Novas Terapias para esclerose múltipla (MS)

15 Pages·2014·0.49 MB·Portuguese

Novas Terapias para esclerose múltipla (MS),
Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional
sobre esclerose múltipla (MS), 2014
Supported by an independent educational grant from Biogen Idec.
www.medscape.org/viewarticle/831231
Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014
www.medscape.org/viewarticle/831231
Público Alvo
Esta atividade é destinada a neurologistas
Afirmação do Objetivo
O objetivo desta atividade é fornecer opiniões de especialistas sobre dados emergentes de estudos clínicos sobre novas terapias
modificadoras da doença para esclerose múltipla apresentados no congresso 2014 dos Comitês para Tratamento e Pesquisa em
Esclerose Múltipla das Américas e Europa (ACTRIMS-ECTRIMS).
Objetivos do Aprendizado
Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a:
1. Discutir os principais resultados dos estudos clínicos no congresso ACTRIMS-ECTRIMS 2014
2. Desenvolver estratégias para aplicar novos dados sobre tratamento de esclerose múltipla na prática clínica
Informações e Declarações Legais do Autor / Docente
É política da Icahn School of Medicine at Mount Sinai assegurar objetividade, equilíbrio, independência, transparência e rigor
científico em todas as atividades educacionais patrocinadas pelo CME. Todo o corpo clínico participante do planejamento ou
implementação de uma atividade patrocinada deve revelar ao público quaisquer relacionamentos financeiros relevantes e
auxiliar na resolução de qualquer conflito de interesse que possa surgir do relacionamento. Os apresentadores também fazem
uma revelação significante para o público de suas discussões de drogas ou aparelhos não indicados ou não aprovados. Estas
informações estarão disponíveis como parte do material do curso.
Stephen Krieger, MD
Professor Assistente de Neurologia; Diretor, Programa de Residência em Neurologia, Icahn School of Medicine at Mount Sinai,
Mount Sinai Medical Center, Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Mount Sinai Hospital, New York, New York
Declaração: Stephen Krieger, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme
Corporation; Questcor Pharmaceuticals, Inc.; Teva Neuroscience, Inc.
Atuou como palestrante ou membro do comitê de palestrantes para: Genzyme Corporation; Teva Neuroscience, Inc.

Dr. Krieger pretende discutir os usos off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos aprovados
pela Agência de edicamentos e Alimentos dos EU (FDA) para uso nos Estados Unidos.
Dr. Krieger pretende discutir medicamentos de investigação, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos não aprovados
pela Agência de Medicamentos e Alimentos dos EU (FDA) para uso nos Estados Unidos.
Informações sobre o Editor e Declarações Legais
Ron Schaumburg, MA
Diretor Científico, Medscape, LLC
Declaração: Ron Schaumburg, MA, não informou relações financeiras relevantes.
Pg.2
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Informações sobre o Escritor e Declarações Legais
Andrew N. Wilner, MD
Neurologista, Departamento de Neurologia, Lawrence and Memorial Hospital, New London, Connecticut
Declaração: Andrew N. Wilner, MD, não informou relações financeiras relevantes.
Informações do Comitê de Direcionamento e Declarações Legais
Stephen Krieger, MD
Como listado acima.
Mathias Buttmann, MD
Neurologista Consultor Sênior, Chefe do Ambulatório de esclerose múltipla (MS), Vice-Chefe do Grupo de Pesquisa Clínica para a
Esclerose Múltipla do Departamento de Neurologia da Universidade de Würzburg, Würzburg, Alemanha
Declaração: Mathias Buttmann, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck
Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation
Patricia K. Coyle, MD
Vice-Chefe, Assuntos Clínicos; Diretora, Centro de Cuidados Abrangentes em esclerose múltipla (MS), Stony Brook University,
Stony Brook, New York
Declaração: Patricia K. Coyle, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; EMD
Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Mylan Laboratories, Inc. ; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche;
Sanofi; Teva Neuroscience, Inc.
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Actelion Pharmaceuticals, Ltd.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Opexa
Therapeutics, Inc.
Prof. Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath
Professor de Neurologia, Centro de Neurociência e Trauma, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londres,
Reino Unido
Declaração: Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: FivePrime Therapeutics; Genzyme Corporation; Sanofi; GW Pharmaceuticals; Ironwood
Pharmaceuticals, Inc.; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Synthon BV; Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Serviu como membro do comitê de direcionamento para: Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Teva Pharmaceuticals
USA; Biogen Idec Inc.; AbbVie Inc.
Xavier Montalban, MD, PhD
Professor de Neurologia, Universidade Autônoma; Chefe, Departamento de Neurologia/Neuroimunologia, Valld’Hebron University
Hospital; Diretor, Centro de Esclerose Múltipla da Catalunha, Barcelona, Espanha
Declaração: Xavier Montalban, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.;
Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva
Pharmaceuticals USA

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Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014
Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals;
Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation;
Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.;
Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva
Pharmaceuticals USA
Claire S. Riley, MD
Professora Assistente de Neurologia, Columbia University Medical Center, New York, New York
Declaração: Claire S. Riley, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva
Neuroscience, Inc.
Informações Adicionais sobre Planejadores/Revisores e Declarações Legais
Revisor CME
Nafeez Zawahir, MD
Diretor Científico CME, Medscape, LLC
Declaração: Nafeez Zawahir, MD, não informou relações financeiras relevantes.
Informações sobre Revisores Externos
Michelle Fabian, MD
Professora Assistente de Neurologia, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Declaração: Michelle Fabian, MD, não informou relações financeiras relevantes.
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Introdução
O congresso conjunto de 2014 do Comitê das Américas para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (ACTRIMS) e do Comitê
Europeu para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (ECTRIMS) aconteceu em Boston, Massachussetts, na metade de
setembro.
Durante a sessão científica de 4 dias, cerca de 9000 participantes compareceram a mais de 1000 apresentações em plataforma e
pôster que mostraram as últimas novidades no campo em constante mudança do gerenciamento de esclerose múltipla (MS).
Este relatório resume algumas novas compreensões sobre a patofisiologia de MS, analisa dados de estudos clínicos sobre terapias
modificadoras da doença (DMTs) atuais e emergentes, e fornece opiniões de especialistas sobre como estes desenvolvimentos
podem afetar a prática clínica agora e num futuro próximo.
Parte 1: Resultados de Estudos clínicos
Anticorpos Monoclonais
Um dos tratamentos mais eficientes para MS reocorrente e remitente (RRMS) é uma infusão mensal de natalizumab, um anticorpo
monoclonal que se liga a receptores de α4-integrina nos linfócitos. O natalizumab fornece alta eficácia, e, por exigir apenas
infusões mensais, alta adequação. Porém, o natalizumab deve ser usado com cuidado porque está associado a leucoencefalopatia
multifocal progressica (PML), uma infecção cerebral potencialmente fatal causada pelo vírus JC. O risco de PML aumenta com a
duração do tratamento, uso anterior de drogas imunossupressivas, e a presença de anticorpos para vírus JC, especialmente em
altas titulações. Consequentemente, a busca por outros agentes que oferecem excelente eficácia mas estão livres do risco de PML
e outros eventos adversos continua.
Alemtuzumab
O alemtuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD52 que depleta linfócitos T e B. Ele foi aprovado em mais de 30
países, mas foi inicialmente rejeitado pela Agência de Medicamentos e Alimentos dos EU (FDA) dos EUA. Dados clínicos sobre
alemtuzumab foram reenviados ao FDA, e na data deste relatório (outubro de 2014), uma decisão atualizada está pendente.
No encontro ACTRIMS-ECTRIMS 2014, os investigadores conduzidos por Eva Havrdova, MD, PhD, da Universidade de Praga,
República Tcheca, resumiram os resultados de um acompanhamento de 3 anos dos estudos CARE-MS1 e CARE-MS2 de
alemtuzumab em RRMS.[1] Nos dois estudos, os pacientes receberam alemtuzumab 12 mg/dia intravenoso (IV) por 5 dias
consecutivos, seguidos por tratamento 1 ano após em 3 dias consecutivos. Dos 349 pacientes CARE-MS1 e 393 pacientes
CARE-MS2 acompanhados por 3 anos, apenas 18% e 20%, respectivamente, satisfizeram a definição definida pelo protocolo de
atividade de doença MS recorrente e precisaram de novo tratamento no ano 3. Os pacientes restantes tiveram um efeito durável
de seu tratamento inicial nos anos 1 e 2. No grupo CARE-MS1, após 3 anos de acompanhamento, 65% estavam livres da doença
clínica, 40% estavam livres de atividade em exame de imagem por ressonância magnética (MRI), e 30% estavam livres de toda
atividade da doença MS. No grupo CARE-MS2, 50% estavam livres de doença clínica, 40% livres de atividade MRI, e 23% livres de
toda a atividade da doença MS. Dados de acompanhamento após 4 anos de tratamento estão pendentes.
Daclizumab
Ludwig Klappos, MD, do Hospital Universitário de Basel, Suíça, apresentou os resultados do DECIDE, um estudo randomizado,
duplo-cego, de dupla simulação, ativo e controlado do daclizumab de processo de alto rendimento (HYP) vs. interferon β-1a em
RRMS.[2] Daclizumab HYP é um anticorpo monoclonal humanizado de IgG1 específico para a subunidade CD25 alfa do receptor
de interleucina (IL)-2 em células T. O daclizumab promove a mudança da sinalização de IL-2 para a afinidade intermediária IL-2R,
inibindo respostas de células T ativadas. Também expande a população de células killer (NK) naturais CD56bright. O daclizumab
HYP tem um perfil de glicosilação diferente do que versões anteriores de daclizumab, uma modificação que diminui a atividade
citotóxica celular dependente de anticorpos.[3]
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Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014
O estudo DECIDE incluiu 1841 pacientes (idade média 36,3 anos, 68% mulheres, Escore de Status de Deficiência Expandida
[EDSS] médio 2,5) em 245 centros de estudo em 28 países. 41% dos pacientes já tinham passado por tratamento com um DMT.
Os pacientes receberam ou daclizumab HYP, 150 mg subcutaneamente (SC) a cada 4 semanas (n=919) ou interferon β-1a 30 µg
intramuscularmente (IM) por semana (n=922). O daclizumab HYP reduziu o ponto final primário da taxa de reincidência anual
em 45% comparado ao interferon β-1a. Nas medições de MRI, comparado ao interferon na semana 96, pacientes tratados com
daclizumab HYP tiveram redução de 54% em lesões T2 novas ou recém alargadas, uma redução em 65% de lesões com contraste
de gadolínio, e uma redução de 52% nas lesões T1. A mudança anual no cérebro completo foi 0,56% com interferon β-1a vs 0,52%
com daclizumab HYP (P<0,0001). A progressão confirmada em três meses de deficiência foi semelhante nos 2 grupos, mas o risco
de 6 meses confirmou que a deficiência diminuiu em 27% com daclizumab comparado ao interferon (P=0,03). Em 96 semanas,
o escore do Conjunto Funcional de Esclerose Múltipla foi 0,055 com interferon β-1a vs. 0,091 com daclizumab HYP (P=0,0007) A
Escala de Impacto em Esclerose Múltipla mostrou uma redução de 24% com daclizumab HYP vs. interferon β-1a, que também foi
estatisticamente significante.
Com relação à segurança, eventos adversos sérios ocorreram em 15% do grupo daclizumab HYP vs. 10% no grupo interferon
β-1a. Eventos adversos cutâneos ocorreram em 37% com daclizumab HYP vs. 19% com interferon β-1a; estes eventos tipicamente
envolveram eritema e prurido, e foram reversíveis com esteroides ou descontinuação do tratamento. Não houve infecções
oportunistas. No grupo do daclizumab HYP, 59% tiveram resultados do teste de função hepática anormais. Uma morte ocorreu
no grupo do daclizumab HYP e 4 mortes ocorreram no grupo placebo; todas as mortes foram consideradas não relacionadas ao
tratamento.
Baseado nos resultados encorajadores do estudo DECIDE e a redução significante na taxa anual de recorrência observada no
estudo SELECT anterior, de 12 meses, randomizado e controlado por placebo,[3] o daclizumab pode logo ser apresentado ao FDA
para considerar a aprovação para tratamento de RRMS. Nesta apresentação, o Dr. Kappos afirmou, “O daclizumab tem potencial de
se tornar uma nova opção para tratamento mensal para pacientes com MS recorrente.”
Ocrelizumab
Ocrelizumab é um anticorpo monoclonal de célula B humanizado anti-CD20 atualmente na fase 3 dos estudos clínicos para
RRMS e MS progressiva primária (PPMS). Em um estudo de fase 2, randomizado, controlado por placebo e ativo sobre RRMS, o
ocrelizumab diminuiu o número de lesões contrastadas por gadolínio em 89% com a dose de 600 mg e em 96% com a dose de
2000 mg.[4] Para avaliar os efeitos do ocrelizumab em células B, o ocrelizumab foi administrado em doses de 0, 10, 50 e 100 mg/kg
a macacos cynomolgus.[5] Após 2 infusões fornecidas com 2 semanas de diferença, as células B do sangue periférico (CD3-CD40+)
foram suprimidas a níveis indetectáveis. A recuperação com a dose de 10 mg/kg começou na semana 6 e com as doses de 50 mg/
kg e 100 mg/kg na semana 14. A supressão média do tecido linfoide na semana 20 com a dose de 100 mg foi 52% (medula óssea),
0,8% (baço), e 3% (linfonodos). A supressão periférica e de células B linfoides foi completamente recuperada na semana 43.
RPC1063
Fingolimod é um modulador oral do receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P) que interage com 4 dos 5 receptores S1P conhecidos
(S1P1, 3, 4, 5).[6] Acredita-se que o fingolimod diminui a atividade inflamatória da MS internalizando os receptores de S1P1, que
inibe a saída de células B e T dos linfonodos. O fingolimod também se liga a receptores S1P no sistema nervoso central (SNC), que
pode também iniciar neuroproteção.[6]
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Em um esforço para melhorar a eficácia e segurança do fingolimod, um modulador mais seletivo do receptor de S1P, RPC1063,
está sob desenvolvimento. RADIANCE, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em RRMS, incluiu 258
pacientes randomizados 1:1:1 a uma baixa dose de RPC1063 (0,5 mg; n=87), alta dose (1,0 mg; n=83), ou placebo (n=88) por 24
semanas.[7] Quase todos (98%) os pacientes terminaram o estudo. Ambas as doses de RPC1063 obtiveram o ponto final primário
de reduzir lesões cumulativas contrastadas por gadolínio no MRI nas semanas 12-24 comparadas ao placebo. O número médio
de lesões do MRI foi 11.1 (±29,9) para o placebo vs. 1,5 (±3,7) para RPC1063 de baixa dose e 1,5 (±3,4) para RPC1063 de alta dose
(P<0,0001 para as duas doses vs. placebo). O RPC1063 também reduziu o número de lesões contrastadas por gadolínio na semana
24 vs. o placebo; placebo (3,2±9,8), baixa dose (0,3±0,9), e alta dose (0,2±0,6) (P<0,0001 para as duas doses vs. placebo). Além
disso, lesões cumulativas novas/grandes de T2 nas semanas 12 a 24 foram reduzidas por RPC1063; placebo (9,0±20,9), baixa dose
(1,4±3,2) e alta dose (0,8±1,9) (P<0,0001 para as duas doses vs. placebo). O RPC1063 evidenciou uma tendência à redução da
taxa de recorrência anual (baixa dose 31%; P=0,27; alta dose 53%; P=0,053). Com relação a eventos adversos, reduções máximas
na frequência cardíaca média por hora durante as primeiras 6 horas após a primeira dose de RPC1063 foram <2 batimentos por
minuto (bpm) a partir da base. Não houve episódios de bradicardia <45 bpm. Três pacientes tratados com RPC1063 tiveram
elevações transitórias de alanina aminotransferase ≥3 vezes o limite acima do normal, o que diminuiu apesar do tratamento
contínuo. Nenhum dos pacientes teve eventos adversos cardíacos, pulmonares ou oftalmológicos significantes. A porção de fase 3
do estudo RADIANCE que compara RPC1063 vs. interferon β-1a está em andamento.
MOR103
Uma nova droga em desenvolvimento inicial, MOR103 é um anticorpo humano monoclonal que se liga ao fator estimulante
de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF).[8] Experimentos em encefalomielite autoimune sugerem que a inibição de
GM-CSF pode ser uma abordagem eficiente para o tratamento de MS. MOR103 foi avaliado em 31 adultos com RRMS ou MS
progressiva secundária (SPMS) com recorrências em um estudo de segurança de fase 1b e escalação da dose. Neste estudo duplo-
cego, controlado por placebo, os pacientes receberam uma infusão IV de placebo (n=6) ou MOR103 0,5 mg/kg (n=8), 1 mg/kg
(n=8), ou 2 mg/kg (n=9) a cada 2 semanas. Os eventos adversos emergentes ao tratamento mais frequentes foram nasofaringite
e cefaleia. Embora efeitos adversos tenham ocorrido em 100% dos pacientes em placebo, grupos de 0,5 mg/kg e 1 mg/kg e em
89% dos pacientes no grupo 2 mg/kg, nenhum dos pacientes descontinuou o estudo devido aos eventos adversos. Não houve
reações relacionadas à infusão ou mortes. Recorrências de MS ocorreram em 3 pacientes em placebo, 5 pacientes no grupo 0,5
mg/kg, 1 paciente no grupo 1 mg/kg, e nenhum no grupo 2 mg/kg. Anticorpos anti-MOR103 não se desenvolveram. Estudos
farmacocinéticos revelaram uma meia-vida terminal de 17 dias e aumentos em dose linear da concentração plasmática.
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Parte 2: Novos Dados sobre DMTs Atuais
Perda de volume cerebral e fingolimod
Uma medida atual da eficácia do tratamento em estudos clínicos em RRMS é atividade sem doença (também conhecida como
atividade sem doença evidente, ou NEDA), que é tipicamente definida como ausência de recorrências clínicas, progressão da
deficiência, e atividade no MRI. Tradicionalmente, perda de volume cerebral não tem sido incluída nesta definição (em grande
parte porque é difícil medir usando a tecnologia de imagens atual). Ainda assim, a perda de volume cerebral começa cedo na
MS e reflete danos contínuos ao SNC. Para avaliar o efeito do fingolimod na perda de volume cerebral, os resultados dos estudos
de 2 anos, fase 3, FREEDOMS[9] e FREEDOMS II[10] foram contabilizados.[11] Nesta análise, 31% dos 783 pacientes que receberam
fingolimod, 0,5 mg vs 9,9% dos 773 pacientes que receberam placebo estavam livres da doença com base na definição tradicional
(taxa de chance [OR] 4,7, P<0,0001). Quando a definição foi alterada para incluir perda de volume cerebral (pelo menos 0,4% ao
ano), 19,7% dos pacientes tratados com fingolimod estavam livres da doença vs. 5,3% dos pacientes tratados com placebo (OR
4,41; P<0,0001). (A perda de volume cerebral em indivíduos normais é aproximadamente 0,2% por ano). Estes dados sugerem
que a perda de volume cerebral deve ser considerada uma medida sensível e objetiva da eficácia para estudos clínicos e
monitoramento dos pacientes.
Acetato de Glatirâmero
Jeffrey Cohen, MD, diretor do Mellen Center, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, apresentou resultados do estudo GATE
randomizado, duplo-cego, de 9 meses, que comparou a formulação genérica do acetato de glatirâmero com a versão comercial
(Copaxone®, Teva Neuroscience, North Wales, PA).[12] Os pacientes tinham entre 18 e 55 anos de idade, com pelo menos 1
recorrência no ano anterior, e de 1 a 15 lesões contrastadas por gadolínio no MRI. Os 794 pacientes (66% mulheres) foram
randomizados 4:3:4:3:1 no acetato de glatirâmero genérico (n=353), Copaxone (n=357), ou placebo (n=84). Os números médios
das lesões T1 contrastadas por gadolínio, o ponto final primário, foram 0,42 (acetato de glatirâmero genérico) vs. 0,39 (Copaxone),
que estavam dentro da margem de equivalência pré definida, e ambos significantemente menores do que o grupo placebo
(P<0,001). As taxas de recorrência anuais foram semelhantes nos 3 braços do estudo: 0,31 (acetato de glatirâmero genérico),
0,41 (Copaxone), e 0,39 (placebo). O EDSS estava estável nos 3 grupos. Os eventos adversos eram semelhantes em frequência e
severidade com acetato de glatirâmero genérico e Copaxone. Dor, prurido, eczema, edema ou nódulos pioraram com o acetato de
glatirâmero genérico e Copaxone do que com placebo. Dados de segurança e eficácia em dois anos estão pendentes. O acetato
de glatirâmero genérico ainda não é aprovado pela FDA ou Agência Europeia de Medicamentos.
O acetato de glatirâmero para RRMS foi originalmente aprovado a uma dose de 20 mg/ml uma vez ao dia. Para melhorar a
aderência, uma formulação de dose maior (40 mg/ml 3 vezes por semana) foi desenvolvida. A nova preparação recebeu aprovação
da FDA em janeiro de 2014. As percepções dos pacientes sobre a conveniência da dose maior, formulação de frequência menor,
foram avaliadas no estudo GLACIER.[13] Os pacientes (n=209, 82% mulheres, idade média 51 anos) com mais de 18 anos com RRMS
e escores EDSS de 0 a 5,5 tratados com acetato de glatirâmero por pelo menos 6 meses foram randomizados 1:1 para continuar
o acetato de glatirâmero 20 mg/ml ou mudar para acetato de glatirâmero 40 mg/ml por 4 meses. Na base, 87% dos pacientes
esperavam que o acetato de glatirâmero 40 mg/ml fosse mais conveniente do que o acetato de glatirâmero 20 mg/ml, 8% não
esperaram diferença, e 3% pensaram que seria menos conveniente. O Questionário de Satisfação ao Tratamento autoadministrado
para escores de Medicação-9 mudou em 1,75 a partir da base no grupo do acetato de glatirâmero, 20 mg/ml e 8,75 no grupo do
acetato de glatirâmero, 40 mg/ml, confirmando as expectativas dos pacientes de que a injeção de dose maior e frequência menor
seria mais conveniente.
Interferon Pegilado (PEGInterferon)
Em outra tentativa de melhorar a aderência ao diminuir a frequência da dosagem, a eficácia do PEGinterferon β-1a como injeção
duas vezes ao mês foi testada.[14] No estudo ADVANCE, 1512 pacientes com RRMS foram randomizados 1:1:1 a PEGinterferon, 125
µg a cada 2 semanas, 125 µg a cada 4 semanas, ou placebo. Após o primeiro ano, pacientes em placebo foram mudados para
uma das doses do PEGinterferon. Significantemente menos pacientes tratados com PEGinterferon a cada 2 semanas tiveram
recorrência com progressão sustentada da deficiência (n=6) vs aqueles em placebo (n=24) durante o ano 1, uma redução de 75%
(P<0,001). Além disso, a progressão sustentada da deficiência ocorreu em significantemente menos pacientes (n=10) tratados
com PEGinterferon a cada 2 semanas do início do estudo vs aqueles mudados para PEGinterferon do placebo após 1 ano (n=30;
P=0,001). O FDA aprovou o PEGinterferon em agosto de 2014.
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Opinião dos especialistas: Agentes novos chegando a estudos clínicos de estágio final para MS oferecerão aos neurologistas um
aumento nas modalidades de tratamento e oportunidades ao mesmo tempo em que apresentam um novo conjunto de desafios.
Anticorpos monoclonais, incluindo alemtuzumab e daclizumab, exemplificam uma abordagem moderna à pesquisa clínica de
MS, porque ambos utilizam novos mecanismos de ação para tratar esta doença – com meta a CD52 e CD25, respectivamente – e
ambos têm estudos clínicos positivos criados para fornecer comparações comparativas diretas com agentes injetáveis aprovados.
Na mesma moeda, cada um confere um conjunto único de efeitos colaterais e requisitos de monitoramento, e esperamos por
decisões das autoridades regulatórias sobre como estes agentes podem ser implementados na prática. O ocrelizumab, o anticorpo
monoclonal anti-CD20 de células B, é o próximo agente provável de completar estudos de fase 3 a curto prazo, e estes dados
são muito esperados à luz do sucesso deste agente em seu estudo clínico de fase 2. Informações atualizadas sobre fingolimod
com relação a atrofia cerebral mostram como este agente pode modular o curso da doença de MS além do efeito em taxas de
recorrência e novas lesões do MRI. E recém aprovadas recentemente, formulações de doses menos frequentes de interferon e
acetato de glatirâmero oferecem aos médicos oportunidades de continuar a usar estes agentes que têm mecanismos de ação
familiares e perfis de segurança duradouros com esquemas de dosagem aprimorados.
Pg.9
Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014
Parte 3: Biomarcadores, Estratificação de Risco e Resultados Personalizados
Além de imagens de MRI, nenhum biomarcador está disponível para os médicos preverem a resposta de um paciente à terapia
a partir dos tratamentos disponíveis para MS. Biomarcadores que avaliam a resposta ao tratamento contínuo também estão sob
investigação ativa. A pesquisa do laboratório do Dr. Suhay Dhib-Jalbut no Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, New
Brunswick, New Jersey, sugere que 2 haplóptipos de antígeno de leucócito humano (HLA) classe 2 podem ser biomarcadores
úteis para prever a resposta clínica ao acetato de glatirâmero.[15] Quando os pacientes tinham os haplóptipos HLA DR15+DQ6+
e DR17-DQ2-, tinham 71% de chance de responder ao acetato de glatirâmero. Porém, a combinação oposta de HLA DR15-DQ6-
e DR17+DQ2+ previu uma taxa de resposta de apenas 17%. Outros dados sugerem que um aumento em IL-10 ou IL-4 e uma
redução na IL-18, caspase1, ou fator de necrose tumoral em 3 a 6 meses após o início do tratamento com acetato de glatirâmero
correlaciona-se com a resposta clínica.
Biomarcadores candidatos para resposta ao interferon também foram identificados.[15] Por exemplo, pacientes tratados com
interferon β-1b por 12 meses que tiveram recorrência tiveram níveis de IL-17A significantemente maiores em 6 meses (P=0,036).
De maneira contrária, pacientes que permaneceram sem reincidência tiveram maiores níveis de fator neurotrófico derivado do
cérebro em 3 meses (P=0,028). Uma mudança de base nos níveis de IL-4 inversamente correlacionou-se com deficiência, enquanto
que uma mudança de base da taxa IL-10/interferon γ correlacionou-se inversamente com reincidências. Além disso, células
CXCR3+CD8+T declinaram com o tratamento em pacientes sem reincidência. Múltiplos biomarcadores estão sob investigação
para prever resposta à terapia com natalizumab, incluindo expressão do antígeno-4 muito tardia em células-T, molécula-1 de
adesão celular vascular solúvel, cadeias leves e pesadas de neurofilamentos CSF, CSF feutina-A, células CSF CD5+B, e células
sanguíneas CD34+.
Em um estudo com biomarcadores CSF, níveis de cadeia leve de neurofilamentos e osteopontina correlacionaram-se com achados
de MRI em 41 pacientes consecutivos com síndrome clinicamente isolada.[16] As medições por MRI do voluma cerebral foram
categorizadas como “baixas” ou “altas” para volume de matéria cinzenta, volume cinzento periférico, volume de matéria branca,
e volume ventricular. Um índice do corpo caloso também foi estabelecido. Altos níveis de neurofilamentos CSF ocorreram em
pacientes com baixa matéria cinzenta vs. pacientes com alto volume de matéria cinzenta (P=0,03) e baixo volume de matéria
cinzenta periférica vs. alto volume de massa cinzenta periférica (P=0,01). Em uma análise multivariada com covariantes de
idade, sexo, número de lesões T2 e contrastadas, e número de faixas oligoclonais CSF, os níveis de neurofilamentos CSF previram
independentemente o volume de matéria cinzenta (P=0,01) e voluma de matéria cinzenta periférica (P=0,008). Apenas os níveis
de osteopontina previram o índice de corpo caloso (P=0,05).
MicroRNAs circulantes (miRNAs) são moléculas de RNA sem código, de cadeia simples, que regulam a expressão genética e síntese
de proteínas, que podem ser medidas no plasma e soro.[17] No laboratório do Dr. Howard Weiner em Brigham e Women’s Hospital,
Harvard Medical School, Boston, MA, miRNAs circulantes foram detectados e podiam diferenciar RRMS de MS progressiva. Além
disso, pacientes MS benignos tiveram miRNAs diferentes comparados a pacientes com MS correspondente a EDSS o pacientes
controle saudáveis. MiRNAs também foram diferentes no mesmo paciente dependendo se o indivíduo tinha lesões MRI
contrastadas por gadolínio ou não.
Uma das consequências clínicas de administrar uma terapia eficiente como natalizumab é que pode-se ver um “rebote” da
atividade da doença quando o tratamento para.[18] Pacientes podem precisar parar a terapia com natalizumab devido ao risco
de PML. Atividade de doença altamente inflamatória foi observada após a remoção do natalizumab, e não está claro se isso
representa exacerbação do MS implícito ou é uma reação inflamatória à descontinuação do natalizumab. O melhor protocolo para
transição do natalizumab para outra terapia está sob investigação.
De acordo com muitos especialistas, a melhor medida da eficácia do DMT é se o paciente está livre da atividade da doença, ou,
usando a terminologia emergente, tem NEDA. Este ponto final composto foi discutido em várias sessões durante o congresso
ACTRIMS-ECTRIMS 2014.[11,19] Estudos clínicos de novos agentes modificadores da doença focam tipicamente na taxa de
reincidência anual, progressão da deficiência, e novas ou grandes lesões T2 e lesões T1 contrastadas por gadolínio no MRI. Estes
critérios foram aplicados em estudos clínicos de alemtuzumab, cladribina, dimetil fumarato, fingolimod, e a combinação de
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