normal ldl kolesterol düzeylerine sahip bireylerde apolipoprotein düzeyleri ve metabolik sendrom ...

82 Pages·2005·0.51 MB·Turkish

T.C
Sağlık Bakanlığı
Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
II. Dahiliye Kliniği
Şef: Prof. Dr. Aytekin Oğuz
NORMAL LDL KOLESTEROL DÜZEYLERİNE SAHİP BİREYLERDE
APOLİPOPROTEİN DÜZEYLERİ VE METABOLİK SENDROM
VARLIĞININ SERUM LİPOPROTEİN DÜZEYLERİ İLE İLİŞKİSİ
(UZMANLIK TEZİ)
DR. EZGİ GÜNEY DOĞAN
İstanbul –2005
1
SUNUŞ
Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bakış açımın gelişmesinde sonsuz katkısı olan,
bilgi ve deneyimleri ile yetişmemde büyük emeği geçen, her zaman desteğini
gördüğüm, değerli hocam, klinik şefim Prof. Dr. Aytekin Oğuz’a,
Asistanlık eğitimimde bilgi ve deneyim kazanmamda sonsuz emeği olan, her an
desteğini yanımda hissettiğim klinik şef yardımcım Uzm. Dr. Süleyman Şeker’e,
Sağladığı olanaklar ile uzmanlık eğitimimi başarıyla sürdürmemi sağlayan hastane
başhekimimiz Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı ve bir önceki başhekimimiz Prof. Dr. Hasan Erbil’e,
Asistanlık eğitimimde ve tezimin hazırlanmasında hep yardım ve desteğini gördüğüm Uzm.Dr.
Mehtap Tınazlı’ya,
Eğitimim süresince aralarında olmaktan, birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum
tüm uzman, asistan, servis hemşire ve hastane çalışanları arkadaşlarıma,
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Süreyyapaşa Göğüs ve
Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi
Doç. Dr. Kemal Tahaoğlu’na ve Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon
Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş’e,
Hastanemiz Koroner Yoğun Bakım Ünitesi’nde çalışan hemşire arkadaşlarıma,
Sevgi ve desteklerini hep yanıbaşımda hissettiğim aileme,
Sonsuz teşekkür ederim..
Dr. Ezgi Güney Doğan
2
KISALTMALAR
ACE : Anjiyotensin dönüştürücü enzim
AKŞ : Açlık kan şekeri
APO : Apolipoprotein
AT 2 : Anjiyotensin 2
ATP III : Adult Treatment Panel III (Üçüncü Erişkin Tedavi Paneli 3)
ARB : Anjiyotensin reseptör blokörü
BKO : Bel kalça oranı
BKİ : Beden kütle indeksi
CE : Kolesterol ester
CETP : Kolesterol ester transfer protein
CRP : C-reaktif protein
EDRF : Endotel kaynaklı gevşetici faktör
EDHF : Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör
ELAM : Endotel lökosit adezyon molekülü
ET 1 : Endotelin-1
FGF : Fibroblast büyüme faktörü
HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein
ICAM : İntersellüler adezyon molekülü
IGF 1 : İnsülin benzeri büyüme faktörü
3
JNC 7 : Joint National Committee VII (Birleşik Ulusal Komite 7. Raporu)
LDL : Düşük dansiteli lipoprotein
LCAT : Lesitin kolesterol açil transferaz
NCEP : National Cholesterol Education Program (Ulusal Kolesterol Eğitim Programı)
NO : Nitrik oksit
PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitör 1
PDGF : Trombosit kökenli büyüme faktörü
PGH 2 : Prostoglandin H2,
PGI 2 : Prostoglandin I2
TGF : Transforme eden büyüme faktörü
t-PA : Doku plazminojen aktivatörü
VCAM : Vasküler hücre adezyon molekülü
VLDL : Çok düşük dansiteli lipoprotein
4
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ ve AMAÇ........................................................................................................... 1
GENEL BİLGİLER....................................................................................................... 2
 Aterosklerozun Patofizyolojisi…………….....……………………………4
 Aterosklerozun Patogenezi………………………………………………11
 Kardiyovasküler Risk Faktörleri……………...……………………........16
 Lipoproteinlerin Aterosklerozdaki Rolü……………………………........26
5
 Apolipoproteinlerin Aterosklerozdaki Rolü……………………………..29
 Metabolik Sendrom Ve Ateroskleroz…………...………………………31
MATERYAL ve METOD..................................................................................33
BULGULAR.................................................................................................... 41
TARTIŞMA...................................................................................................... 53
SONUÇ......................................................................................................................61
ÖZET.........................................................................................................................62
KAYNAKLAR........................................................................................................64
6
GİRİŞ VE AMAÇ
Metabolik sendrom tüm dünyada giderek yaygınlaşan bir halk sağlığı sorunudur. Genetik ve
çevresel faktörler sonucu meydana geldiği düşünülen metabolik sendromun fizyopatolojisinin
temelini insülin direnci ve yağ dokusu bozuklukları oluşturmaktadır. Kardiyovasküler
komplikasyonları ile yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir tablodur. Metabolik
sendromun karakteristik özellikleri abdominal obezite, kan basıncı yükselmesi, glukoz
intoleransı ve aterojenik dislipidemi olarak tanımlanmıştır. Metabolik sendrom aynı zamanda
protrombotik ve proinflamatuvar bir süreç olarak ifade edilmiştir.
Metabolik sendromlu hastalarda özellikle abdominal bölgede depolanan aşırı yağ dokusu ile
ilişkili olarak hipertrigliseridemi, küçük yoğun LDL partiküllerinin artışı, HDL kolesterol
düzeyinin azalması ve apolipoprotein B düzeyinin artışından oluşan aterojenik lipoprotein
profili görülür. Kılavuzlara göre kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde LDL kolesterol
düzeyini düşürmenin ötesinde risk azaltıcı tedavinin ikincil hedefini metabolik sendrom
oluşturmaktadır.
Son zamanlarda yapılan birçok epidemiyolojik çalışmada serum apolipoprotein düzeylerinin
kardiyovasküler risk değerlendirilmesinde önemli parametreler oldukları tespit edilmiştir.
Özellikle metabolik sendromlu hastalarda plazmadaki aterojenik kolesterol parçacıklarının
göstergesi olarak diğer kolesterol parametrelerine göre apolipoprotein B düzeyinin daha iyi bir
marker olduğu düşünülmektedir. Apolipoprotein B düzeyinin yüksek saptanması
kardiyovasküler risk artışının göstergesi olarak kabul edilmektedir. Apolipoprotein A ise HDL
kolesterolün majör apolipoproteinidir. HDL kolesterol düzeyi yüksekliği ile birlikte
apolipoprotein A düzeyinin yüksek saptanması kardiyovasküler riskin azalmasının bir
göstergesidir. Kardiyovasküler risk değerlendirmesinde apolipoprotein B/A oranın LDL
kolesterol, non HDL kolesterol düzeyleri ve total kolesterol/HDL oranına göre daha duyarlı
olduğu kabul edilmektedir.
7
Bu çalışmada kardiyovasküler hastalıkların önemli parametrelerinden LDL kolesterol düzeyi
normal olan kişilerdeki serum apolipoprotein düzeylerini belirlemek ve bu kişilerin klinik-
laboratuvar değerlendirmesi ile metabolik sendrom varlığının serum apolipoprotein düzeyleri
arasındaki ilişkiyi saptamak amaçlanmıştır.
GENEL BİLGİLER
Ateroskleroz gelişmiş toplumlarda en sık görülen ölüm nedenidir ve ciddi
morbiditeye neden olur. Dünya Sağlık Örgütü aterosklerozun yakın gelecekte tüm
dünyada mortalitenin birinci nedeni olacağını bildirmiştir (1). Gelişmekte olan
ülkelerde enfeksiyon hastalıkları ile savaşın başarılı olması çok sayıda kişinin geç
orta yaş dönemi ve yaşlılık dönemine kadar yaşamasına yol açmıştır. Bu toplumlarda
kardiyovasküler hastalık insidansı gelişmiş ülkelere göre daha düşük olmasına
rağmen dünya genelinde ateroskleroz en önde gelen ölüm nedeni olmaya devam
etmektedir (2). Ülkemizde de kardiyovasküler hastalıklar oldukça yüksek prevalansa
sahiptir ve başta gelen mortalite sebebidir (3,4).

Ateroskleroz damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolması ile karakterize arteryel
hastalık grubunun bir parçasıdır. Elastik arterlerin ve büyük, orta büyüklükteki müsküler
arterlerin hastalığıdır. Arter yatağını düzenli bir şekilde tutmaz, fokal olmaya eğilimlidir (5).
Ateroskleroz, endotel fonksiyonlarında bozulma ile başlar. Son evresi olan plak rüptürü
aşamasında, endotel fonksiyonlarındaki bozukluğun önemli katkısı vardır. Başlangıçta endotel
altında lipid birikimi, makrofajların köpük hücresi oluşturması, daha sonraki aşamalarda düz
kas hücresi migrasyonu ve proliferasyonu, kollajen sentezi, sonunda trombositlerin ve
pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu ile karakterize olan aterogenezin her aşamasında endotel,
hem olaya birinci derecede katkıda bulunan ve hem de olaydan birinci derecede etkilenen
dokudur.
Aterosklerozun hastalık süreci primer olarak arter duvarının intima tabakasına sınırlıdır. Bu
tabaka lipidler ve inflamatuvar hücreler tarafından infiltre olur ve değişik derecelerde fibrozis
8
gelişir. Arteryel travma medial düz kas hücrelerinin intima içine göç eden, fibroblasta benzer
tamir hücrelerine fenotipik modülasyonunu içeren bir iyileşme reaksiyonu başlatır. Bu
hücreler intima içinde prolifere olur ve ekstraselüler matriksi oluştururlar. Kontraktil tipteki
düz kas hücreleri vazoaktif ajanların etkisi ile vazodilatasyon veya vazokonstrüksiyona neden
olurlar (6). Lipoprotein kaynaklı lipidlerin ve özellikle oksidatif olarak modifiye olan
lipidlerin birikmesi arteri hasara uğratır ve düz kas hücrelerine bağımlı bir tamir süreci başlar.
Bu iyileşme süreci diğer iyileşme reaksiyonlarında görülen skar dokusuna benzeyen intimal
plakların oluşmasına yol açar. Skar dokusu çoğunlukla hipertrofiye uğrar. Bu durum
aterosklerotik plakların gerilemek yerine büyümeye devam etmesine neden olur.
Aterosklerotik süreç belirgin olarak intima tabakasında lokalize olmasına rağmen, arter
duvarının diğer tabakaları da hastalıktan etkilenir. Plakların arkasındaki media tabakasında
çoğunlukla düz kas hücresi kaybı ile birlikte atrofi görülür. Bu durum media tabakasındaki
hücrelere besin desteğinin azalmasına ve medial düz kas hücrelerinin birçoğunun intima
tabakasına göç etmiş olmasına bağlıdır. Medial atrofinin sonucu alarak arter dilate olur. Media
tabakasında remodelling oluşur ve plakla uyum sağlamak için damar genişler ve böylece
lümenin boyutları korunmuş olur. Arter ciddi ateroskleroz gelişmiş olmasına rağmen
anjiyografik değerlendirmede normal görünebilir.
Ateroskleroz; gelişimi açısından birçok sistemik hastalığın risk faktörü olmasına ve arteryel
sistemin tüm bölümlerini benzer şekilde etkileyebilmesine rağmen fokal tutulum gösterir. Bu
durum sistemik risk faktörlerinin lokal etkilerle uyum içerisinde etki etmesi gerektiğini
gösterir. Aterosklerotik plaklar arteryel sistem içerisinde tesadüfi olarak değil, daha çok lümen
yüzeyi ile kandaki partiküller arasında etkileşim süresinin artmış olduğu düşük akım bulunan
dallanma bölgelerine yakın yerlerde yerleşir. Bu durum lipoproteinlerin transendotelyal
difüzyonunda artışla ve hiperlipidemi varlığında subendotelyal matrikste lipid birikiminde
artışla ilişkilidir (7).
9
ATEROSKLEROZUN PATOFİZYOLOJİSİ
ARTER DUVARININ ANATOMİSİ VE HÜCRE BİYOLOJİSİ
Arter duvarı üç tabakadan oluşur: Arter duvarı ve dolaşan kan arasında bariyer
oluşturan tunika intima, kalın kas tabakası olan tunika media, çevredeki organların
bağ dokusu ile birleşen ve bağ dokusu tabakası olan tunika adventisya.
Tunika intima: Endotelyum denen sürekli tek hücre tabakası, bunun bazal membranı ve az
miktarda pirimitif mezenşimal hücrelerle birlikte olan bir bağ dokusu tarafından oluşur. Bu
tabakada yaşam boyunca ilerleyici intimal kalınlaşma olur. Bu durum bağ dokusu lifleri,
proteoglikanlar ve mezenşimal hücrelerin sürekli birikmesine bağlıdır. Mezenşimal hücrelerin
kontraktilite kapasitesini kaybetmiş modifiye düz kas hücreleri olduğu düşünülmektedir.
Tunika media: Arter duvarının en geniş tabakasıdır. Tek bir hücre tipinden, vasküler düz kas
hücresinden oluşmuştur. Vasküler düz kas hücresi arterin hücre kitlesinin büyük bir kısmını
ve medianın ekstrasellüler matriks bileşenlerini oluşturur. Düz kas hücreleri birbirlerine
birleşme yeri kompleksleri ile yapışan uzun hücrelerdir. Bu hücreler dairesel tabakalar
şeklinde organize olmuştur ve arter lümenini konsantrik daireler şeklinde çevrelerler.
Tunika adventisya: Çevredeki bağ dokusu stroması içine devam eden bir bağ dokusu yapısıdır.
İç kısmı fibrözdür ve ön planda kollojen ve elastinden oluşur. Media tabakasından
uzaklaştıkça bunların yerini gevşek bağ dokusu alır. Adventisya liflere ek olarak fibroblastlar,
mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlarını içerir. Normal arterde medianın iç kısmı
ve tüm intima avaskülerdir.
İntima kalınlığında artışa bağlı yastıkçıklar arteryel ağacın dallanma noktalarında bulunur.
Burada endotel tabakasında permeabilite artmıştır ve proliferasyon hızı daha yüksektir. İntima
kalınlaşmıştır ve düz kas hücreleri daha yüksek hızla prolifere olmaktadır. Bu bölgeler hücre
10