, E. Bassenge 6 Wirkung von PETN auf die experimentelle Myokardischämie beim Schwein 53 T. Hohlfeld, Y.c. Vogel, M. Braun, K. Schrör 7 Doppelblinde, plazebokontrollierte Pilotstudie zur Wirksamkeit einer 1xtäglichen Gabe von Pentaerithrityltetranitrat (PETN) im Vergleich zur 3xtäglichen Gabe bei Patienten mit stabiler Angina pectoris .......................... 61 S. Silber Verzeichnis der Vorsitzenden, Autoren und Referenten Prof Dr. med. Dr. rer. nato Prof Dr. U. Heß Dr. h. C. E. Mutschier Dr. A.-K. Windeck Pharmakologisches Institut H. Brosig Biozentrum Niederursei Humboldt -Universität Berlin Marie-Curie-Straße 9 Institut für Pharmazie 60439 Frankfurt/Main Goethestr. 54 13086 Berlin Prof Dr. med. E. Bassenge S. Dikalov Prof Dr. med. T. Hohlfeld Dr. B. Fink Prof Dr. med. K. Schrör Institut für Pharmakologie Dr. M. Schwemmer Heinrich -Heine-Universität Institut für Angew. Physiologie Moorenstr. 5 Hermann-Herder-Straße 7 40225 Düsseldorf 79104 Freiburg Stefanie Oberle Dr. W. Hammes Petra Schwarz Christine Bourscheidt Prof Dr. H. Schröder Renate Glasneck Institut f. Pharmakologie U. Toxikologie Dr. H. Bökens f. Naturwissenschaften Schwarz Pharma AG Fachbereich Pharmazie Alfred-Nobel-Str. 10 Wolfgang-Langenbeck-Str. 4 40789 Monheim 06120 Halle A. Hacker Prof Dr. med. S. Silber Prof Dr. med. E. Noack Kardiologische Gemeinschaftspraxis PD Dr. G. Kojda Tal 21 80331 München Institut für Pharmakologie Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5 Dr. med. D. Stalleicken 40225 Düsseldorf G. König ISIS PHARMA GmbH Galileistr. 6 08056 Zwickau liJ Neue Chemosynthesen an PETN *-Metaboliten und Strukturanaloga U. HESS, A.-K. WINDECK, H. BROSIG, G. KÖNIG • Einleitung Die Chemie rund um das seit über 40 Jahren therapeutisch verwendete und seit 1901 bekannte Pentaerithrityltetranitrat (PETN) ist bis in die 40er Jahre fast ausschließlich als Sprengstoff entwickelt worden. Danach wurden weder nennenswerte synthetische Entwicklungen noch generelle Untersuchungen zum elektrochemischen Redoxverhalten von PETN als NO-Donor unternom men, so daß eine pharmazeutisch-chemisch/elektochemisch orientierte Syn theseforschung durchaus Erfolgschancen versprach. Die nach einer Literaturstudie 1996 konzipierte Forschungsrichtung [1] erwies sich in folgenden Richtungen als erfolgreich [2, 3]. Entwicklung strukturanaloger Säurederivate des PETN mit vasodilatatori scher Wirkung, Entwicklung eines Prodrugs für Pentaerithrittrinitrat (PETriN) mit redoxge förderter NO-Liberation und ausgeprägter Vasodilatation sowie Elektrochemische Untersuchungen zum Reduktionsverlauf der organischen Nitratfunktion. Synthese von strukturanalogen Säurederivaten des PETN mit vasodilatatorischer Wirkung Zur Realisierung der Entwicklungskonzeption erfolgte primär die Synthese der zu PETN strukturanalogen Säuren 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)pro pionsäure (Tri-PS), 4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansäure (Tri-BS) und 2,2-Bis(nitryl oxymethyl)-malonsäure (Bis-MS) sowie deren Säurederivaten (Abb. 1). Tri-PS ist durch Oxidation von PETriN [4,5] mittels Permanganat, Salpeter säure und Se02 bzw. auch durch anodische Oxidation zugänglich (Abb. 2). Analog läßt sich Bis-MS aus Pentaerithritdinitrat (PEDN; [4,5]) herstellen. Die Synthese von Tri-BS kann auf zwei Wegen erfolgen (Abb.3): Einmal über das aus Pentaerithrit (PE; !) leicht zugängliche PE-bromid (~). Die Ni trierung von ~; zum Trinitrat (~) und dessen Grignardierung zu ,1, gefolgt von der anschließenden Reaktion mit CO2, führt zu Tri-BS (~; Abb. 3). * Handelsname: Pentalong® 2 U. Hess et al. 0",,- .;:;0 0",,- .;:;0 N N o I o I }~0~0 0}~0~~0 o' TOH HO o o o I. I. 7 N h N 0 ""-0' O?' ""-0 4-Nitryloxy-2.2-bis(nitryloxy 2.2. Bis(n itryloxymethyl) 3-N itryloxy-2. 2- bis( nitryloxy methyl)butansäure (Tri-BS) malonsäure (Bis-MS) u. methyl)propionsäure (TriPS) u. Säurederivate Säurederivate u. Säurederivate Abb. 1. Zu PETN strukturanaloge Säuren o / 0 O::::::::=N~=X: Oxidation o OH --------------~. o 0 N/ '\, ·-0 \\ jN - O PETriN TriPS Abb. 2. Oxidation von PETriN zu Tri-PS Weiterhin ist Tri-BS aus ~ über eine Cl-Synthese mittels KCN und die Ver seifung des resultierenden Cyanids Q zur Säure Z sowie deren Nitrierung mit 950/0-iger HN0 zugänglich. 3 Die Darstellung der Säure derivate wie Ester, Amide und Hydrazide erfolgte mit herkömmlichen Methoden im Hinblick auf die Entwicklung neuer Meta bolitenstrukturen mit vasodilatatorischem Wirkprofil, die sich ebenfalls auf ni trierte Etherderivate von PETriN und PEDiN erstreckte. Eine Auswahl von 6 synthetisierten Vertretern zeigte bei der Prüfung zum Ausmaß der Relaxation von isolierten Aortenringen des Kaninchens [6) nach Huisgen, Noack und Kojda [7) ähnliche pD Werte wie vergleichsweise unter 2- suchtes PETN, PETriN, PEDiN und Pentaerithritmononitrat (PEMN). Das Ausmaß der Relaxation ist in Abb.4 als Prozentsatz der bei der jeweili gen Wirkstoffkonzentration noch verbleibenden Kontraktion (Restkontraktion) dargestellt. Die halbmaximal wirksame Konzentration ECso gibt die Wirkstär ke wieder und ist als pDz-Wert (Konz. in -log M) ausgedrückt. Als Prototyp der Synthese von Nitratethern seien PETriN-methylether und Bis-PETriN -ether genannt. Neue Chemosynthesen an PETN-Metaboliten und Strukturanaloga 3 o I. OH ~ O-;:::::-N"'O~Br PE __H_ B_r _ _ _ __H_ N_O_/H_2_S0_, _ _ O~O Eisessig • ~O HO Br 0 :::::::::::N+ / '" N ~, ~! 1 HO PE-Br \ o 0 Mg 1. CO" 2. Hp -Mg(OH)Br HN03 §., Tri-BS ~N OH ~~~_KC_N -HO~a. 1. Ba(OH)" 2. HßO, • _ _ HO HO HO I HO HO ~ Abb. 3. Synthese von Tri-BS PETriN-methylether ist sowohl über eine WILLIAMSON-Synthese aus Na methylat und PETriN-chlorid, wie auch durch Methylierung von PETriN mit Diazomethan zugänglich. Bis-PETriN-ether erhält man aus PETriN und Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder durch Nitrierung des leicht zugänglichen Dipentaerithrits mit hochkonzentrierter Nitriersäure. Mittels Hydrazin in Ethanol/Dioxan las sen sich zwei Nitratgruppen des Bis-PETriN-ethers zu Bis[2-hydroxymethyl- 2,2-bis(nitryloxymethyl)ethyllether (Bis-PEDiN-ether) reduzieren (Abb. 5). Von besonderem Interesse erwies sich der 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxy methyl)propionsäure-[3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyI) propyl 1e ster (TriPS PETriN-ester), da er nach elektrochemischen Untersuchungen eine redoxgeför der te NO-Liberation als "sich selbst reduzierendes System" zuläßt. Seine Syn these erfolgt aus TriPS über dessen Säurechlorid (TriPS-Cl) und Veresterung mit tels PETriN (Abb. 6).
The list of books you might like
