Nutzen und Gefahren der Therapie mit Benzodiazepinen PDF
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Symposium Samstag, 30. November 1985 U. Borchard · C. Haring (Hrsg.) Nutzen und Gefahren derTherapie mit Benzodiazepinen SteinkopffVerlag Darmstadt CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek Nutzen und Gefahren derTherapie mit Benzodiazepinen: (Symposium 30. November 1985) U. Borchard; C. Haring (Hrsg.). - Darmstadt: Steinkopff, 1986. ISBN-13:978-3-642-85359-3 e-ISBN-13:978-3-642-85358-6 DO[: 10.1007/978-3-642-85358-6 NE: Borchard, Ulrich (Hrsg.) Aile Rechte vorbehalten (insbesondere des Nachdruckes und der Ubersetzung) Kein Teil dieses Buches darf in irgendeiner Form (durch Photokopie, Xerographie, Mikrofilm, unter Verwendung elektronischer Systeme oder anderer Reproduktionsverfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Veri ages reproduziert werden. Copyright © 1987 by Dr. Dietrich SteinkopffVerlag, GmbH & Co. KG, Darmstadt Verlagsredaktion: Juliane K. Weller - Herstellung: Heinz J. Schafer Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser VerOffentlichung berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daB solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu be trachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften. Satz: Typoservice, Griesheim Vorwort Mit dem vorliegenden Buch, das die Referate der 9. Fortbildungsveranstaltung der Nervenarztlichen Gesellschaft Dusseldorf yom 30. November 1985 enthalt, solI ein Uberblick uber die Gruppe der Diazepine gegeben werden, der als Basis fUr eine sachgerechte Therapie dienen kann. Die pharmakologische Forschung der letzten Jahre hat dazu gefuhrt, daB dem Arzt heute eine Vielzahl von Benzodiazepinderivaten zur Verfugung steht. Diese Sub stanzen besitzen nicht immer den klassischen Benzolring, so daB die Bezeichnung Diazepine dem Strukturtyp besser entspricht. In den letzten J ahren konnte der Wirkungsmechanismus der Diazepine weitgehend aufgeklart werden. Es wurden auBerdem zahlreiche Daten zur Pharmakokinetik der verschiedenen Praparate erarbeitet. Daher werden in den einzelnen Referaten die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Diazepine vergleichend dargestellt. Je mehrTranquilizer yom Diazepin-Typ vorliegen, desto haufiger werden sie verord net, nicht zuletzt wegen der relativ guten sUbjektiven Vertraglichkeit. AuBerdem wurde das Indikationsspektrum standig erweitert. Die daraus resultierenden hohen Verschreibungsziffern sind mit Recht kritisiert worden. Auf jeden Fall so lIte eine leichtfertige Anwendung oder ein MiBbrauch der Diazepine vermieden werden. Diese VerOffentlichung solI die Grundlage fUr eine zweckmaBige Indikation der Dia zepine aufzeigen. Diese Substanzen haben zweifellos ihren Stellenwert im Therapie konzept von Psychiatern, Internisten und Allgemeinarzten. Dies setzt aber voraus, daB sie in einer dem Einzelfall angepaBten Dosierung und fUr eine begrenzte Zeit eingesetzt werden. Wir hoffen, daB mit der Publikation der Referate die Kenntnis von Moglichkeiten und Grenzen der Therapie mit Diazepinderivaten vertieft wird. Unsere Patienten werden den Nutzen davon haben. Dusseldorf, im September 1986 U. Borchard· C. Haring v Inhal tsverzeichnis Vorwort V 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000000000000 Neue Eutwickluugen auf dem Gebiet der Diazepine Weber, Ko-Ho 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 Pharmakologie der Benzodiazepine Borchard, U. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 Pharmakokinetik der Benzodiazepine besonders bei gestOrter Leber-und Nierenfunktion Evers, Jo 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 27 Entzugssyndrome, Abhangigkeitsrisiko und Intoxikation mit Benzodiazepinen Poser, Wo, So Poser, Bo Piesiur-Strehlow, P. Eva 33 0 o 0 0 0 Diskussion 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 41 Psychopathologie von Angst und Verstimmungszustanden Haring, Co 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0045 Diskussion 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0050 Psychiatrische Indikationen fur Benzodiazepine Laakmann, Go, Do Blaschke 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 51 Diskussion 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 61 Tranquilizer als Schlafmittel Miiller-Limmroth, W. 0 0 0 0 0000000000065 Verschreibungsgewohnheiten von Benzodiazepinen in der arztlichen Praxis Enkelmann, Ro 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00079 Diskussion 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00085 VII Anschriften der Autoren Borchard, U. Med. Einrichtungen der Universitat Dusseldorf Professor Dr. Dr. med. Institut fUr Pharmakologie MoorenstraBe 5, 4000 Dusseldorf 1 Enkelmann, R. Facharzt fUr Neurologie und Psychologie Dr.med. HeerstraBe, 5401 St. Goar Evers, J. Med. Klinik der Stadt. Krankenanstalten Dr.med. Ostmerheimer StraBe 200, 5000 Koln 91 Haring, C. Rheinische Landesklinik Professor Dr. med. - Psychiatrische Klinik der Universitat Dusseldorf Bergische LandstraBe 2, 4000 Dusseldorf 12 Laakmann, G. Psychiatrische Klinik und Poliklinik der Dr.med. Universitat Munchen NuBbaumstraBe 7,8000 Munchen 2 Muller-Limmroth, W. Lehrstuhl und Institut fur Arbeitsphysiologie Professor Dr. med. derTechnischen Universitat Munchen BarbarastraBe 16/1, 8000 Munchen 40 Poser,W. Zentrum psycholog. Medizin Professor Dr. med. Abteilung Psychiatrie Universitat Gottingen von-Siebold-StraBe 5,3400 Gottingen Weber,K.H. Boehringer Ingelheim KG Dr. rer. nat. Abt. Pharmachemie Postfach 200 6507 Ingelheim am Rhein VIII Neue Entwicklungen auf dem Gebiet der Diazepine K.-H. Weber Vor 25 lahren wurde Chlordiazepoxid (1)*), der erste Minortranquilizer aus der Reihe der 1,4-Benzodiazepine in die Therapie eingefiihrt [66]. Minor-Tranquilizer sind Pharmaka, die eine angstlosende, beruhigende und affektiv-entspannende Wirkung hervorrufen [4]. Heute kann als sicher angenommen werden, daB der An griff der Benzodiazepine an spezifischen Rezeptoren erfolgt. Diese Benzodiazepin rezeptoren sind bei allen Vertebraten, auch beim Menschen [40] vorhanden und weisen fUr verschiedene Hirnregionen unterschiedliche Dichte auf [6]. Hohe Re zeptordichte finden wir beim Menschen insbesondere im zerebralen Cortex [6]. Durch die Wechselwirkung des Pharmakons, hier des Benzodiazepins, wird eine Kette von biochemischen Reaktionen ausgelost an deren Ende der pharmakologi sche Effekt steht. Das Auffinden spezifischer Benzodiazepinbindungsstellen durch H. Mohler (1977) war fUr die AufkHirung bzw. die Interpretation des Wirkungsmechanismus von gro Ber Bedeutung. Die Verdrangung von Radioliganden wie [3H]-Diazepam (2) oder [3H]-Flunitrazepam (3) durch andere Diazepine oder auch Nichtdiazepine kann zur Bestimmung der Rezeptoraffinitat dieser Substanzen herangezogen werden [39, 62]. Die Rezeptoraffinitat korreliert gut mit der antikonvulsiven, anxiolyti schen und sedierenden Wirkung dieser Substanzen [33, 42, 47]. Durch Rezeptorbin dungsstudien erOffnen sich weitere Moglichkeiten fUr die Suchstrategie nach neuen Leistungsstrukturen. ,,~ ,,~ ~ CI - Nb CI N D,N " N F \,;) ~!J ~J (1) (2) (3) Wirkungsstarke und Rezeptoraffinitat von Chlordiazepoxid (1) sind schwacher als von Diazepam (2) oder Flunitrazepam (3). Diazepam wurde 1965 in die Therapie eingefUhrt und ist als eigentliche Stammver bindung der 1,4-Benzodiazepine anzusehen. *) Die Pharmaka sind durchnumeriert und ihre Strukturformeln fortlaufend abgebildet. 1 Das gesamte Wirkungsspektrum der Benzodiazepine ist weit umfangreicher als flir Minor-Tranquilizer definiert. Benzodiazepine wirken anxiolytisch, hypnogen, anti konvulsiv und muskelrelaxierend [80]. Fur einen Tagestranquilizer ist die muskelrelaxierende und sedativ-hypnotische Komponente unerwunscht; flir ein Hypnotikum eine zu lange oder zu kurze Wir kungsdauer. Daher waren Molektilvariationen am Benzodiazepingerust zur Ver besserung der Pharmakokinetik und zur Erreichung haherer SelektiviHit des Wirk profils flir den Pharmachemiker stets eine lohnende Aufgabe. Uber spezifische Strukturvariationen der Benzodiazepine wurde von verschiedenen Autoren von Zeit zu Zeit ausflihrlich berichtet [32, 58, 67, 68]. Oft haben auch hier geringe Struktur-oder Substituentenmusterveranderungen dramatische Wirkungs veranderungen zur Folge. Auf einige wichtige Befunde sei nochmals kurz eingegan gen. Die anxiolytische Wirkung des Dipetidaminobenzophenons 45-0088-S [26] (4) laBt zunachst vermuten, daB der Siebenring flir die biologische Wirkung nicht essentiell ist. Es konnte jedoch gezeigt werden, daB die Verbindung in vivo durch Biotransfor mation in ein Diazepin umgewandelt wird [55]. Dipetidaminobenzophenon (4) hat in vitro keine Affinitat zum Benzodiazepinrezeptor. Ein Austausch des substituierten Phenylrings durch eine Methylgruppe flihrt zu ei ner konvulsiv wirksamen Verbindung (5). (5) hat auch anxiogene Eigenschaften, die durch Diazepam antagonisiert werden kannen [24]. H CH3 c(i c'r:&) CH3 (5) (6) Andererseits muB der Substituent in 5-Stellung flir eine agonistische Wirkung der Verbindung nicht unbedingt ein Aromat oder Heteroaromat sein, wie das Beispiel Tetrazepam (6) zeigt [56]. 2 Halogen in 7-Position des anellierten Phenylrings ist sowohl fur die anxiolytische als auch hypnogene Wirkung der Benzodiazepine essentiell. Eine Verschiebung des Halogens auch im gleichen Ring fiihrt zur Abschwachung oder zum Verlust der bio logischen Aktivitat. Ersatz des Halogens in 7-Position durch N0 erniedrigt die Ba 2 sizitat an N im Siebenring und erh6ht den hypnogenen (Nitrazepam, Flunitraze J pam), wie auch den antikonvulsiven Effekt (Clonazepam) [65]. Systematische Struktur-Wirkungsuntersuchungen zeigten weiterhin, daB die Ein fuhrung von Halogen (Cl, F) in 2'-Position des substituierten Phenylrings den hyp nogenen aber auch anxiolytischen Charakter verstarkt. Beispiele sind Flurazepam (7), Flunitrazepam (3) und Lorazepam (9). (7) (8) Durch diesen Substituenten entsteht eine Barriere fur die Drehung des Phenylrings gegenuber dem Siebenring, wie durch NMR-spektroskopische Untersuchungen ge zeigt werden konnte [25]. Fur Strukturen yom Typ (8) wird kurzlich auch eine tetrabenazinantagonistische Wirkung und eine Wirkung auf den Noradrenalin-Reuptake beschrieben [69]. Viele synthetische Depressiva enthalten mindestens eine Carboxamidgruppe als Bestandteil ihres heterocyclischen Ringgerusts [17,76]. Barbiturate (10), Chinazo Ion (11) und Glutarimide (12) sind dafur Beispiele. o /H o /R2 o /R1 .d R1?t~0 J ~ R2 N o 'H 1 0.( R3 R2 (10) (11) (12) 3 Eine Carboxamidgruppe befindet sich auch in dem Siebenring der 1,4-Benzodiaze- pin-2-one. . Die 1,5-Benzodiazepin-2,4-dione enthalten zwei Carboxamidfunktionen im Sie benring. Clobazam (13) [52] und Flubazam (14) [75] geh6ren zu den 1,5-Benzodia zepinen. c,-OCI H:3j 0 .,c-OCI :HJ3 0 C( C~H3l H I N~ 6 N 6° 6 H,C 0 0 ~I """ (13) (14) (15) Die 1,5-Diazepine sind generell schwacher wirksam als entsprechende 1,4-Diaze pine. Die Affinitat zum Benzodiazepinrezeptor ist geringer. Beim Clobazam ist das Profil quantitativ zu Gunsten der Anxiolyse verschoben; der sedativ-hypnogene Ef fekt ist abgeschwacht. Ersatz des anellierten Benzo-Rings durch Pyrazol in den 1,5-Diazepinen ergibt (15) Hoe 175 [27]. Bei den 1,4-Diazepinen fiihrt der Austausch des anellierten Phenylrings durch Thiophen [43] oder Pyrazol [74] und Pyrrol [37] zu keinem wesentlichen Wirkungs abfall. Ein Wirkungsanstieg wird durch eine zusatzliche Anellierung, insbesondere eines Triazolo-Rings in 1 ,2-Position des Siebenrings erreicht. Hier wird formal die Carbox amidfunktion durch ein bioisosteres Strukturelement im heterocyc1ischen Ring er setzt [17, 76]. H3C'fN'N H3C'fN'N .'<H3C&,N'N ~N) N~N C~N ~ CI # ~ CI :::- CI ~ ~ ~ II ~ h (16) (17) (18) 4
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