Objectives ADHD History ADHD History PSYCHOSTIMULANTS

24 Pages·2017·1.15 MB·English

Disclosures:
No conflicts of interest to report.
No promotional funding or financial relationships
with pharmaceutical companies, or other
reimbursements.
By  Alex Getz MD
Will discuss evidence from published studies
And Jozef Zelenak MD
Will notify of any off label use
Objectives ADHD History
1. Have a better understanding of many new ADHD  Benzedrine (racemic amphetamine)‐FDA 
stimulant treatment options. approved as a bronchodilator in 1936.
2. Have a better understanding or how newer  Dr. Charles Bradley found it helpful for children’s 
stimulant treatments may be tailored for each  behavior and focus in school as a side effect in 
patient.  asthmatics
3. Have a better understanding of new medications  Benzedrine also used for pilots on long missions in 
in other classes for Child Psychiatry WWII (and James Bond)
In 1959 FDA made it a prescription drug
Bennie and the Jets(benzedrine and speed)RHCP, 
REM etc
3 4
ADHD History PSYCHOSTIMULANTS
Ritalin and stimulants made schedule III by the 
Comprehensive Abuse Prevention and Control Act of  Best studied of all psychotropics (since 1937‐benzadrine)
1970 70% kids respond to either Methylphenidate (MPH) or 
Dextroamphetamine salts (DAS )and 90% will respond to 
Stimulants made schedule II in 1971
one or the other
1973‐Section 504‐special accommodations for ADHD 
If side effects intolerable or no efficacy, try another class
in the school
May be slightly reduced efficacy in adults
Array of drugs with different pharmacokinetics
Drugs of choice 
5 6
History History
Ritalin (methylphenidate)FDA approved in 1955 as a  Adderall(mixed amphetamine salts 
stimulant 75%D/25%L)introduced in 1960
1stused on “emotionally disturbed children” in 1963 2001‐Adderall XR‐1stcontrolled release amphetamine 
1982‐Ritalin SR‐first sustained release based ADHD medication
2001‐Focalin‐1stdexmethylphenidate Amphetamine is short for 
alphamethylphenethylamine
7 8
Contraindications to 
Psychostimulants Cautions
Previous sensitivity Cardiovascular disease or history
Severe cardiovascular disease Hypertension
Cardiac structural abnormalities Hyperthyroidism
Cardiomyopathy
Glaucoma
Severe arrhythmias
Psychosis
Coronary Artery Disease
Bipolar disorder
Tics or Tourette Syndrome
9 10
Caution Common Side Effects
Seizure history Decreased appetite
Substance abuse history Insomnia
Weight loss
Abdominal pain
Irritability
Xerostomia
Nausea
11 12
Common Side Effects Metabolism
Increased heart rate MPH(methylphenidate) is a racemic mixture where d‐
Increased blood pressure enantiomer is active form metabolized about 90% by 
carboxylesterase CES1A1 (Sun 2004) and small amount 
via CYP2D6
Amphetamines are metabolized via CYP2D6
13 14
Pharmacology Pharmacology
Sympathomimetics Orbitofrontal cortex‐
Block reuptake and increase release of norepinephrine  Stimulants help with impulsivity in this region
and dopamine in extraneuronal space Dorsal anterior cingulate gyrus‐
Dorsolateral prefrontal cortex‐dopamine and  stimulants help with selective  attention in this region 
norepinephrine enhancement improves attention 
concentration, executive function and wakefulness
15 16
Pharm cont. Methylphenidate
Basal ganglia and prefrontal motor cortex‐dopamine  Methylphenidates are indicated age 6 and up
enhancement improves hyperactivity Immediate release methylphenidate was used in the 
Medial prefrontal cortex and hypothalamus‐ Pediatric ADHD Treatment Study ages 3‐5 and was 
enhancement of norepinephrine and dopamine may  found to be well tolerated and efficacious
improve fatigue, sleepiness and depression MTA trial for the treatment of ADHD used 
methylphenidate 
17 18
Methylphenidate Short acting Methylphenidate
Immediate release: 3‐4 hrs vs 4‐5 hours for  Immediate release continued‐3‐4 hours
amphetamine
Focalin‐twice as potent (D‐methylphenidate) as racemic 
All are racemic except focalin methylphenidate
 MPH (Ritalin)  Same potency as mixed amphetamine salts like Adderall 
 RitalinSR 6‐8 hrs (wax‐matrix) meaning it is 1:1
 Metadate ER (wax matrix) 
 Methylin (wax matrix)
 Methylin chewable (grape)2.5, 5, 10 and  
liquid 5mg/tsp and 10mg/tsp
19 20
Methylphenidate Methylphenidate
Advantages of short acting stimulants Short acting disadvantages
Safe and effective Short duration of action (3‐4 hours) 
Clinical effects in 30 minutes Effects compliance 
Often used as booster doses when a long acting may  Need to go to the nurse at lunch for mid day dosing
wear off around 6‐12 hours post am dose  may need dosing 3 times a day
21 22
Many formulations of MPH Focalin XR
Long acting:  Focalin XR
Metadate CD (particles, can use out of capsule i.e.  ‐biphasic delivery of
sprinkling over applesauce) lasts 8hrs dexMPH using immediate and delay release beads
 30% IR 70%ER so dose increases throughout the day 50% immediate release beads
 Ritalin LA (particles, can use out of capsule) lasts  50% delayed release beads
8hrs 50%IR 50%ER
Lasts 6‐8 hours 
20mg of Ritalin LA dosed at 8 AM has the same area  Can be dosed twice daily
under the curve bioavailability as 10mg of immediate 
release MPH dosed at 8AM and another 10mg dosed at 
12PM in a bimodal curve
23 24
Focalin XR Bimodal hump AUC
Conversion
Focalin XR 10mg = 10mg of Adderall XR
Focalin XR 10mg = 20mg of Ritalin LA
25 26
Concerta Concerta
Concerta‐for >= 6yo, start 18mg, max 72mg Capsule only so must be swallowed
delivers racemic MPH  using immediate release  Dose increases throughout the day simulating the area 
coating and delayed release  under the curve (AUC)  of IR methylphenidate dosed 3 
Osmotic mechanism times a day but with less variation 
22% immediate release Increasing dose may extend duration of action. 
78% delayed via Oroz delivery system 
27 28
Concerta vs MPH IR TID Concerta conversion
(Ritalin = Concerta)
Ritalin 5 mg = Concerta 18 mg
Ritalin 15 mg = Concerta 54 mg
29 30
Transdermal MPH Daytrana patch
Daytrana (trans dermal patch preparation) >= 6yo still active ~2 hours after removed so make sure 
Start 10mg, max 30mg removed well before bedtime
eliminates first pass  On 9 hours during the day and 15 hours off
metabolism so more methylphenidate is bioavailable Onset is 2 hours so patients may need am booster
Can also have more insomnia, anorexia and tics No need to swallow pills
31 32
Daytrana Conversion Newer Methylphenidates
Quillivant XR
Quillichew ER
Aptensio XR
Cotempla XR‐ODT
33 34
Newer Methylphenidates Quillivant XR
Quillivant XR‐Pfizer Inc., Sep 2012 20 mg q.AM. (Age ≥ 6 FDA approved) 
racemic methylphenidate hydrochloride  Increase 10mg to 20mg per day at weekly intervals; 
First once‐daily extended‐release liquid med for  onset at 45min; lasted up to 12hrs post‐dosing.
ADHD Max dose is 60mg QAM
Extended‐release oral suspension (liquid), 25mg/5ml‐ Avg cost /month per Good RX $272
banana flavored solution Advantage‐liquid, favorable area under the curve, lasts 
12 hours
Similar to a liquid Concerta AUC
35 36
Quillivant XR Quillichew ER
Contains methylphenidate in 20% immediate‐release  Quillichew ER‐chewable tablets 
and 80% extended‐release formulations for once daily  racemic methylphenidate hydrochloride 
dosing.  
30% immediate‐release and 70% extended‐release 
Quillivant XR® contains Tris Pharma’s patent‐ formulations for once daily dosing.
protected OralXR+™ technology
Cherry Flavored
FDA approved 9/2012
May take without food
37 38
Quillichew ER Quillichew ER
Start‐20 mg q.AM. (Age ≥ 6‐FDA approved) Max 60mg  Contains Tris Pharma’s patent‐protected OralXR+™ 
qday technology, which involves a robust aqueous polymer 
10mg, 15mg or 20mg per day at weekly intervals; onset  coating of medication particles and provides a 
at 45min;  controlled and extended release of the medication.  
lasted up to 8hrs post‐dosing FDA approved December 2015
Avg cost /month per Good RX $318
Advantage‐chewable with a favorable area under the 
curve
Similar to a chewable Concerta
39 40
Aptensio XR Aptensio XR
Aptensio XR ( racemic methylphenidate HCl)  • doses (10, 15, 20, 30, 40, 50, 60mg), 
(4/2015 FDA  approved, Rhodes Pharmaceuticals) • start 10mg, max 60mg/d 
40% immediate release, 60% extended release  • FDA approved for >=6yo, 
formulation in multilayered beads (similar to a longer  • advantage‐lasts 12hr and is the longest acting 
acting Metadate CD) methylphenidate so may be suitable for children 
Lasts up to 12 hours and is one of the longest acting  needing a longer duration of action with one dose
methylphenidate products • Good RX $227
41 42
Cotempla XR‐ODT Cotempla XR‐ODT
Cotempla XR‐ODT(methylphenidate) Is the first and only extended‐release methylphenidate 
FDA approved age 6‐17 on June 19, 2017 orally disintegrating tablet for ADHD treatment 
available in US.
Lasts 12 hours
43 44
Cotempla XR‐ODT Amphetamines
Contains Neos Therapeutics' patent‐protected Rapidly  Dextroamphetamine sulfate  (4‐5 hrs)
Disintegrating Ion Masking (RDIM)™ technology,  Dexedrine spansules  (5‐9 hrs) (particles, a‐2 hr 
which involves polymer‐coated resin particles that  delay in onset of action) 
disintegrate orally. 
Adderall (mixed 3:1 D to L amphetamine salts), 
generic  (4‐5 hrs)
Adderall XR  (can remove from capsule and 
sprinkle, lasts 8 hrs)
Vyvanse (lisdexamfetamine dimesylate) remove 
capsule, water soluble powder, 12 hrs
45 46
Adderall XR Vyvanse
50% IR beads and 50%ER beads Vyvanse‐lisdexamfetamine
Adderall XR 10mg dosed at 8am is equivalent to IR  D‐amphetamine bound to lysine as a prodrug and is 
Adderall 5mg dosed at 8am and IR Adderall 5mg  the only prodrug  in its class
dosed at 12noon Intranasal or IV dosing produces no euphoric effects
Was an attempt to not be a controlled substance. Is 
Can be sprinkled in applesauce
still Sched II for high potential for abuse with abuse 
leading to dependence like all stimulants.
Still has similar diversion value
47 48
Vyvanse Newer Amphetamines
Vyvanse(lisdexamfetamine)‐FDA approved >=6yo Zenzedi
Start 10‐30mg QAM and increase by 10mg/day every  Evekeo
week Adzenys XR‐ODT
Max is 70mg qday Dyanavel
Lasts 10‐14 hours Myadayis
Adults only! Indication by the FDA in January 2015 for 
Binge Eating Disorder in Adults
49 50
Zenzedi Zenzedi
Zenzedi® is dextroamphetamine sulfate provided as a  Starting dose2.5 mg q.d. (Age 3‐5); 
tablet which contains only the dextroamphetamine  5 mg q.d. or b.i.d. (Age ≥ 6)
(D‐AMP) isomer
May increase 2.5mg per day for 3‐5yo at weekly 
It is an immediate release formulation intervals and 5mg per day at weekly intervals for 6+
Released 6/2013 Divided doses should be given in 4‐6 hour intervals
Max daily dose is 40mg per day  
51 52
Zenzedi Zenzedi
Animal studies showed that, in comparable doses, D‐ It may be a better option for predominantly 
AMP is more effective than L‐AMP at reducing  hyperactive/impulsive type
hyperactivity and impulsivity, and has less pronounced  May have fewer adverse cardiac effects compared to 
effect than L‐AMP on the cardiovascular system products with L‐isomer amphetamine
Good rx average cost per month $70
Also indicated for narcolepsy >=6yo
53 54
Evekeo Evekeo
Evekeo(racemic amphetamine mixed salts)  May increase 2.5mg per day at weekly intervals for 3‐5 
(Sep 2014, Arbor Pharmaceuticals) year olds, 
Similar to Adderall(75%D‐/25%L), but racemic 50%  5mg per day at weekly intervals for 6 years and older, 
dextro/ 50%levo‐ divided doses should be given in 4‐6 hour intervals;  
FDA approved age >= 3 yo onset at 45min; 
Start 2.5 mg q.d. (Age 3‐5);  lasted up to 10hrs post‐dosing. 
5 mg q.d. or b.i.d. >=6 $397 on Good Rx
55 56
Evekeo Evekeo
Animal studies showed that, in comparable doses, D‐ Evekeo™, with a higher proportion of L‐AMP to D‐
AMP is more effective than L‐AMP at reducing  AMP as compared to Adderall®, 
hyperactivity and impulsivity, may be more effective for patients with the 
L‐AMP is more effective than D‐AMP at improving  predominantly inattentive type of ADHD.
sustained attention.  
57 58
Evekeo Evekeo
Evekeo™ may have a more pronounced effect on the  Evekeo™ also is indicated for treatment of narcolepsy 
cardiovascular system than Adderall® since L‐AMP has  and exogenous obesity.
greater effect on the cardiovascular system than D‐ ADHD age 3‐5
AMP.
Narcolepsy age 6+
Obesity age 12+
59 60