Nucleophilicities of Amines, Amino Acids and Pyridines

290 Pages·2008·2.87 MB·English

by  Frank Brotzel

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades
der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Ludwig-Maximilians-Universität München

Nucleophilicities of Amines,
Amino Acids and Pyridines

Dipl.-Chem. Frank Brotzel
aus
Tiraspol

München, 2008

Erklärung

Diese Dissertation wurde im Sinne von § 13 Abs. 3 der Promotionsordnung vom 29. Januar
1998 von Prof. Dr. Herbert Mayr betreut.

Ehrenwörtliche Versicherung

Diese Dissertation wurde selbstständig, ohne unerlaubte Hilfe erarbeitet.

München, am 30.05.2008

Dissertation eingereicht am 02.06.2008
1. Gutachter Prof. Dr. H. Mayr
2. Gutachter Prof. Dr. H. R. Pfaendler
Mündliche Prüfung am 10.07.2008
Für Erika, Markus
und Alida
Mein herzlicher Dank gilt Herrn Prof. Dr. H. Mayr, für seine stets großzügige Unterstützung
für mich und meine Praktikanten bei der Durchführung dieser Arbeit, welche besonderen
Spaß gemacht hat und mir immer in guter Erinnerung bleiben wird.

Herrn Prof. Dr. E. Riedle und Ulrich Schmidhammer danke ich für die Möglichkeit Laser-flash
Experimente durchführen zu können.

Bei allen ehemaligen und derzeitigen Arbeitskreismitgliedern möchte ich mich für die gute
Zusammenarbeit bedanken. Insbesondere erwähnt sei hier Dr. A. R. Ofial, welcher mich bei
der Erstellung von Manuskripten maßgeblich unterstützte.

Im Rahmen des Forschungspraktikums leisteten Matthias Scherr, Ying Cheung Chu und
Judy Ong wichtige Beiträge, ebenso wie Frau Nathalie Hampel bei der Durchführung von
kinetischen Messungen.

Nicht ausreichend danken kann ich meinen Geschwistern und meiner Mutter für die gesamte
Unterstützung auf meinem Weg zum Traumjob.

Nicht zuletzt danke ich meiner Partnerin Olga Rybay für die Geduld, welche sie mit mir als
Doktoranden hatte.
Konfuzius (ca. 500 v. Chr.): “Was du mir sagst, das vergesse ich.
Was du mir zeigst, daran erinnere ich mich.
Was du mich tun lässt, das verstehe ich.”

Die einzelnen Abschnitte dieser Dissertation sind publiziert in:

Nucleophilicities and Carbon Basicities of Pyridines.
F. Brotzel, B. Kempf, T. Singer, H. Zipse, H. Mayr, Chem. Eur. J. 2007, 13, 336-345.

Nucleophilicities of Primary and Secondary Amines in Water.
F. Brotzel, Y. C. Chu, H. Mayr, J. Org. Chem. 2007, 72, 3679-3688.

DABCO or DMAP – What Makes Their Difference in Organocatalysis?
M. Baidya, S. Kobayashi, F. Brotzel, U. Schmidhammer, E. Riedle, H. Mayr, Angew. Chem.
2007, 119, 6288-6292; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6176-6179.

Nucleophilicities of Amino Acids and Peptides.
F. Brotzel, H. Mayr, Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3814-3820.
Table of contents

0. SUMMARY 1
0.1. General 1
0.2. Primary and Secondary Amines 1
0.3. Amino acids and Peptides 4
0.4. Pyridines 6
0.5. Organocatalysts 8

1. INTRODUCTION 9

2. NUCLEOPHILICITIES OF PRIMARY AND SECONDARY AMINES IN WATER 13
2.1. Introduction 13
2.2. Results 14
2.3. Structure Nucleophilicity Relationships 20
2.4. Solvent effects 22
2.5. Reactions of Amines with other Electrophiles 23
2.6. Correlations between nucleophilicity and basicity 32
2.7. Conclusions 33
2.8. Experimental 34
2.8.1. Determination of rate constants in water 35
2.8.2. Determination of the equilibrium constants in water 36
2.8.3. Ammonia 38
2.8.4. Methylamine 42
2.8.5. Ethylamine 46
2.8.6. Isopropylamine 48
2.8.7. tert-Butylamine 50
2.8.8. Glycinenitrile 54
2.8.9. Methyl glycinate 57
2.8.10. Glycinamide 59
2.8.11. 2-Aminoethanol 63
2.8.12. 1,2-Ethanediamine 67
2.8.13. 1,3-Propanediamine 71
2.8.14. Propargylamine 74
2.8.15. Allylamine 78
2.8.16. Benzylamine 81
2.8.17. 4-Chloroaniline 85
2.8.18. Aniline 86
2.8.19. p-Toluidine 92
2.8.20. p-Anisidine 96
2.8.21. Dimethylamine 99
2.8.22. Diethylamine 103
2.8.23. Methylaminoacetonitrile 107
2.8.24. 2,2’-Iminodiethanol 109
2.8.25. Pyrrolidine 111
2.8.26. Piperidine 115
2.8.27. Perhydroazepine 119
2.8.28. Morpholine 123
2.8.29. Piperazine 127
2.9. References 132

3. NUCLEOPHILICITIES OF AMINO ACIDS AND PEPTIDES 137
3.1. Introduction 137
3.2. Kinetics 138
3.3. Results 139
3.4. Structure Nucleophilicity Relationships 141
3.5. Reactions of Amino Acids with Other Electrophiles 144
3.6. Conclusions 147
3.7. Experimental 148
3.7.1. Determination of rate constants in water 149
3.7.2. Glycine 152
3.7.3. Alanine 157
3.7.4. Valine 161
3.7.5. Leucine 164
3.7.6. Phenylalanine 168
3.7.7. Proline 170
3.7.8. Serine 173
3.7.9. Threonine 176
3.7.10. Asparagine 178
3.7.11. Glutamine 182
3.7.12. Arginine 185
3.7.13. Histidine 189
3.7.14. Aspartate 191
3.7.15. Glutamate 195
3.7.16. Cysteine 198
3.7.17. Methionine 202
3.7.18. β-Alanine 206
3.7.19. γ-Aminobutyric acid 210
3.7.20. Gly-Gly 213
3.7.21. Gly-Gly-Gly 216
3.8. References 218

4. NUCLEOPHILICITIES AND CARBON BASICITIES OF PYRIDINES 221
4.1. Introduction 221
4.2. Reaction Products 222
4.3. Kinetic investigations 223
4.4. Nucleophilic Reactivities of Pyridines 227
4.5. Reactions of pyridines with other electrophiles 233
4.6. Equilibrium Constants and Intrinsic Barriers 235
4.7. Conclusion 239
4.8. Experimental 239
4.8.1. Kinetic measurements in dichloromethane 239
4.8.2. Kinetic measurements in water 240
4.8.3. Determination of the equilibrium constants in water 241
4.8.4. 4-Chloropyridine 242
4.8.5. Pyridine 243
4.8.6. 4-Methylpyridine 244
4.8.7. 4-Methoxypyridine 245
4.8.8. 4-Aminopyridine 247
4.8.9. 4-(N,N-Dimethylamino)pyridine 250
4.8.10. 4-(Pyrrolidino)pyridine 260
4.9. References 263

5. DABCO OR DMAP – WHAT MAKES THEIR DIFFERENCE IN
ORGANOCATALYSIS? 267
5.1. Introduction 267
5.2. Kinetic investigations 268
5.3. Nucleophilic reactivities of DABCO, Quinuclidine and DMAP 270
5.4. Equilibrium constants and intrinsic barriers 271
5.5. Experimental 275
5.6. References 279
Chapter 0: Summary 1

0. Summary
0.1. General
In line with earlier work of the Mayr group, diarylcarbenium ions (benzhydryl cations) Ar CH+
2
have been employed as reference electrophiles for the construction of nucleophilicity scales
for amines, amino acids, some di- and tripeptides, and pyridines using the relationship eq.
(0.1).

log k = s(N + E) (0.1)
20° C
k = second-order rate constant in M-1 s-1
s = nucleophile specific slope parameter
N = nucleophilicity parameter
E = electrophilicity parameter

0.2. Primary and Secondary Amines
The kinetics of the reactions of 26 primary and secondary amines with benzhydrylium ions in
water were investigated photometrically. Because the parallel reactions of the benzhydrylium
ions with hydroxide and water are much slower, the second-order rate constants for the
reactions of amines with benzhydrylium ions could be determined reliably (Scheme 0.1).
Reactivities of anilines were also studied in acetonitrile solution. Plots of log k for these
2,N
reactions versus the electrophilicity parameters E of the benzhydrylium ions were linear,
which allowed us to derive the nucleophilicity parameters N and s for amines as defined by
eq. (0.1). Because the slope parameters for the different amines are closely similar, the
relative nucleophilicities are almost independent of the electrophiles and can be expressed
by the nucleophilicity parameters N (Table 0.1).

k2,N NR2H BF4- +R2NH NR2
Ar Ar BF4- + R2NH Ar Ar Ar Ar + R2NH2+ BF4-
colored colorless

Scheme 0.1. Reaction of amines with benzhydryl salts.