O-(β-Hydroxyethyl)-rutoside—experimentelle und klinische Ergebnisse PDF
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O-(f3 -Hydroxyethyl)-rutoside experimentelle und klinische Ergebnisse Herausgegeben von Wolfgang Voelter und GUnther Jung Mit 121 Abbildungen Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1978 Prof. Dr. WOLFGANG VOELTER Prof. Dr. GUNTHER lUNG Institut fUr Organische Chemie der Universitat Tiibingen Auf der Morgenstelle 18 D-7400 Tiibingen ISBN-13: 978-3-540-08811-0 e-ISBN-13: 978-3-642-66984-2 001: 10.1007/978-3-642-66984-2 Das Werk ist urheberrechtlich geschtitzt. Die dadurch begrtindeten Rechte. insbesondere die der Obersetzung des Nachdruckes. der Entnahme von Abbildungen. der Wiedergabe auf photomechanischem oder ahnlichem Wege und der Speieherung in Datenverarbeitungsanlagen bleiben. auch bei nur auszugsweiser Verwertung. vorbehalten. Bei der Vervielfaltigung fUr gewerbliche Zwecke ist gemafl § 54 UrHG eine Vergtitung an den Verlag zu zahlen. deren Hohe mit dem Verlag zu vereinbaren ist. © by Springer-Verlag Berlin . Heidelberg 1978 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen. Handelsnamen. Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeiehnung nieht zu der Annahme. dafl solche Namen im Sinne der Warenzeichen-und Marken schutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden dtirften. Offsetdruck und Bindearbeiten: Brtihlsche Universitatsdruckerei. Lahn-Gieflen. 2127/3130-543210 Vorwort Die Entwicklung von Phannaka ist heutzutage nur noch im multidiszipliniiren Rahmen mogllch. Eine der Voraussetzungen hierzu ist die offene Diskussion zwischen Chemi kern, Phannazeuten, Phannakologen, Physiologen und Klinikern. Solche Voraussetzun gen zu schaffen, gelangder Finna Zyma GmbH, Miinchen, als sie zum I. Deutschen Symposium tiber O-(J3-Hydroxyethyl)-rutoside nach Mayschossj Ahr geladen hatte. Das medizinische Interesse an den Flavonoiden geht auf Untersuchungen vor 40 Jah ren von Szent-Gyorgyi zurUck, der erstmals deren Geflif.1Jwirksamkeit nachwies. Erst durch die Umsetzung des Naturstoffes Rutin mit Ethylenoxid oder Ethylenchlorhydrin entstehen die wasserloslischen O-(J3-Hydroxyethyl)-rutoside, welche sich in der Thera pie d\lrchgesetzt haben. Seit dieser Entdeckung Szent-Gyorgyis aus dem Jahre 1936 haben sich unsere ex perimentellen Untersuchungsmoglichkeiten verfeinert und ausgeweitet. Eine Foige da von ist eine wesentlich genauere Kenntnis vom Nutzen und Schaden eines Medikamen tes. Dieser technologische Fortschritt spiegelte sich auf dem Symposium in Mayschoss deutlich wider: Die Wissenschaftler der verschiedensten Fachrichtungen berichteten dort tiber ihre Untersuchungsergebnisse von O-(J3-Hydroxyethyl)-rutosiden mit den modernsten Instrumenten wie Massenspektrometer, Gerate fliT die Untersuchung des Circulardichroismus, Chromatographen, Fluoreszenzdetektoren, Szintillationszlihler, Rontgenstrahlgerate oder elektronische Rechner. Die Aufklarung des Wirkungsmechanismus der O-(t3-Hydroxyethyl)-rutoside stellt h6chste Anforderungen an Naturwissenschaftler und Mediziner. Teilweise war die Entwicklung neuer Modellversuche notwendig. Ais Herausgeber vertreten wir die An sicht, d~ viele der hier am Beispiel der O-(J3-Hydroxyethyl)-rutoside beschriebenen experimentellen und klinischen Ergebnisse fUr einen groBeren Interessentenkreis von Bedeutung sind. Dieser Aspekt veranlaBte uns, die Beitrage in einem Symposiumsband gesammelt erscheinen zu lassen. Unser besonderer Dank gebtihrt Frau Dr. Heide Voelter vom Verlag der Zeitschrift flir Naturforschung, Ttibingen, ohne deren tatkraftige und fachkompetente Mitarbeit bei der Bearbeitung der Manuskripte das vorliegende Buch sicherlich noch lange nicht hatte erscheinen konnen. Dem Springer-Verlag danken wir flir die rasche und zuver lassige Drucklegung. Ttibingen, Mai 1978 Wolfgang Voelter Gtinther Jung Einftihrung Dieses Buch ist der Niederschlag eines Flavonoid-Symposiums in Mayschoss im Ahrtal, zu dem die Firma Zyma GmbH, Miinchen, eingeladen hatte. Es war eine Tagung, die von Anfang an aIle Vorteile auf ihrer Seite hatte, d.h. es war die Zusammenkunft eines "inneren Kreises" namhafter Fachwissenschaftler verschiedenster Richtungen in einem harmonischen Rahmen und einer herrlichen Landschaft. Experimentelle Naturwissenschaftler und Kliniker trugen ihre jiingsten Ergebnisse vor und integrierten sie in einer breitgestreuten Diskussion. So vollzog sich ein frucht barer Austausch zwischen Chemikern, Biochemikern, Biophysikern, Anatomen, Physio logen, Pharmakologen und den Klinikern verschiedener Fachrichtungen, einschlieBlich der Strahlen-Biologen bzw. -Therapeuten, der insgesamt zu einer recht klaren synopti schen Schau des Flavonoid-Problems flihrte. Bereits im ersten Teil des Symposiums wurden nicht nur jiingste, sondern auch beste Forschungsergebnisse vorgetragen, die in ermutigenden Ansatzen und greifbaren Ergeb nissen aufzeigten, wie das in Teilsynthese entstehende Substanz-Gemisch der O{(3- Hydroxyethyl)-rutoside in chemisch reine KompClnenten zerlegt und strukturell iden tifiziert werden kann. Wie man diesem Ziel nachkommt, wurde nach einer kurzen Einftihrung in die Chemie der Flavonoide durch Schmidt von den verschiedenen Auto ren gezeigt. FUr ihre Rutosid-Untersuchungen setzten Geililer die Chromatographie, Kuhnz und Rembold die Massenspektrometrie und lung und Voelter den fUr diese Problematik noch wenig angewandten Circulardichroismus ein. E. Gabor berichtete tiber die antioxidative Wirkung der Flavonoide. Der zweite Teil des Symposiums betraf vor allem die tierexperimentelle Dberprti fung der antiodematosen Wirkung der "HR-Substanzen" mit Hilfe verschiedener adem Modelle (M. Gabor und Blazso, Felix, Hammersen) sowie des Stoffwechsels und der Resorption einschliej.)Hch der perkutanen Permeation (Forster, Pratzel). Die antiOde matose Wirkung der O-«(3-Hydroxyethyl)-rutoside wurde dabei grundsatzlich bejaht, und nach Hammersen werden die interendothelialen Lticken betrachtlich reduziert. 1m Gegensatz zu dieser protektiven Wirkung beim adem fand Blasius bei ischamischen Ganglienzellen zwar einen kurativen aber keinen prophylaktischen Effekt. Die gtinstige Beeinflussung der Fliei<,eigenschaften des Blutes durch HR (z.B. Hemmung der Geld rollenbildung, Haftfahigkeit der Erythrozyten) wurde von Schmid-Schonbein darge stellt. Ein dritter Abschnitt war mehr klinischen Fragen gewidmet. Fischer steckte die Moglichkeiten und Grenzen der medikamentosen Venentherapie ab und zwar insbe sondere im Hinblick auf unerwtinschte (arterieIle) Kreislaufmittel einerseits, sowie VIII antiodematose und kurativ-saluretische Medikamente andererseits. Auch bei der chro nisch-venosen Insuffizienz als klinischem Erscheinungsbild wurde der antiOdematose Effekt der O-(/3-Hydroxyethyl)-rutoside einmtitig bejaht (Nordmann, Broillet, Penocchio, Ponard, Bopp, Fischer). Fiir viele neu waren schlieBlich sehr subtile Untersuchungen tiber den HR-Schutz des mitbestrahlten Umgebungsgewebes vor Ionisationsschadigun gen (Fritz-Niggli, Wurst, Reinartz und Karcher sowie Klemm). Die Beitrage des Symposiumsbandes werden abgerundet und erganzt durch er schopfende Obersichten der neueren pharmakologischen und klinischen Literatur (Golden) und des Gesamtschrifttums von HR bzw. Venoruton® (Mehringer). Die Bedeutung des Symposiums und damit auch dieses Buches liegt zweifellos darin, daB rein naturwissenschaftliche Grundlagenforschung mit den Untersuchungs ergebnissen der Physiologie, Pathophysiologie und klinischen Medizin zu einer synopti schen Gesamtschau integriert wurden. Der Chemiker hat ein komplexes Substanzge misch in seine Bestandteile zerlegt und deren Struktur identifiziert; damit hat er dem physiologisch Arbeitenden die Moglichkeit gegeben, nicht nur das Gemisch, sondern auch seine Komponenten auf spezifische Wirkungen hin zu erproben, die der Kliniker dann schlieBlich gezielt nutzen kann. Insgesamt kann man sagen, daB das Symposium mit seinem Niederschlag in diesem Buch hervorragende Forschungsergebnisse vorlegt, sowohl irn Hinblick auf die modernen und subtilen Methoden, als auch auf die Resultate. Dariiberhinaus enthalt dieses Werk die bisher am besten zusammengefaBte Literatur-Dokumentation tiber O{/3-Hydroxy ethyl)-rutoside. Moge der Leser dieses Werk so empfinden und daraus den gleichen Nutzen ziehen wie wir Symposiums-Teilnehmer. Ttibingen, Mai 1978 Wilhelm Schneider Inhaltsverzeichnis Kurze Einftihrung in die Chemie der Flavonoide unter besonderer Berticksichtigung der O-(~-Hydroxyethyl)-rutoside. Von H. SCHMIDT Mit 5 Abbildungen ......................................... . Ergebnisse chromatographischer Untersuchungen an wasserloslichen Rutosiden. Von G. GEISSLER Mit 7 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 11 Massenspektrometrische Identiflzierung der Hauptkomponenten des Wirkstoff komplexes O-(~-Hydroxyethyl)-rutoside. Von W. KUHNZ und H. REMBOLD Mit 4 Abbildungen ........................................ " 21 Antioxidative Wirkung der Flavonoide bei der Ascorbinsaureoxidation. Von E.GABOR Mit 6 Abbildungen ......................................... , 25 Circulardichroitische Bestimmung von O-(~-Hydroxyethyl)-rutosiden in Human blut. Von G. JUNG und W. VOEL TER Mit 8 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 31 Resorption und Stoffwechsel von Hydroxyethylrutosiden. Von H. FORSTER Mit 24 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 43 Methoden zum Nachweis der perkutanen Permeation. Von H. PRA TZEL Mit 5 Abbildungen ........................................ " 63 Effekt von Rutosiden auf das Rattenpfoten-Odem. Von M. GABOR und G.BLAZs6 Mit 2 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 73 Tierpharmakologische Untersuchungen zur Aktivitat von HR im Hinblick auf die chronisch-venose Insufflzienz. Von H. NORDMANN, A. BROILLET, E. PENOCCHIO und G. PONARD Mit 17 Abbildungen. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 79 x Zur Wirkung von O-({3-Hydroxyethyl)-rutosiden auf die Odembildung durch Ethoxysklerol und Thiopental am Hinterlauf der Katze. Von W. FELIX Mit 4 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 93 Zur Ultrastruktur experimenteller Odeme und deren Beeinflussung durch O{{i-Hydroxyethyl)-rutoside. Von F. HAMMERSEN Mit 14 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 103 Die Wirkung von Venoruton® auf Funktion und Struktur ischiimisierter Ganglien zellen. Von W. BLASIUS Mit 3 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 121 Die Erhaltung der Flie~fahigkeit des BIutes durch O{{i-Hydroxyethyl)-rutoside. Von H. SCHMID-SCHONBEIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 129 Eine Obersicht tiber neue pharmakologische Effekte und klinische Resultate von O{{3-Hydroxyethyl)-rutosiden. Von G. GOLDEN Mit 5 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 141 Der Einflu~ von Venoruton® auf die Unterschenkelvolumina bei Normalpersonen und Kranken mit venosen Abflu~storungen. Von J. BOPP. . . . . . . . . . . . . . .. 155 Moglichkeiten und Grenzen der medikamentosen Therapie im phlebologischen Bereich. Von H. FISCHER Mit 2 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 161 Rutoside und strahleninduzierte Tumorregression: Differenzierte Reaktionen maligner und gesunder Zellen. Von H. FRITZ-NIGGLI Mit 6 A.bbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 169 Die strahlenschtitzende Wirkung von Venoruton®, gemessen an Hydroxyprolin als biochemischem Parameter des radiogenen Effektes an der Bindegewebssub stanz, erste Mitteilung. Von F. WURST, G. REINARTZ und K.-H. KARCHER Mit 5 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 181 Venoruton® und periphere Durchblutung (tierexperimentell und klinisch im radiologischen Bereich). Von J. KLEMM Mit 4 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 191 Venoruton® im Spiegel der Literatur. Von G. MEHRINGER. . . . . . . . . . . . .. 199 Autorenveneichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 225 Sachverzeichnis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 233 Mitarbeiterverzeichnis Wilhelm Blasius Abteilung flir Angewandte Physiologie des Zentrums fUr Physiologie der Justus Liebig-Universitlit Gie~en, 0-6300 Gie~en Gabor Blazs6 Pharmakodynamisches Institut, Medizinische Universitlit, Eotvos-Str. 6, H-6701 Szeged Josef Bopp Neues Vincentiuskrankenhaus, Medizinische Klinik, Stidendstr. 32,0-7500 Karlsruhe Anne Broillet Wissenschaftliche Abteilung, Zyma SA, CH-1260 Nyon Wolfgang Felix Pharmakologisches Institut der Universitlit Mtinchen, Nu~baumstr. 26, 0-8000 Mtinchen 2 Herbert Fischer Abteilung Oermatologie III der Universitlits-Hautklinik, Liebermeisterstr. 25,0-7400 Ttibingen Harald Forster Gustav-Embden-Zentrum der Biologischen Chemie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universitlit, Theodor-Stem-Kai 7,0-6000 Frankfurt/Main Hedi Fritz-Niggli Strahlenbiologisches Institut der Universitlit ZUrich, August Forel-Str. 7, CH-8029 ZUrich Elisabeth Gabor Hochschule ftir Lebensrnittelindustrie, Marx-Platz 7, H-6724 Szeged Miklos Gabor Pharmakodynarnisches Institut, Medizinische Universitlit, Eotvos-Str. 6, H-6701 Szeged Georg Ge~ler Institut fUr Biophysik, Annabergerweg 15, 0-5300 Bonn-Venusberg Gerard Golden Klinische Forschung, Zyma SA, CH-1260 Nyon Frithjof Hammersen Anatomjsches Institut der Technischen Universitlit Mtinchen, Biedersteinerstr. 29,0-8000 Mtinchen 40 XII Giinther Jung Institut fUr Organische Chernie der Universitat, Auf der Morgenstelle 18, D-7400 Tiibingen 1 Karl-Heinz Karcher Strahlentherapeutische Klinik und Institut fUr klinische Strahlenbiologie der Universitat Wien, Alser Str. 4, A-I 090 Wien Johannes Klemm Medizinische Klinik Innenstadt der Universitat Miinchen, Ziemssenstr. 1, D-8000 Miinchen 2 Wilhelm Kuhnz Max-Planck-Institut fUr Biochernie, D-8033 Martinsried Gertrud Mehringer Zyma GmbH, Medizinisch-Wissenschaftliche Abteilung, Zielstattstr. 40, D-8000 Miinchen 70 Herve Nordmann Wissenschaftliche Abteilung, Zyma SA, CH-1260 Nyon Evelyne Penocchio Wissenschaftliche Abteilung, Zyma SA, CH-1260 Nyon Gilbert Ponard Wissenschaftliche Abteilung, Zyma SA, CH-1260 Nyon Helmut Pratzel Institut fUr Medizinische Balneologie und Klimatologie der Universitat Miinchen, Marchioninistr. 17, D-8000 Miinchen 70 Gisela Reinartz Strahlentherapeutische Klinik und Institut fUr klinische Strahlenbiologie der Universitat Wien, Aiser Str. 4, A-1090 Wien Heinz Rembold Max-Planck-Institut fUr Biochemie, D-8033 Martinsried Holger Schmid-SchOnbein Abteilung fiir Physiologie der RWTH Aachen, Melatener Str. 211, D-5100 Aachen Hans Schmidt Zyma GmbH, Abteilung Qualitatssicherung, Zielstattstr. 40, D-8000 Miinchen 70 Wilhelm Schneider Universitats-Hautklinik, Liebermeisterstr. 25, D-7400 Tiibingen Wolfgang Voelter Institut fUr Organische Chemie der Universitat, Auf der Morgenstelle 18, D-7400 Tiibingen 1 Friedrich Wurst Strahlentherapeutische Klinik und Institut fUr klinische Strahlenbiologie der Universitat Wien, Alser Str. 4, A-1090 Wien
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