Neue Entwicklungen in der Dermatologie: Band 4

135 Pages·1987·6.877 MB·German-English

by  Prof. Dr. P. Altmeyer, Dr. R. N. Bartelt (auth.), O. P. Hornstein, M. Hundeiker, J. Schönfeld (eds.)

Neue Entwicklungen
in der Dermatologie
Band 4
Herausgegeben von
O. P. Hornstein, Erlangen
M. Hundeiker, Münster-Hornheide
J. Schönfeld, Mannheim
Springer-Verlag
Berlin Heidelberg New York London Paris Tokyo 1987
Inhalt
Die Bedeutung von a-MSH für physiologische und
pathophysiologische Vorgänge beim Menschen
(P. Altmeyer, R. N. Bartelt, L. Woller, G. N. Chilf, N. Buhles, H. Holzmann) 5
New Hypothesis for the Ontogenesis of Nevocytic Nevi (0. Maie, B. V. Schneider) 13
Acral-Ientiginöses Melanom (R. Haensch) . . . . . . . . . . . 18
Racial Differences in Acral Melanoma Incidence and Proportion
(Critical Analysis from Literature) (0. Maie, U. W. Schnyder). . 29
Papillomviren und Tumorkrankheiten des Menschen (H. Pfister) 34
Strahlentherapie der Mycosis fungoides und des Sezary-Syndroms (A. Wiskemann) 46
Pseudoxanthoma elasticum - Groenblad-Strandberg-Syndrom -
Elastorrhexis system~tisata. Eine Literaturanalyse (S. B. Stutz) 57
Virostatika in der Dermatologie (S. W. Wassilew, T. Nasemann) 69
Zum Stand der Taxonomie der Residentflora der Haut des Menschen.
Möglichkeiten und Grenzen der Feindiagnostik ihrer Bacterienspecies (A. A. Hartmann) 81
Die infektiöse Urethritis des Mannes (W. Krause, W. Weidner) 95
Das Lymphödem (M. Földi, L. Clodius, J. R. Casley - Smith) . 107
Die "gesetzliche Rentenversicherung" in der Bundesrepublik Deutschland -
gestern, heute und morgen - (G. Möllhoff). . . . . . . . . . . . . . . . 123
ISBN-13: 978-3-540-18636-6 e-ISBN-13: 978-3-642-73248-5
001: 10.1007/978-3-642-73248-5
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sprüche des § 54, Abs. 2 UrhG werden durch die 'Verwertungsgesellschaft Wort'. München, wahrgenommen.
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besondere Kennzeichnung nicht zu der An"nahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz
Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften,
Druck-und Bindearbeiten: Konrad Triltsch, Graphischer Betrieb, 8700 Würzburg
Vorwort
Inzwischen legen wir Band 4 der Serie "Neue Entwicklungen in der Dermatologie" mit
Übersichtsarbeiten vor, die in den letzten Jahren als Reviews im Zentral blatt für Haut-und
Geschlechtskrankheiten erschienen sind. Die Mehrzahl der Reviews wurde nach Inhalt und
Literaturverzeichnis aktualisiert, wofür den Autoren gedankt sei, die sich dieser Mühe
unterzogen haben.
Der Band spiegelt die Vielfalt der in den letzten Jahren behandelten Themen wieder, wobei
auch hypothetische Aussagen - so über die Ontogenese der Naevuszellnaevi (0. Maie und
U. W. Schnyder) und über die Bedeutung des a-Melanophoren-stimulierenden Hormons (P.
Altmeyer et al.) - von besonderem Interesse sind. Zwei Übersichtsarbeiten handeln. von
den akralen Formen de~ malignen Melanoms (R. Haensch) und deren rassischen
Differenzen (0. Maie und U. W. Schnyder). Das in stürmischer Entwicklung begriffene
Gebiet der viralen Onkogenese erfährt durch die Arbeit von H. Pfister über Papillomviren
und Tumorkrankheiten des Menschen eine wichtige Würdigung. A. Wiskemann berichtet
über das in den letzten Jahren erweiterte Spektrum der Strahlentherapie der Mykosis
fungoides und des Sezary-Syndroms. Die stets aktuelle therapeutische Thematik der
Virustatika in der Dermatologie wird von S. W. Wassilew und T. Nasemann dargestellt. Aus
der Feder von A. A. Hartmann, einem besonderen Kenner der Bakteriologie der
Hautoberfläche, stammt eine Übersichtsarbeit zum Stand der Taxonomie und über die
Möglichkeiten und Grenzen der Feindiagnostik der Bakterienspecies der menschlichen
Haut. Daran schließt sich ein therapeutisch wichtiger Beitrag von W. Krause und W.
Weidner über die infektiöse Urethritis des Mannes an. M. Földi et al. geben einen
umfassenden Bericht über "Das Lymphödem", einen im klinischen Alltag meist zu wenig
beachteten Aspekt der Angiologie. Eine gründliche Literaturübersicht von S. B. Stutz über
das Pseudoxanthoma elasticum (bzw. Groenblad-Strandberg-Syndrom bzw. Elastorrhexis
systematisata) rundet die vorwiegend klinisch orientierten Kapitel ab. Den Schluß dieses
Bandes bildet ein interessanter Beitrag von G. Möllhoff über die Geschichte, Gegenwart
und Zukunft der "gesetzlichen Rentenversicherung" in der Bundesrepublik Deutschland,
ein gerade für uns Ärzte gewichtiger sozialmedizinischer Aspekt der Gesundheitspolitik,
der unsere Aufmerksamkeit verdient.
Die Herausgeber legen diesen kleinen Band in der Absicht und Hoffnung vor, daß er den
praktizierenden Dermatologen erneut Einblick in die Teilgebiete und Sonderaspekte
unseres Faches gibt, die in der Tat neue Entwicklungen auf dem breiten Feld der
Dermatologie und Venerologie signalisieren. Dem Springer Verlag sei für seine Unterstüt
zung und die zügige Drucklegung gedankt.
O. P. Hornstein (Erlangen)
M. Hundeiker (Münster)
J. Schönfeld (Mannheim)
Die Bedeutung von a-MSH für physiologische
und pathophysiologische Vorgänge beim Menschen.
P. Altmeyer, RN. Bartelt, L. Woller,
G. N. Chilf, N. Buhles, H. Holzmann
Zentrum der Dermatologie und Venerologie der
Universitätskliniken der J. W. Goethe-Universität, Frankfurt/ Main
. Theodor-Stern-Kai 7, 6000 Frankfurt/M. 70
(Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. H. Holzmann)
Zusammenfassung
Durch radioimmunologische Methoden konnte die Existenz des Melanocyten stimulierenden Hormons
in der menschlichen Hypophyse nachgewiesen werden. Nach dem heutigen Erkenntnisstand kommt
hauptsächlich dem a-MSH eine physiologische Bedeutung zu.
Anhand der vorliegenden Literatur und eigener Untersuchungen wird gezeigt, daß exogene Faktoren,
Biorhythmen und einige Krankheitsprozesse die Sekretion von a-MSH regulieren. Insbesonders können
UVA-Strahlen bei hell häutigen Personen den a-MSH-Plasmaspiegel steigern.
Zahlreiche Experimente mit Melanomzellkulturen zeigten den Einfluß von a-MSH auf die Funktion und
Proliferation der Melanomzelle. Die vorliegenden Erkenntnisse über die Bedeutung von a-MSH beim
Menschen können daher einen Beitrag zur Diskussion über die Entstehung des malignen Melanoms lie
fern.
Summary
The existence ofalpha melanocyte stimulating hormone in the pituitary of man could be proved by ra
dioimmunölogical methods. According ·to the present understanding mainly aMSH has a physiological
importance.
It is demonstrated by the literature and by the own investigations that the secretion of a-MSH is regulat
ed by exogene factors, biorhythm and some diseases. Specially UV -A rays may cause an increase of
a-MSH levels in plasma in persons with light skin.
Many experiments with melanoma cell cultures indicate the influence of a-MSH on the function and the
proliferation-rate of the melanoma cello The present know1edge about the meaning of a-MSH in man
therefore may deliver a contribution in the discussion about the induction of the malignant melanoma.
1. Produktionsstätte des Melanocyten stimulierenden Hormons
Bei zahlreichen niederen Wirbeltieren wurde die Pars intermedia der Hypophyse als ProdUktionsstätte
des Melanocyten stimulierenden Hormons (MSH) identifiziert (6, 14, 18, 35, 56). Da der Mensch keinen
anatomisch abgrenzbaren Hypophysenzwischenlappen besitzt, wurde von einigen Autoren, wie Lowry
und Scott (43), bezweifelt, daß der Mensch MSH bilden könne und diesem Proteohormon eine physiolo
gische Bedeutung zukomme. Allerdings fehlt auch bei verschiedenen anderen Tierklassen oder Species,
wie Vögeln, Walen und Elefanten, ein Lobus intermedius (56).
Abe und Mitarb. konnten demgegenüber 1967 mittels spezifische Radioimmunoassays MSH in der
menschlichen Hypophyse nachweisen (I). Durch Mitteilungen von Kastin und Mitarb. (32), sowie von
Levina und Mitarb. (42) wurde die Existenz von MSH beim Menschen bekräftigt. Neuere immunhisto-
5
chemische Befunde von Osamura und Watanabe bestätigten das Vorhandensein von MSH in der Hypo
physe des Menschen (51). Darüber hinaus isolierten Shapiro und Mitarb. aus Hypophysen aller Ver te
bratenklassen Hormone mit melanotroper Potenz (59).
Durch spezielle Färbemethoden lassen sich in der Adenohypophyse Zellen unterschiedlicher Funktionen
differenzieren. Den sogenannten ~-Zellen innerhalb der basophilen Zellen wird die Fähigkeit zugeschrie
ben, MSH zu bilden (39). Diese Zellgruppe wird in erster Linie in der Adenohypophyse, aber auch in der
Neurohypophyse gefunden. Daraus ist zu schließen, daß die MSH-Produktion nicht in jedem Fall an ei
ne Pars intermedia gebunden ist.
Nach Untersuchungen von FaUn 1961 entwickelt der menschliche Fetus aus der Rathkeschen Tasche ne
ben der Adenohypophyse auch einen Lobus intermedius, der sich nach der Geburt bald zurückbildet
(16). Es verbleiben Kolloidzysten als schmale Grenzzone zwischen Adeno- und Neurohypophyse. Wing
strand berichtete über die Invasion von ~-Zellgruppen aus dieser Grenzzone in die Neurohypophyse (77).
Wi/son bestimmte kürzlich mittels Radioimmunoassays die a-MSH-Konzentrationen in der Hypophyse
humaner Feten verschiedenen Alters (75). Den Gipfel der a-MSH-Sekretion erreicht der menschliche
Fetus in der 17. - 20. Woche. In dieser Altersstufe wurden durchschnittlich 3,4 nmollg Hypophysenge
webe gemessen. Es folgt ein Abfall auf 1,3 nmollg, bevor in der Endphase der Entwicklung wieder ein
Anstieg auf 2,4 nmollg festgestellt wurde (75). Letzterer beruht nach Si/man und Mitarb. auf einer ver
minderten Freisetzung von MSH im letzten Abschnitt der Fetalperiode (63). Es wird von Swaab und Mit
arb. (66) sowie von Si/man und Mitarb. (63) angenommen, daß dem MSH Funktionen bei der Regula
tion des Wachstums des Feten und bei der Entwicklung der Nebennierenrinde zukommen. Experimente
an Lamm-Feten von Gluckman und Mitarb. untermauern die Bedeutung von MSH in der Fetalperiode
(20).
Weiterhin wurde MSH aU<;h im anterioren Hypothalamus (13, 45) sowie im Pfortadersystem zwischen
Hypothalamus und Hypophyse gefunden (50).
Nakanishi und Mitarb. stellten fest, daß a-MSH und zahlreiche andere Proteohormone, wie ACTH, a
und ß-lipotropes Hormon (LPH), das Corticotropin-ähnliche Mittellappenhormon (CLIP), ein Calcito
nin-ähnliches Peptid (CLP) und das ß-Endorphin aus einem gemeinsamen Präkursormolekül abgespal
ten werden (47, 48).
Kürzlich publizierten Tuskada und Mitarb. genetische Befunde über das wiederholte Auftreten von Nu
c1eotid-Sequenzen in der DNA, die die Synthese dieses Präkursormoleküls codieren (71). In diesem Zu
sammenhang sind frühere Berichte von Abe und Mitarb. (I), die in menschlichem Tumorgewebe mali
gner Thymome a-MSH mittels Radioimmunoassays gemessen haben, von besonderer Bedeutung. Im
Rahmen der malignen Transformation erhält die Tumorzelle möglicherweise die Fähigkeit MSH zu syn
thetisieren.
Aus der vorliegenden Literatur ist daher zu folgern, daß auch in der Hypophyse des Menschen ein Me
lanocyten stimulierendes Hormon produziert wird, dessen Bedeutung bei physiologischen oder patholo
gischen Prozessen allerdings bislang weitgehend ungeklärt ist.
2. Formen des Melanocyten stimulierenden Hormons, Steuerung der Sekretion
MSH tritt in zwei Hauptformen, dem a-und ß-MSH, auf. a-MSH ist ein Tridecapeptid mit einem Mole
kulargewicht von 1663 Daltons (56). Die Aminosäuresequenz von a-MSH ist bei allen bislang untersuch
ten Säugern identisch. Demgegenüber sind bei ß-MSH bei den einzelnen Species Unterschiede hinsicht
lich der Kettenlänge und der Aminosäuresequenz festgestellt worden. Das humane ß-MSH besteht aus
22 Aminosäuren, während ß-MSH vom Pferd eine Kettenlänge von 18 Aminosäuren aufweist (56). Bei
der Eidechse sind drei verschiedene MSH-Proteohormone isoliert worden.
Die Funktion der Pigmentzelle, dem wahrscheinlich wichtigsten Zielorgan von MSH, wird von a- und
ß-MSH in quantitativ unterschiedlichem Maße beeinflußt (18, 26, 56). a-MSH besitzt eine stärkere Wirk
samkeit als ß-MSH. ACTH und ß-LPH können aufgrund ihrer biochemischen Verwandtschaft mit MSH,
wenn auch in geringerer Intensität, ebenfalls die Pigmentsynthese fördern. Im einzelnen sind die Amino
säuresequenzen von a-MSH und ACTH 1-13, sowie von ß-MSH und ß-LPH 41-58 identisch (56).
Alle genamlten Hormone beinhalten das Tetrapeptid -His-Phe-Arg-Trpt, möglicherweise die entschei
dende Komponente zur Melanocytenstimulation. Die sonstigen strukturellen Unterschiede in der.Abfol
ge der Aminosäuren sind für die verschieden starken Affinitäten zu den Receptoren der Effectorzelle
verantwortlich.
Frühere Erkenntnisse, wonach die Hyperpigmentierung der Haut bei Patienten mit einem Mb. Addison
durch eine vermehrte Aktivität von ß-MSH zu erklären sei, lenkten die Aufmerksamkeit zunächst auf
dieses Hormon (12, 56). Im Jahre 1959 konnte Harris die Struktur des menschlichen ß-MSH aufklären
(22). Heute überwiegt die von Rees und Mitarb. vertretene Auffassung, daß ß-MSH in vivo beim Men
schen nicht gebildet werde und daß die gemessene ß-MSH-Aktivität durch Spaltprodukte vorwiegend
aus ß-LPH bedingt sei (55). Daher konzentrieren sich neue re Forschungen auf die Bedeutung von
a-MSH für physiologische und pathophysiologische Vorgänge.
Die Sekretion von a-MSH unterliegt der Regulation durch einen im Hypothalamus produzierten Rele
asing-Faktor (MRF) und durch einen Inhibiting Faktor (MIF). Die Strukturdarstellung von letzterem ge
lang durch Nair und Mitarb. (46). Schally und Kastin konnten die Reduktion der MSH-Freisetzung und
die Aufhellung der Froschhaut nach Applikation des MIF, einem Tripeptid, beobachten (58).
Das Epiphysenhormon Melatonin wirkt hinsichtlich der Regulation der Pigmentsynthese zu MSH anta-
6
gonistisch. Die Hauptfunktion von Melatonin liegt allerdings in der übergeordneten Steuerung circadia
ner Biorhythmen und der Fortpflanzungsaktivität (18, 56). Die Melatoninsynthese hat ihr Maximum in
den Nachtstunden (54).
3. Steuerung der MSH-Sekretion durch Biorhythmen
Der bekannte circadiane Rhythmus von ACTH (18) führte zur Fragestellung, inwieweit auch die Sekre
tion von a-MSH einer tagesrhythmischen Schwankung unterliegt. Entsprechende Untersuchungen von
Stähr und Mitarb. belegen eine etwa gleichmäßige a-MSH-Sekretion über 24 Std beim Menschen (56).
Im Gegensatz hierzu fanden Walter-van Cauter und Mitarb. einen minimalen ß-MSH-Plasmaspiegel
beim Menschen in den Abendstunden, worauf sich ein Anstieg in den frühen Nachtstunden anschloß
(73). Der Verlauf der ß-MSH-Konzentration zeigt jedoch nur teilweise eine Parallelität mit den ACTH
Werten (73). Wilson und Morgan stellten bei der Ratte einen mitternächtlichen Gipfel der a-MSH-Sekre
tion, gefolgt von einem Abfall in den Morgenstunden, fest. Während des Tages wurde ein leichter An
stieg in den Mittagsstunden gemessen (76). Tilders und Smelnik kamen zu ähnlichen Resultaten (70).
Tierexperimente von Usategui und Mitarb. offenbarten je einen Gipfel der a-MSH-Werte in der Tages
und in der Nachtphase (72). Dies zeigt, daß anscheinend für die einzelnen Species unterschiedliche Bio
rhythmen für a-MSH existieren.
Weiterhin ist die endogene Regulation der a-MSH-Produktion, d.h. die Steuerung der Abspaltung des
a-MSH Moleküls vom Präkursorpeptid, offenbar unabhängig von der Regulation der ACTH-Produk
tion.
Dies wird durch Experimente von Altmeyer und Mitarb. unterstützt (2). Die tägliche großflächige topi
sche Anwendung eines potenten Corticosteroids (Fluocinolonacetonid) über 15 Tage bei 10 Patienten,
die die Plasmacortisol- und ACTH-Spiegel deutlich vermindert, zeigte keinen Einfluß auf die gemesse
nen a-MSH-Plasmakonzentrationen (2). Auch die abendliche orale Applikation von 2 mg Dexamethason
bewirkte bei 13 jugendlichen Probanden keine reaktive Hemmung der a-MSH-Sekretion am folgenden
Morgen (eigene unveröffentlichte Daten).
Hingegen wurde durch die Arbeit von Stähr und Mitarb. ein bisher nicht bekannter saisonaler Rhythmus
für a-MSH aufgedeckt (65). Bei 68 Probanden wurde in den Sommermonaten für a-MSH im Durch
schnitt eine Plasmakonzentration von 68,7 pg/ml ermittelt, wohingegen im Winter ein Mittelwert von
45,1 pg/ml gemessen wurde. Weiterhin wurden verschiedene Kollektive mit Probanden unterschiedli
cher Hauttypen nach (25) gebildet. Bei den Probanden mit dem Hauttyp I (starke Erythembildung und
keine Pigmentierung nach Sonnenexposition) und dem Hauttyp II (starke Erythembildung und mäßige
Pigmentierung nach Sonnenexposition) war die saisonale Rhythmik deutlicher und statistisch signifIkant.
Bei Probanden mit dem Hauttyp III (geringe Erythembildung und starke Pigmentierung nach Sonnenex
position) waren die saisonalen Differenzen weniger ausgeprägt. Die Autoren erklären ihre Beobachtun
gen durch ein Zusammenwirken von genetisch codierten saisonalen Rhythmen und exogenen Faktoren
in Form ultravioletter Strahlen. Für ß-MSH wurden im Gegensatz hierzu beim Menschen höhere Kon
zentrationen im Winter von Walter-van Cauter und Mitarb. gemessen (73).
Rust und Mitarb. wiesen nach, daß die Farbwechsel des Wieselfells im Sommer und im Winter durch
den jahreszeitlichen Rhythmus der MSH-Sekretion vermittelt werden (57).
Neben diesen Untersuchungen über circadiane und saisonale Rhythmen der Hormonausschüttung von
a-MSH geben neuere Berichte von Altmeyer und Mitarb. Informationen über eine alters abhängige
Steuerung der a-MSH-Sekretion (4). Ein Kollektiv von 53 Camargue-Schimmeln wurde in drei Alters
gruppen unterteilt. Diese Tiere haben bei Geburt ein dunkles Fell, das sich im Alter von 3 - 10 Jahren
entfärbt, bis die Pferde ab etwa dem 10. Lebensjahr das charakteristisch silberweiße Fell tragen. Altmeyer
und Mitarb. ermittelten in der Altersgruppe I (0 - 2 Jahre) einen signifIkant höheren a-MSH-Wert im
Blutplasma als in den Altersgruppen II (3 - 10 Jahre) und III (11-20 Jahre). Die Bestimmungen von
a-MSH bei einem Kontrollkollektiv mit Pferden anderer Rassen zeigten keine altersabhängigen Diffe
renzen. Aus den Ergebnissen wird abgeleitet, daß die Depigmentierung des Felles und die Abnahme der
a-MSH-Plasmaspiegel bei Camargue-Schimmeln parallelen genetisch programmierten Steuerungen un
terliegen (4).
Es wurde weiterhin die Frage untersucht, inwieweit beim Menschen ähnliche Befunde hinsichtlich der
a-MSH-Synthese zu erheben sind. Der Vergleich zwischen den a-MSH-Werten bei 22 Probanden unter
30 Jahren (64,9 pg/ml) mit den Plasmaspiegeln 10 älterer Versuchsteilnehmer über 70 Jahre (44,4 pg/ml)
zeigt tendenzielle Unterschiede (65). In einer ergänzenden Versuchsreihe wurden die a-MSH-Konzentra
tionen von 20 Probanden im Alter von über 60 Jahren mit unterschiedlicher Haarfarbe miteinander ver
glichen. Die Probanden mit dunkelblond-schwarzen Haaren wiesen einen höheren Mittelwert von
78,0 pg/ml auf als die weißhaarigen Versuchsteilnehmer, hier betrug der Durchschnittswert 57,0 pg/ml.
Aufgrund einer relativ hohen Standardabweichung war hier eine SignifIkanz statistisch nicht zu sichern
(unveröffentlichte Daten von Chilfund Mitarb.).
Die beschriebenen Beobachtungen zeigen, daß beim Menschen ein saisonaler und möglicherweise auch
ein altersabhängiger, nicht aber ein circadianer Biorhythmus die a-MSH-Sekretion steuert. Sie unter
scheiden sich von entsprechenden Biorhythmen bei Tieren und darüber hinaus vom Rhythmus der
ß-MSH-Sekretion.
7
4. Exogene Faktoren der MSH-Sekretion
Neben der endogenen Steuerung der Sekretion wird die a-MSH-Produktion von zahlreichen äußeren
Faktoren mitbestimmt. Ultraviolette Strahlen bewirken zahlreiche systemischeReaktionen des Organis
mus, wobei der Einfluß auf endokrinologische Prozesse bislang wenig erforscht wurde. Daher untersuch
ten Holzmann und Mitarb. die Wirkung von UV-Ganzkörperbestrahlungen bei gesunden jugendlichen
Probanden auf die a-MSH-Plasmakonzentration (29,30).
Innerhalb einer ersten Versuchsreihe wurden die Veränderungen der a-MSH-Plasmaspiegel nach Ganz
körperbestrahlung mit Strahlenquellen mit unterschiedlichen Emissionsspektren miteinander verglichen.
Als wichtigster Befund ist der Anstieg des a-MSH-Spiegels nach einer Bestrahlung in einer Dosis von
6 J/cm2 mit einem Gerät, das überwiegend UVA-Strahlen emittiert, hervorzuheben. Während vor der
Bestrahlung ein mittlerer Spiegel von 60,6 pg/ml gemessen wurde, wurde 60 min nach der UV A-Exposi
tion ein signifikanter Anstieg auf 82,7 pg/ml mittels eines Radioimmunoassay festgestellt. Strahlenquel
len mit einer überwiegenden Emission im UVB-Wellenbereich riefen keine gleichartigen Reaktionen der
a-MSH-Sekretion hervor (30).
Für eine zweite Versuchsreihe wurden vier Kollektive aus insgesamt 40 jugendlichen männlichen Ver
suchsteilnehmern mit den Hauttypen I, II, III und VI gebildet. Die Ganzkörperbestrahlung erfolgte mit
einer Strahlenquelle mit einer maximalen Emission im UV A-Bereich zwischen 340 mm und 365 mm. Es
zeigten sich signifikant niedrig~re Basiswerte von 73,0 pg/ml und 71,6 pg/ml bei den Probanden mit den
Hauttypen I und II im Vergleich zu den Probanden mit den Hauttypen III und VI, bei deneri a-MSH
Werte von 90,5 pg/ml und 99,6 pg/ml ermittelt wurden. Das wichtigste Resultat dieser Untersuchungen
liegt in der Erkenntnis, daß die UVA-Strahlen-induzierten Anstiege der a-MSH-Sekretion vom primären
Pigmentierungsgrad der Haut abhängig sind. Während Holzmann und Mitarb. einen signifikanten An
stieg der a-MSH-Plasmakonzentrationen innerhalb 1 Std nach der Bestrahlung von 73,0 pg/ml auf
92,5 pg/ml und von 71,6 pg/ml auf 87,6 pg/ml bei den Versuchsteilnehmern mit den Hauttypen I und II
beobachteten, konnte dieser Effekt bei den stärker pigmentierten Probanden nicht nachgewiesen werden
(30).
Die Autoren erklären diese hypophysäre Reaktion mit der Existenz eines spezifischen peripheren Sen
sors für UV A-Strahlen, der in den höheren Schichten der Dermis lokalisiert sei (30), da dort die UVA
Strahlen ihre maximale biologische Aktivität entfalten (53). Dieser hypothetische Reizakzeptor reagiert
dispositionsabhängig mit unterschiedlicher Empfindlichkeit und vermittelt auf bislang unbekanntem
nervalem (?) Weg eine hypothalamo-hypophysäre Reaktion. Diese Hypothese wird durch folgend aufge
führte bekannte Befunde unterstützt. Spezifische cutane Receptoren in Form freier Nervenendigungen
reagieren aufWärmereize eng begrenzter Temperaturbereiche (18, 23). Receptoren für UV-Strahlen de
finierter Wellenlängen wären hierzu·ein Analogon. Durch frühere Untersuchungen von Hol/wich und
Mitarb. ist die Retina als peripherer Sensor, der endokrinologische Reaktionen vermittelt, identifiziert
worden (27). A ltmeyer und Mitarb. berichteten kürzlich über Veränderungen der Cortisolplasmaspiegel
nach großflächiger Bestrahlung der Haut mit einem Gerät, das in erster Linie UVB-Strahlen emittiert
(3).
In einem ergänzenden Experiment wurde der Einfluß des Neonlichts auf die a-MSH-Sekretion unter
sucht. Unter Exposition von Fluorescenzröhren mit einer Beleuchtungsstärke zwischen 900 Ix und
1800 Ix über die Arbeitszeit während eines Tages konnte bei 12 Probanden keine signifikante Schwan
kung der a-MSH-Werte festgestellt werden (8).
Das allgemein bekannte Auftreten einer Hyperpigmentierung, besonders im Bereich der Mamillen, so
wie des Chloasmas im Verlauf einer Gravidität führte zu Untersuchungen, inwieweit die MSH-Sekretion
von der Schwangerschaft beeinflußt wird. Im Jahre 1954 haben Shizume und Lerner über erhöhte MSH
Spiegel im Plasma und im Urin von Schwangeren berichtet (61). Eigene Untersuchungen anhand von 32
Graviden geben Aufschluß über den Verlauf der a-MSH-Sekretion in den einzelnen Abschnitten der
Schwangerschaft. In der Gruppe I (10.-12. SSW, n= 11) wurde für a-MSH ein Durchschnittswert von
72,2 pg/ml ermittelt. Der innerhalb der Gruppe II (26. - 28. SSW, n = 11) festgestellte Mittelwert betrug
83,9 pg/ml. In der Endphase der Gravidität konnte ein Anstieg der a-MSH-Sekretion beobachtet wer
den. In der Gruppe III (36. - 40. SSW, n= 10) wurde ein Mittelwert von 104,0 pg/ml gemessen (P. Alt
meyer. Unveröffentlichte Daten).
Die Annahme einer wechselseitigen Beziehung zwischen Gestagenen, Oestrogenen und a-MSH wird
durch Berichte von Wilson und Morgan unterstützt, wonach bei weiblichen Ratten ein circadianer Sekre
tionsrhythmus des a-MSH während der ersten Hälfte des Cyc1us in der zweiten Hälfte nivelliert wird
(76). Kastin und Mitarb. konnten 1968 durch Verabreichung von a-MSH und ß-MSH vom Schwein
durch Infusionen bei 5 von 6 Patienten mit einer sekundären Amenorrhoe 13 Tage später eine Menstru
ationsblutung erzielen (33). Unter der Therapie traten teilweise Angstzustände, motorische Unruhe und
Veränderungen im EEG auf(33).
Es ist ferner zu vermuten, daß zwischen Veränderungen im ZNS und der a-MSH-Produktion Zusam
menhänge existieren. Shuster und Mitarb. fanden bei Patienten mit einem Mb. Parkinson erhöhte
ß-MSH-Spiegel (62).
Unter den vielgestaltigen Hautveränderungen bei Patienten, die an einer chronischen Niereninsuffizienz
leiden und mit der Dialyse behandelt werden (5), ist eine deutliche Hyperpigmentierung besonders häu
fig zu beobachten. Inwieweit die von Gilkes und Mitarb. mitgeteilten erhöhten a-MSH-Werte bei Lang
zeitdialysepatienten (19) als Folge einer verminderten Clearance des Proteohormons oder als indirekte
Folge des sekundären Hyperparathyreoidismus aufzufassen sind, bleibt abzuwarten.
8
Die in der vorliegenden Literatur mitgeteilten Befunde sowie eigene Versuchsergebnisse belegen, daß
vielfältige physiologische Einflüsse auf den Organismus, wie ultraviolette Strahlen und Krankheitspro
zesse, Einfluß auf die a-MSH-Sekretion haben.
5. Beziehungen zwischen MSH, Melanocyt und Melanomzelle
Bei Amphibien und niederen Wirbeltieren liegt die Hauptfunktion des MSH in der Kontrolle des Farb
wechsels der Tiere zur Anpassung an die Umwelt und zur Tarnung gegenüber Feinden. Durch frühere
Tierexperimente wurde nachgewiesen, daß durch Entfernung der Pars intermedia der Hypophyse Am
phibien die Fähigkeit verlieren, ihre Farbe an den Untergrund anzupassen (56).
Rust und Mitarb. führten Hypophysektomien bei Wiesel durch und beobachteten eine Aufhellung des
Fells, während nach parenteraler Substitution von MSH ein dunkles Fell nachwuchs (57). Clive und
Snell konnten den Einfluß von a-MSH auf die Haarfarbe von Meerschweinchen nachweisen (11).
Lerner und Me Guire konnten erstmals zeigen, daß über den Effector "Melanocyt" MSH-Applikationen
zur stärkeren Pigmentierung der menschlichen Haut führen (40, 44). Bei Zerstörungen der Melanocyten
im Rahmen einer Vitiligo zeigten befallene Patienten im Durchschnitt mit einem Wert von 58,8 pg/ml
keine Abweichungen vom Normalwert. Allerdings konnten bei 5 Patienten mit einer progredienten Viti
ligo mit 70,4 pg/ml tendenziell höhere a-MSH-Konzentrationen gemessen werden (unveröffentlichte
Daten). Diese Problemstellung bedarf jeoch weiterer eingehender Untersuchungen.
Durch zahlreiche in vitro-Versuche mit Zellkulturen aus Melanocyten konnte der Mechanismus der För
derung der Pigmentsynthese durch MSH weitgehend aufgeklärt werden (24, 67). Studien von Eberle
zeigten, daß das Proteohormon a-MSH an spezifische Receptoren an der Oberfläche des Melanocyten
gebunden wird (15, 67). Nach Lerner und Varga soll eine Melanomzelle etwa 104 Receptoren für MSH
besitzen (41). Diese Bindung vermittelt eine erhöhte Aktivität der AdenyJcyc1ase. Das vermehrt produ
zierte cAMP aktiviert seinerseits das Enzym Tyrosinase. Studien von Bitenski und Mitarb. belegten die
erhöhte Aktivität von cAMP unter dem Einfluß von MSH (9, 10). Untersuchungen von Lee und Lee (37)
sowie von Wong und Pawelek (78) zeigten die erhöhte MSH-induzierte Tyrosinase-Aktivität auf.
Die praktische Bedeutung von MSH für physiologische Abläufe im menschlichen Integument wird durch
kürzlich publizierte Befunde von Thody und Mitarb. unterstrichen, die MSH in der menschlichen Haut
nachweisen konnten (68). Bereits früher wurde der Einfluß von a-MSH auf die Aktivität der Talgdrüse
bekannt. Thody und Shuster konnten bei der Ratte durch Gabe von a-MSH die Talgproduktion bei hy
pophysektomierten Tieren steigern (69). Die Autoren vermuten, daß die Seborrhoe bei Patienten mit ei
nem Mb. Parkinson durch die bereits erwähnten erhöhten MSH-Spiegel mitverursacht wird (62).
Über die Wirkung von MSH auf das Proliferationsverhalten der Melanomzelle in vitro gibt es unter
schiedliche Mitteilungen. Legros und Mitarb. fanden bei in vitro-Experimenten an menschlichen Mela
nomzellen nach der Applikation von MSH eine Verminderung der DNA-Synthese in den Zellkulturen
(38). Zu ähnlichen Ergebnissen kam Wiek, der durch a-MSH und Theophyllin eine Senkung der Prolife
rationsrate der Melanomzellen erzielte (74). Im Gegensatz hierzu konnte das Wachstum von Melanom
zellkulturen der Maus durch MSH stimuliert werden, wie aus Versuchen von Lerner und Varga hervor
geht (41). Die Ansprechbarkeit auf MSH hat in der G -Phase des Zellcyc1us ihr Maximum (41). Fuller
2
und Brooks berichten hingegen über das Ansprechen von Cloudman S 91-Melanomzellen auf MSH in
allen Phasen des Zellcyc1us (17). Halaban beobachtete 3 Std nach der Gabe von MSH in das Kulturme
dium einen erhöhten Uridin-Transport in die Mäusemelanomzellen (21). Erhöhung der Mitoserate in
Melanomzellkulturen von der Maus wurde von Pawelek und Mitarb. gemessen (52). Gleichartige Resul
tate ergaben die Experimente von Kitano und Mitarb. anhand von humanen Melanomzellkulturen (34).
Die dargelegten scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse sind möglicherweise auf einen unterschiedli
chen Grad der Entdifferenzierung der Tumorzelle zurückzuführen. Auch unterschiedliches Ansprechen
der Melanomzellen bei tag-oder nachtaktiven (Mäuse) Species ist denkbar.
Im Zusammenhang mit der Erörterung der Beziehung des Hypophysenhormons MSH mit der Melanom
zelle ist auch von Interesse, daß die Melanomzelle möglicherweise noch anderen hormonellen Einflüssen
unterliegt. Neifeld und Lippmann fanden Oestrogen-Receptoren an der Oberfläche der Melanomzelle
(49). Bei der Melanomentstehung werden endokrinologische Co faktoren - allerdings kontrovers - dis
kutiert. Shiu und Mitarb. stellten nach der Auswertung eines größeren Kollektivs v~n Melanompatienten
fest, daß schwangere Patientinnen im Tumorstadium II eine signifikant geringere Uberlebensrate als an
dere weibliche Patienten des gleichen Stadiums aufweisen (60).
Holly und Mitarb. berichteten unlängst, daß Frauen, die orale Contraceptiva einnehmen, ein erhöhtes
Risiko tragen, an einem Melanom zu erkranken (28). Dies führte auch zu - allerdings wenig erfolgrei
chen - Therapieversuchen des metastasierenden Melanoms mit Antioestrogenen (31). Ob die eingangs
aufgeführten Wechselbeziehungen zwischen Oestrogenen, hormonellen Veränderungen bei der Gravidi
tät und MSH auch für die Melanomentstehung von Bedeutung sind, kann derzeit noch nicht beurteilt
werden.
Es ist bekannt, daß hellhäutige Personen eine erhöhte Erkrankungsbereitschaft für das maligne Mela
nom haben und daß übermäßige ultraviolette Strahlenexposition einen Risikofaktor darstellt (7). Die
überraschende Erkenntnis, daß innerhalb der weißen Population bestimmte Melanomtypen an sonnen
exponierten wie auch an sonnengeschützten Körperregionen gleich häufig auftreten, führte zur Hypothe
se von Lee und Merrill (36), daß UV-Strahlen die Produktion eines "solar circulating factor" anregen,
der seinerseits die Melanomentstehung induziert.
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Inwieweit die Erweiterung der Kenntnisse über MSH und insbesondere der Einfluß photobiologischer
Prozesse auf die MSH-Sekretion einen Beitrag zur Melanomentstehung, auch im Zusammenhang mit
dem "solar circulating factor" liefern kann, bleibt abzuwarten. Unter der Annahme, daß a-MSH bei der
Melanomentstehung eine Rolle spielt, wäre besonders Einflüssen, die zur (unphysiologischen?) Ände
rung der a-MSH-Sekretion führen, Beachtung zu schenken.
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