Nitrattherapie heute: Die Bedeutung von Pharmakodynamik und Pharmakokinetik für Arzneiform, Dosierung und klinische Wirksamkeit PDF
Preview Nitrattherapie heute: Die Bedeutung von Pharmakodynamik und Pharmakokinetik für Arzneiform, Dosierung und klinische Wirksamkeit
N. Rietbrock, B. Schnieders, J. Schuster (Herausgeber) Nitrattherapie heute J. N. Rietbrock· B. Schnieders . Schuster (Herausgeber) Nitrattherapie heute Die Bedeutung von Phannakodynamik und Phannakokinetik für Arzneifonn, Dosierung und klinische Wirksamkeit Friedr. Vieweg & Sohn Braunschweig/Wiesbaden Das Symposium "Nitrattherapie heute" fand in Heidelberg statt und wurde in Zusammenarbeit mit dem Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universitiit, Abteilung für Klinische Pharma kologie, Frankfurt, und dem Institut für Arzneimittel des Bundesgesundheitsamtes, Berlin, durchgeführt. Alle Rechte vorbehalten © Friedr. Vieweg & Sohn Verlagsgesellschaft mbH, Braunschweig 1986 Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektro nischen Systemen. ISBN-13: 978-3-528-07932-1 e-ISBN-13: 978-3-322-87597-6 001: 10.1007/978-3-322-87597-6 Inhaltsverzeichnis Begrüßung .... 1 N. Rietbrock I. Pharmakodynamik organischer Nitrate Möglichkeiten und Grenzen pharmakologischer Untersuchungsverfahren . 3 G. Raberger Dosisabhängige Wirkungen organischer Nitrate auf hämodynamische Parameter und auf die regionale myocardiale Ischämie bei wachen Hunden ............... . 9 K. Strein, G. Sponer, B. Müller-Beckmann, W. Bartscb, E. Böbm Dosis-Wirkungs-Beziehungen von Nitroglycerin und Nitraten des Isosorbids aus der Sicht des Kardiologen ........................................ . 17 W. Scbneider Bedeutung der hämodynamischen Ausgangslage für die Wirkung von Nitroglycerin und Nitraten des Isosorbids .................................... . 27 O. Bertel 11. Analytik und Pharmakokinetik organischer Nitrate Quantifizierung von Glycoltrinitrat und Nitraten des Isosorbids in Humanserum mittels Gaschromatographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 G. Menke, R. EndeIe Löslichkeit und Adsorption von Nitroglycerin und Nitraten des Isosorbids in Poly propylen-, Polyäthylen-, Polyurethan- und Polyvinylchloridschläuchen. Probleme bei intravenöser Applikation von Nitraten ........................... . 53 W. Ebert, G. Menke, W. Engelbardt Retardierte Arzneiformen von Nitraten des Isosorbids: Modetrend oder therapeuti- sche Notwendigkeit? ......................................... . 63 u. Absbagen, H.-}. Vberbacber Nitroglycerinpflaster: Modetrend oder therapeutische Notwendigkeit? 87 P. Imboj, Pb. Müller Serumkonzentration von Glyceroltrinitrat (GTN) bei transdermaler Applikation von GTN-Pflastern unterschiedlicher Provenienz ....................... . 105 R. Heidemann, G. Menke, H. LetzeI, N. Rietbrock 111_ Aktuelle Probleme der Therapie mit organischen Nitraten Relaxation of Vascular Smooth Muscle by Organic Nitrates: Ideas and Hypotheses on a Still Unsolved Problem .................................... . 115 G. S. Marks, B. M. Bennett, }. F. Brien, K. Nakatsu, B. E. McLaugblin v Liefern Konzentrationsbestimmungen von Nitraten im Serum Informationen für ihren therapeutischen Einsatz? .................................. . 123 E. Jähnchen, T. Meinertz Nitrattherapie und Toleranz: Pharmakologische oder iatrogene Ursachen? . 127 M. Tauchert, W. Jansen Fortbestehen der antianginösen Wirksamkeit unter chronischer Nitrattherapie trotz Aufhebung hämodynamischer Teileffekte ........................... . 137 M. Kaltenbach, W. Schneider Stellung der organischen Nitrate in der Therapie der koronaren Herzerkrankung - aus der Sicht einer Zulassungsbehörde ............................. . 145 J. Schuster Sachwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 VI Autorenverzeichnis Prof Dr. U Absbagen Dr. P. 1mbof Med. Forschung CIBA-GEIGY AG Boehringer Mannheim GmbH K-125.12.18 Sandhofer Straße 116 CH-4002 Basel 6800 Mannheim Dr. W. Jansen Dr. W. Bartscb Städtische Krankenanstalten Medizinische Forschung Dhünnberg 60 Boehringer Mannheim GmbH 5090 Leverkusen 1 Postfach 310120 6800 Mannheim Prof Dr. E. Jäbncben Rehabilitationszentrum Dr. B. M. Bennett Südring 15 Dept. of Pharmacology and Toxicology 7812 Bad Krozingen Queen's University Kingston, Ontario Prof Dr. M. Kaltenbacb Canada, K7L 3N6 Zentrum der Inneren Medizin Abteilung für Kardiologie PD Dr. O. Bertel J ohann Wolfgang Goethe-Universität Medizinische Klinik Theodor-Stern-Kai 7 Stadtspital Triemli 6000 Frankfurt 70 Birmensdorfer Straße 497 CH-8063 Zürich Dr. H. Letzel Fa. Staticon Dr. E. Böbm Gesellschaft für Medizinische Forschung med. Forschungsberatung mbH Boehringer Mannheim GmbH Würmstr.55 Postfach 31 01 20 8032 Gräfelfing 6800 Mannheim Prof Dr. Gerald S. Marks Dr. j. F. Brien Head of the Department of Pharmacology Dept. of Pharmacology and Toxicology and Toxicology of Queen's University Queen's University Kingston, Ontario Kingston, Ontario Canada K7L 3N6 Canada, K7L 3N6 Dr. B. E. McLaugblin Dr. K. Ebert Dept. of Pharmacology and Toxicology Dr. Horst Schmidt Kliniken Queen's University Ludwig-Erhardt-Straße 100 Kingston, Ontario 6200 Wiesbaden Canada, K7L 3N6 Dr. R. Endeie Prof Dr. Tb. Meinertz Abteilung Bioanalytik Abt. für Innere Medizin BI (Kardiologie) Boehringer Mannheim GmbH Medizinische Universitäts-Klinik Postfach 31 0120 Hugstetter Straße 55 6800 Mannheim 7800 Freiburg Dr. W. Engelbardt Dr. G. Menke Dr. Horst Schmidt Kliniken Abt. für Klinische Pharmakologie Ludwig-Erhardt-Straße 100 Johann Wolfgang Goethe-Universität 6200 Wiesbaden Theodor-Stern-Kai 7 6000 Frankfurt 70 Rapbaela Heidemann Abt. für Klinische Pharmakologie Dr. Pb. Müller J ohann Wolfgang Goethe-Universität Medizinische Forschung Theodor-Stern-Kai 7 CIBA-GEIGY AG 6000 Frankfurt 70 CH-4002 Basel VII Dr. B. Müller-Beckmalln Prof. Dr. }. Schuster Medizinische Forschung Institut für Arzneimittel des Boehringer Mannheim GmbH Bundesgesundheitsamtes Postfach 310120 Postfach 33 00 13 6800 Mannheim 1000 Berlin 33 Dr. K. Nakatsu PD Dr. G. Sponer Dept. of Pharmacology and Toxicology Medizinische Forschung Queen's University Boehringer Mannheim GmbH Kingston, Ontario Postfach 31 02 20 Canada K7L 3N6 6800 Mannheim Prof. Dr. G. Raberger Prof. Dr. Dr. K. Strein Pharmakologisches Institut Medizinische Forschung der Universität Wien Boehringer Mannheim GmbH Währinger Straße 13 Sandhofer Straße 116 A-1090 Wien 6800 Mannheim 31 Prof Dr. N. Rietbrock Prof. Dr. M. Tauchert Abt. Klinische Pharmakologie Städt. Krankenanstalten Klinikum der Universität Dhünnberg 60 Theodor-Stern-Kai 7 5090 Leverkusen 1 6000 Frankfurt 70 Dr. H.}. Oberbacher Dr. Wolfgang Schneider Produktentwicklung Therapeutica Abt. für Kardiologie Boehringer Mannheim GmbH Johann Wolfgang Goethe-Universität Postfach 31 0 120 Theodor-Stem-Kai 7 6800 Mannheim 6000 Frankfurt 70 Prof Dr. B. Schnieders Institut für Arzneimittel des Bundesgesundheitsamtes Postfach 33 00 13 1000 Berlin 33 VIII Begrüßung N. Rietbrock Meine sehr verehrten Damen und Herren. Ich Während einer Langzeittherapie wurde weder möchte Sie alle herzlich in Heidelberg begrüßen. ein Wirksamkeitsverlust noch gravierende uner Ich danke Ihnen für Ihr Kommen. Mein beson wünschte Wirkungen beobachtet. Die Studien derer Dank gilt den Vortragenden, deren Bei betrafen relativ große Patientenzahlen. Die träge die Grundlage des Symposiums bilden Patienten verblieben über ein und mehr Jahre werden. in der Behandlung eines Arztes, so daß eine gute Beurteilung möglich war. Trotz Schwere Die organischen Nitrate sind seit vielen Jahren und Häufigkeit der Attacken war die ISDN ein fester Bestandteil der medikamentösen Dosierung in der Mehrzahl der Fälle ausreichend. Therapie der Angina pectoris. Ziel des Symposi Was hat sich seit Ende der 60er Jahre geändert? ums ist es, über Probleme bei der Prophylaxe Es gelangten retardierte Formen von ISDN auf der Angina pectoris-Anfälle einschließlich der den Markt. Wenn man dieses bei dem damaligen sogenannten stummen Episoden, über die Wahl Kenntnisstand noch gutheißen konnte, ist die der richtigen Substanz, die richtige Applika Vermarktung von retardiertem 5-Mononitrat tionsform, die richtige Dosis und über das opti nicht ohne weiteres einsehbar, da die Substanz male Dosierungsintervall zu diskutieren. Es geht per se schon eine Langzeitwirkung hat. Zum ferner um das Toleranzphänomen bei chroni scher Nitrat-Therapie und schließlich um die zweiten wurden die ISDN-Dosen bis zu 480 mg Retardierung von Arzneimitteln auf dem täglich gesteigert. Vor allem diese hohen Dosen Herz-Kreislauf-Sektor, von Medikamenten also, führten bei Dauertherapie zu einer Wirkungs die zunächst als unretardierte Substanz einge abschwächung auf die Drücke im großen und führt werden und dann nach kurzer Zeit in kleinen Kreislauf, der offenbar mit der Höhe retardierter Form auf dem Markt erscheinen. der Initialdosis gekoppelt zu sein scheint. Diese als "Nitrattoleranz" bezeichneten Phänomene Lassen Sie mich zurückgreifen auf die ältere weisen eine hohe Variabilität auf, so daß sie Literatur. Klinische Befunde der älteren Litera bei einigen Patienten schon mit niedriger tur bis Anfang der 60er Jahre lehren uns, daß Dosierung, 60 mg ISDN täglich, bei anderen früher wesentlich geringere Dosen von ISDN, bei höherer Dosierung auftraten. 5 bis 10 mg täglich vor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen, verabreicht worden sind. Meine sehr verehrten Damen und Herren, wir Die Dosis wurde, falls notwendig, auf drei- bis können nicht für uns in Anspruch nehmen, daß viermal 20 mg täglich gesteigert. Diese Dosen das Thema unseres Symposiums besonders reduzierten die Zahl und auch die Schwere der originell ist oder daß wir als erste eine solche Anfälle und den Nitroglycerinverbrauch in Veranstaltung ausrichten. In der Wechselwirkung mehr als 75 % der Fälle. Bei vielen Patienten von Theorie und Praxis liegt der wissenschaftliche konnte sogar die Dosis nach eingetretener Reiz einer solchen Veranstaltung. Ich darf Sie noch einmal in Heidelberg herzlich willkommen Besserung von 80 mg täglich auf 30 bis 40 mg heißen und wünsche uns allen eine lebhafte und reduziert werden. War keine Besserung eingetre anregende Diskussion. ten, wurde die Dosis nach sechs Wochen nicht erhöht, sondern das ISDN wurde abgesetzt. 1 I. Pharmakodynamik organischer Nitrate Möglichkeiten und Grenzen pharmakologischer Untersuchungsverfahren G. Raberger Amylnitrit und Nitroglycerin sind schon seit dynamischen Parameter sowohl nach i.v. als über 100 Jahren in der Medizin bekannt [1]. auch nach i.a. Gabe erhoben. Eine Differen Es dauerte jedoch sehr lange, bis auch die ent zierung der Wirksamkeit an großen und kleinen sprechenden pharmakologischen Untersuchungs Koronararterien wurde von Cohen und Kirk methoden ausgearbeitet wurden, mit denen [6] an narkotisierten Hunden beschrieben. man die klinisch bekannte Wirksamkeit belegen Diese Autoren perfundierten Koronararterien in konnte. Im folgenden soll vor allem auf Unter situ mit konstantem Fluß und konnten durch suchungsmethoden eingegangen werden, die am Druckmessung im Perfusionskreislauf sowie in narkotisierten und wachen Ganztier zur Analyse einer kleinen Koronararterie die entsprechen der Nitratwirkung verwendet werden. den Widerstände in großen und kleinen Gefäßen An isolierten Gefäßen läßt sich sowohl die erheben. 1960 berichteten Honig et al. [7], Selektivität der Nitrate für eine venöse gegen daß der Sauerstoffpartialdruck im Herzen unter über einer arteriellen Dilatation [2] als auch die Nitroglycerin deutlich zunimmt. Sie führten stärkere Gefäßdilatation an großen im Ver diesen Effekt vor allem auf einen Durchblu gleich zu kleineren Koronararterien [3] zeigen. tungsanstieg unter Nitroglycerin zurück. Weiss Es ist aber klar, daß Befunde, die an isolierten und Winbury [8] zeigten 1972 mit verfeinerter Gefäßstreifen erhoben werden, sehr weit von O2 -Meßmethodik, daß unter intracoronar ver der Wirkung in vivo entfernt sind und Größen abreichtem Nitroglycerin vor allem der p02 im wie Stoffwechsel des umgebenden Gewebes Subendocard anstieg, während er im Subepikard und autonome Innervation, die zur integrierten gleich blieb. Diese Befunde belegen sehr schön Wirkung im Organismus beitragen, überhaupt die Umverteilung von Blut innerhalb einer nicht zum Tragen kommen. Region. Untersuchungen an narkotisierten Tieren kom Obwohl die Akten über die Bedeutung von men dem erstrebten Ziel einer Arzneimittel peripherer Gefäßwirkung und direkter Koronar testung bereits wesentlich näher. So konnten gefäßwirkung für die klinische Wirksamkeit von zum Beispiel Bogaert et al. [4] durch isolierte Nitroglycerin und Nitraten noch nicht abge Durchströmung von Beinarterien und Venen am schlossen sind, ist doch ein wesentlicher Teil Ganztier ebenfalls die Wirksamkeit von Nitro der klinischen Wirksamkeit durch die periphe glycerin (GTN) an Venen und Arterien belegen. ren Wirkungen und Pre- und Afterloadsenkung Ein Vergleich der Wirksamkeit von Nitroglyce erklärlich. Es bestand daher auch großes Inter rin mit Isosorbiddinitrat (ISDN) und den ent esse, die periphere Wirksamkeit an Arterien und sprechenden 2'- und 5' -Mononitratestern an Venen näher zu analysieren. Da im Gesamtkreis in situ isoliert durchströmten Hinterextremi lauf immer Rückwirkungen von Arterien zu täten und Herzen erbrachte die heute bereits Venen und auch umgekehrt, teils auch durch allgemein bekannte Wirksamkeitsabstufung Vermittlung über die Herztätigkeit, bestehen, GTN-ISDN-2'-MN-5'-MN [5]. In dieser ist die Analyse der Wirkung von Pharmaka auf Arbeit wurden auch alle wesentlichen hämo- das venöse System sehr aufwendig. Man muß, 3 um zu relevanten Aussagen zu kommen, ent myocardiale EKG-Ableitungen [15-17] und weder eine teilweise oder auch komplette Aus daß vor allem unter Reperfusionsbedingungen schaltung des Herzens vornehmen. Teilweise keine Korrelation zwischen Koronarfluß und Ausschaltung durch Interposition einer Pumpe EKG einerseits und myokardialer Funktion an zwischen große Venen und A.pulmonalis [9] derseits bestehen [18]. bringt jedoch nicht eine komplette, herzunab Als eine Sonderform der koronaren Herzkrank hängige Gefäßwirkung zu Tage, wie dies durch heit wird oft der komplette Koronarverschluß die komplizierte Versuchsanordnung mit kom angesehen, wobei dann vor allem die Beein pletter Umgehung von Herz und Lungen mög flussung der Kollateraldurchblutung von gro lich ist. Mit dieser Anordnung haben Lochner ßem Interesse ist. Cohen et al. [19] zeigten, daß et al. [10] sehr elegant die Wirkung von Nitro bei Hunden, die einen über mehrere Wochen glycerin und Molsidomin auf die venösen Ka bestehenden Koronarverschluß hatten, Nitro pazitätsgefäße analysiert. Eine andere Möglich glycerin intracoronar gegeben sowohl den retro keit, die Blutumverteilung im Körper zu mes graden Druck in der Koronararterie als auch die sen, besteht in der Verwendung von Radio Funktion in den dem Verschluß nachgeschalte nuklidmethoden [11]. So konnten Smith et al. ten Gebieten deutlich anhob. Diese Beobach [12] am narkotisierten Hund unter Verwendung tung ist aber insofern zu relativieren, als andere von Technetium-99 markierten Erythrozyten Autoren (z.B. Weintraub eta!. [20]) zeigten, daß unter Nitroglycerin eine Vermehrung des Blut diese Wirkung nur bei chronischem Koronar volumens vor allem im Splanchnikusgebiet verschluß, nicht aber bei akuter Koronarokklu nachweisen. sion zum Tragen kommt. Alle bisher berichte Alle bisher berichteten Untersuchungsmetho ten Untersuchungsmethoden wurden am Hund den wurden an gesunden narkotisierten Tieren durchgeführt. Man muß sich aber stets vor angewandt. Es ist natürlich das Ziel jeder Arz Augen halten, daß auch Speziesunterschiede neimitteltestung, auch Aussagen über die Wir bei der Austestung von Arzneimitteln berück kung in möglichst relevanten Krankheitsmodel sichtigt werden müssen. So ist zum Beispiel len zu treffen. An narkotisierten Tieren kann bekannt, daß Acetylcholin und Metacholin bei eine Simulation des Angina pectoris-Anfalls Schweinen und Affen eine deutliche Erhöhung des Koronarwiderstandes bewirken, beim Hund zum Beispiel durch Reduktion der Koronar jedoch eine Senkung des Koronarwiderstandes durchblutung in einem Perfusionskreislauf bei hervorrufen [21,22]. Man kann daher den Ein gleichzeitiger Steigerung der Herzfrequenz fluß von Nitroglycerin und ähnlich wirkenden durch Elektrostimulation erfolgen. In diesem Substanzen auf spastische Koronardurchblu 1975 von Szekeres et al. [13] beschriebenen Modell am Hund wurde als Meßparameter die tungsveränderungen sinnvollerweise nur in emp Summe der ST -Hebungen epikardialer EKG findlichen Spezies untersuchen [21]. Ableitungen genommen. Die durch Frequenz Alle bisher beschriebenen Untersuchungsmetho steigerung induzierten ST -Stecken-Hebungen den und Krankheitsmodelle wurden an narkoti konnten durch Nitroglycerin deutlich vermin sierten Tieren durchgeführt. Durch die Narkose dert werden. Wir versuchten an narkotisierten ergeben sich aber wieder eine Vielzahl von Ein Hunden in einem ähnlichen Modell, in dem schränkungen in der Aussagekraft der Experi aber die Stenosierung direkt am Gefäß in situ mente für die Übertragbarkeit in die Praxis, wo durchgeführt wird, das Herz durch i.v. Bolus ja meist bei Verabreichung der Medikamente injektionen von Isoprenalin zu stimulieren und keine Narkose und somit keine Abschwächung verwendeten als Meßparameter die mittels UI reflektorischer Kreislaufregulationen vorliegt traschallkristallen ermittelte regionale Myokard [23-26]. Außerdem werden alle Untersuchun verkürzung im minderdurchbluteten Areal. In gen in Narkose in liegender Position durchge diesem Modell [14] konnte durch Nitroglycerin führt, was gegenüber der Normalsituation eben (1 J.Lg/kg/min i.v. über 20 min) keine Verbesse falls eine deutlich veränderte Hämodynamik rung erzielt werden. Dies zeigt, daß die Auswahl bedeutet. Es muß daher das erklärte Ziel von der Modelle und auch der Meßparameter von Arzneimitteltestungen darin bestehen, daß Sub großer Bedeutung ist. Es ist ja bereits seit einiger stanzen an wachen Tieren in natürlicher Körper Zeit bekannt, daß bei Flußreduktion funktio lage und nach Möglichkeit unter entsprechen nelle Parameter wesentlich früher Veränderun den pathologischen Veränderungen durchgeführt gen zeigen als epikardiale und sogar intra- werden. 4
The list of books you might like
