Novel approaches toward anti-Alzheimer and antiprotozoal drug candidates

529 Pages·2017·16.42 MB·English

Novel approaches toward anti-Alzheimer
and antiprotozoal drug candidates

Irene Sola Lao

ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió
d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tdx.cat) i a tra vés del Dipòsit Digital de la UB (diposit.ub.edu) ha estat
autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats
d’investigació i docència. No s’autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició
des d’un lloc aliè al servei TDX ni al Dipòsit Digital de la UB. No s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra
o marc aliè a TDX o al Dipòsit Digital de la UB (framing). Aques ta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de
la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora.

ADVERTENCIA. La consulta de esta tesis queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: La
difusión de esta tesis por medio del servicio TDR (www.tdx.cat) y a través del Repositorio Digital de la UB
(diposit.ub.edu) ha sido autorizada por los titulares de los derechos de propiedad intelectual únicamente para usos
privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro
ni su difusión y puesta a disposición desde un sitio ajeno al servicio TDR o al Repositorio Digital de la UB. No se autoriza
la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a TDR o al Repositorio Digital de la UB (framing). Esta
reserva de derechos afecta tanto al resumen de presentación de la tesis como a sus contenidos. En la utilización o cita de
partes de la tesis es obligado indicar el nombre de la persona autora.

WARNING. On having consulted this thesis you’re accepting the following use conditions: Spreading this thesis by the
TDX (www.tdx.cat) service and by the UB Digital Repository (diposit.ub.edu) has been authorized by the titular of the
intellectual property rights only for private uses placed in investigation and teaching activities. Reproduction with lucrative
aims is not authorized nor its spreading and availability from a site foreign to the TDX service or to the UB Digital
Repository. Introducing its content in a window or frame foreign to the TDX service or to the UB Digital Repository is not
authorized (framing). Those rights affect to the presentation summary of the thesis as well as to its contents. In the using or
citation of parts of the thesis it’s obliged to indicate the name of the author.
FACULTAT DE FARMÀCIA I CIÈNCIES DE L’ALIMENTACIÓ

LABORATORI DE QUÍMICA FARMACÈUTICA
DEPARTAMENT DE FARMACOLOGIA, TOXICOLOGIA I QUÍMICA TERAPÈUTICA

NOVEL APPROACHES TOWARD
ANTI-ALZHEIMER AND ANTIPROTOZOAL
DRUG CANDIDATES

Irene Sola Lao

Barcelona, 2016

Resum

La present Tesis Doctoral pretèn el desenvolupament de nous candidats de fàrmacs
anti-Alzheimer i antiprotozoaris, gràcies a l’ús de tres diferents i innovadores aproximacions:
“Teràpies Multidiana”, “Reposicionament de fàrmacs” i “Validació d’una nova diana
terapèutica pel tractament de Malària”.
En referència a la malaltia d’Alzheimer, l’estratègia terapèutica basada en fàrmacs multidiana
ha representat la base del disseny molecular i posterior síntesis de dos noves famílies
estructurals proveïdes d’interaccions addicionals a aquelles establertes amb els enzims de tipus
colinesteràsics, les quals s’ha demostrat que tan sols confereixen un alleujament simptomàtic
de l’Alzheimer. En primer lloc, la família de compostos rhein-huprina conté una estructura
híbrida constituïda per un potent inhibidor d’AChE, com és l’huprina Y, a més de per un fragment
de tipus antraquinona derivat del compost rhein, que resulta en un efecte antiagregant del
pèptid β-amiloide (Aβ) a part dels efectes convencionals derivats de l’inhibició dual de l’enzim
AChE. D’altra banda, la família d’híbrids basats en levetiracetam es composen a més d’un
inhibidor d’AChE, d’una unitat relacionada amb el fàrmac antiepilètic levetiracetam (registrat
com a Keppra®), el qual reverteix l’activitat epileptiforme causada per l’agregació d’Aβ.
Respecte les malalties de la Tripanosomiasis Africana i de la Malària, els fàrmacs que actualment
existeixen al mercat són problemàtics, requereixen d’administració parenteral i la majoria
donen lloc a molts efectes adversos, a més de produir resistències que comprometen la seva
efectivitat clínica. Per aquesta raó, en el context de la present Tesis Doctoral, l’estratègia
terapèutica de reposicionament de fàrmacs amb estructura d’aminoquinolina i la seva posterior
optimització farmacològica ha estat usada per la ràpida recerca de noves teràpies eficaces
contra la Tripanosomiasis Africana. Pel que fa a la Malària, l’enzim bifuncional de Plasmodium
falciparum glucosa-6-fosfat deshidrogenasa-6-fosfogluconolactonasa (PfGluPho) ha estat
validat com a diana terapèutica, gràcies a la síntesis i evaluació farmacològica d’una sèrie de
compostos glucosídics amb una estructura anàloga al substrat de l’enzim, la glucosa-6-fosfat.

Summary

This PhD Thesis pursues the development of novel anti-Alzheimer and antiprotozoal drug
candidates upon exploitation of three different novel approaches: Multitarget therapies,
Drug repurposing, and Validation of a novel anti-malarial target.
The work carried out in the frame of this PhD Thesis has followed three research lines, thus
dividing the next report on three main objectives, namely the development of novel disease-
modifying anti‐Alzheimer agents, novel potential 4-aminoquinoline-based anti-tripanosomatid
compounds, and so far unexplored substrate analog PfG6PD inhibitors for the treatment of
malaria.
In the context of the anti‐Alzheimer therapeutic strategies, the innovative so‐called Multi‐
Target Directed Ligands (MTDLs) approach has inspired the structure‐based design and
synthesis of two novel classes of hybrid compounds endowed with additional key target
interactions beyond cholinesterases, whose modulation has shown to only confer a relief of
the very late symptoms of the disease. On the one hand, rhein-huprine hybrids combine the
activity of the potent catalytic anionic site (CAS) AChE inhibitor, huprine Y, with that of an
anthraquinone fragment derived from rhein to afford a tau antiaggregating effect, apart from
the conventional effects derived from dual site AChE interaction. Levetiracetam-based hybrids,
on the other hand, comprise, apart from a CAS AChE inhibitor unit, a moiety related to the
antiepileptic drug levetiracetam which tackles the Aβ-induced aberrant epileptiform activity
across the neuronal network.
Regarding HAT and malaria treatment, current registered drugs are problematic, most of them
display a range of toxic side effects, require strict and complicated parenteral administration
regimens and produce resistances that undermine clinical effectiveness. For this reason, there
is an acute need to find novel drugs that can circumvent the limitations of existing therapies. In
the context of this PhD Thesis, drug repurposing and further optimization of 4-aminoquinoline-
based compounds has been considered as a useful approach to potentially speed up the drug
development in the HAT field. We have demonstrated that homodimerization,
heterodimerization, and side chain modification of the anti-Alzheimer investigational 4-
aminoquinoline derivative huprine Y can result in potent brain permeable antitrypanosomal
agents, with decreased but still significant anticholinesterasic activity. On the other hand, the
bifunctional Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase-6-
phosphogluconolactonase enzyme (PfGluPho) has recently emerged as attractive druggable
alternative for the development of innovative antimalarial therapeutic strategies. Starting
from a homology model of PfG6PD (G6PD domain of PfGluPho), a new family of selective
substrate analog-based inhibitors against the parasite PfG6PD active site has been designed
and synthesized, on the basis of the structural differences found at the catalytic site of the
parasite and human enzymes.
Abbreviations

ACh Acetylcholine
AChE Acetylcholinesterase
AChEI Acetylcholinesterase inhibitor
AcOH Acetic acid
AD Alzheimer’s disease
ADI Alzheimer’s Disease International
aMCI amnestic mild cognitive impairment
AMPK Adenosine monophosphate-activated protein kinase
apoE Apolipoprotein E
APP β‐Amyloid precursor protein
aq. Aqueous
Aβ β‐Amyloid peptide
Aβ 40 amino acid β‐amyloid peptide
40
Aβ 42 amino acid β‐amyloid peptide
42
BACE-1 β‐Secretase
bAChE Bovine acetylcholinesterase
BBB Blood‐brain barrier
BChE Butyrylcholinesterase
BChEI Butyrylcholinesterase inhibitor
BMGF Bill and Melinda Gates Foundation
CAS Catalytic Anionic Site
CH Cl Dichloromethane; methylene chloride
2 2
CH CN Acetonitrile
3
ClCO Et Ethyl chloroformate
2
CNS Central Nervous System
CQ Chloroquine
CSP Circumsporozoite protein
C83 or CTFα a carboxy-terminal α fragment composed of 83 amino acids
DALYs Disability adjusted life-years
DBS Dual Binding Site