Molekulare Marker beim high-grade Harnblasenkarzinom: Diagnostisch – prognostisch – prädiktiv PDF
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Georgios Gakis · Arnulf Stenzl Molekulare Marker beim high-grade Harnblasenkarzinom diagnostisch – prognostisch – prädiktiv Molekulare Marker beim high-grade Harnblasenkarzinom Georgios Gakis Arnulf Stenzl Molekulare Marker beim high-grade Harnblasenkarzinom Diagnostisch – prognostisch – prädiktiv Mit 10 Abbildungen 123 Georgios Gakis Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen Arnulf Stenzl Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen ISBN 978-3-662-49232-1 978-3-662-49233-8 (eBook) DOI 10.1007/978-3-662-49233-8 Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen National- bibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de ab- rufbar. Springer © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zu- stimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Über- setzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in die- sem Werk be rechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Der Verlag, die Autoren und die Herausgeber gehen davon aus, dass die Angaben und In- formationen in diesem Werk zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vollständig und korrekt sind. Weder der Verlag noch die Autoren oder die Herausgeber übernehmen, ausdrücklich oder implizit, Gewähr für den Inhalt des Werkes, etwaige Fehler oder Äußerungen. Umschlaggestaltung: deblik Berlin Fotonachweis Cover: (cid:164) Georgios Gakis, Tübingen Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier Springer ist Teil von Springer Nature Die eingetragene Gesellschaft ist Springer-Verlag GmbH Wien »The pessimist sees the difficulty in the opportunity, and the optimist the opportunity in the difficulty.« Winston Churchill, 1874–1965 Geleitwort Das Harnblasenkarzinom hatte lange eher ein Schattendasein gefristet und w urde in der Wahrnehmung der Bevölkerung und auch der Ärzte über lange Jahre ver- nachlässigt. Eine zunehmende Risikopopulation, bedingt durch epi demiologische Faktoren wie längere Lebenserwartung, Rauchen und andere auch berufliche Noxen, sowie die Tatsache, dass das Urothelkarzinom einen äußerst relevanten Kostenfaktor für jedes Gesundheitswesen darstellt, haben das Harnblasenkarzinom zu Recht mehr ins Zentrum der Aufmerksamkeit gerückt. Das Harnblasenkarzinom weist eine ausgeprägt vielseitige Phänomenologie auf: vom niedriggradig differen- zierten kleinsten Tumor, der gerne rezidiviert ohne je lebensbedrohlich zu werden, über das invasiv wachsende Karzinom in seiner Vielfalt bis zum hoch aggressiven metastasierten Leiden. Nicht in jedem Fall ist das biologische Verhalten vorher- sehbar, sodass regelmäßige Kontrollen mit Zystoskopie, Zytologie und Bildgebung notwendig sind. Dies drängt natürl icherweise die Frage nach Markern für das Harn- blasenkarzinom in seinen v erschiedenen Stadien und Facetten auf. Es gibt mittler- weile eine Vielzahl an Publikationen zu diesem Thema, die kaum noch über schaubar ist. Die Autoren haben in einem umfassenden Ansatz und mit großem Einsatz eine Systematik in die Thematik gebracht und die verschiedenen Marker beim Harn- blasenkarzinom zusammengestellt, nicht nur nach Methode, d. h. Immunohisto- chemie, ELISA im Serum oder Echtzeit Polymerase-Kettenreaktion und andere mehr, sondern auch nach klinischen Situationen wie bei der Prognose im pTa-T1- Stadium, bei der Substratifizierung beim nodal negativen pT2- und pT3-Stadium, beim Lymphknotenstaging, beim metastasierten Tumorstadium oder bei der Chemo- und Strahlentherapie. Dies ist den Autoren hervorragend gelungen und für diese großartige Arbeit haben wir zu gratulieren und zu danken. Dies umso mehr als sie sich die Mühe genommen haben, im Zeitalter des »genetic profiling« und unter dem Einfluss großer Initiativen wie »The Cancer Genome Atlas (TCGA)« die verschiedenen involvierten Signalkaskaden aufzuzeigen und zu erläutern. Diese umfassende Zusammenstellung wird ihren Platz in den Bibliotheken f inden und auch auf Jahre hin als Nachschlagwerk für Urologen, Forscher und Interessierte dienen. Professor Dr. George N. Thalmann Chefarzt & Direktor der Universitätsklinik für Urologie Urologische Universitätsklinik Inselspital, Bern, Schweiz VII Vor wort Trotz der vergleichsweise hohen Rate an jährlichen Neuerkrankungen mit mehr als 25.000 Fällen in Deutschland bei einer Prävalenz von mehr 100.000 Patienten, gilt das Harnblasenkarzinom eher als eine vernachlässigte Tumorerkrankung. Ein Grund dafür ist, dass sich in ca. 70% der Fälle die Tumore im niedriggradigen Stadium bei der Erstdiagnose zeigen. Sie neigen häufig dazu, in der Blase zu rezidivieren, was ihre hohe gesundheitsökonomische Bedeutung erklärt, entwickeln sich aber eher selten zu aggressiven Wachstumsformen. Dagegen stellen high-grade Blasenkarzinome eine, auch aus der genetischen Betrachtungsweise heraus, eigene Karzinomentität dar, die ein vergleichsweise hohes Potenzial birgt, Metastasen zu bilden. Daher sind heutzutage die molekularen Mechanismen, die dazu führen können, dass ein high-grade Blasenkarzinom metastasiert, nur unzureichend verstanden. Die rasante Entwicklung der Molekularbiologie hat in den vergangenen Jahren eine nahezu unübersichtliche Vielzahl von molekularen Markern zum Vorschein ge- bracht, die im diagnostischen, prognostischen und prädiktiven Sinne eine Wertig- keit besitzen. Dieses Buch bietet dem klinisch wie auch grundlagenwissenschaftlich orientierten Leser die Möglichkeit, ein zusammenhängendes Verständnis über die bisherigen Erkenntnisse zum klinischen Einsatz molekularer Marker beim high-grade Harn- blasenkarzinom zu erlangen, um daraus ihren zukünftigen Stellenwert im Rahmen zielgerichteter Behandlungen abzuleiten. Wir wünschen Ihnen viel Spaß bei der Lektüre und hoffen nicht nur, dass sich Ihr Wissen zur Thematik erweitert, sondern Ihnen auch bei der Behandlung Ihrer Patienten zu Gute kommt. Georgios Gakis Arnulf Stenzl Tübingen im Januar 2016 Inhaltsverzeichnis 1 Einführung in die Thematik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 Ziele des vorliegendes B uches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 Methoden für die Markeruntersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3.1 High-throughput-Technologien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.1.1 DNA-Microarray . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.1.2 Tissue-Microarray-Technik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.2 Harnblasenkarzinomzelllinien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3.3 Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.4 Blotting-Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.5 Konkordanzindex und ROC-Kurve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.6 Risikostratifizierungsmodelle beim invasiven H arnblasenkarzinom . . . . 14 3.6.1 AJCC-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 3.6.2 Nomogramme beim invasiven Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.6.3 Biostatische Überlegungen für die Verwendung von molekularen Markern in Prognosemodellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 4 Molekulare Mechanismen beim Harnblasenkarzinom . . . . . . . . 23 4.1 Zellzyklusregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 4.2 Apoptose-Pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 4.3 Tumorangiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 4.4 Wachstumsfaktoren und -rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.5 Signaltransduktionskaskaden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.6 Cyclooxygenase-Pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 4.7 Epigenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 4.8 Invasionsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 5 Molekulare Marker für die Karzinomsuszeptibilität . . . . . . . . . . 35 6 Molekulare Marker für den Rezidivnachweis . . . . . . . . . . . . . . . 39 7 Stadienspezifische Analysen von Markerexpressionen . . . . . . . . 43 7.1 Molekulare Marker beim Ta-T1-Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . 44 7.2 Die fluoreszenzbasierte Diagnostik mittels Hexaminol ävulinsäure beim Ta-T1 high-grade Urothelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 7.3 Molekulare Marker zur Klärung kontroverser Standpunkte der TNM-Klassifikation – pT2-Substratifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 7.4 Molekulare Marker zur Klärung kontroverser Standpunkte der TNM-Klassifikation – pT3-Substratifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 7.5 Molekulares Lymphknotenstaging und Marker für die Lymphknotenmetastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Inhaltsverzeichnis IX 7.6 Molekulare Marker für das metastasierte Tumorstadium in der Erstlinienbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 7.7 Molekulare Marker für das metastasierte Tumorstadium in der Zweitlinientherapie mit Vinflunin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 7.8 Molekulare Marker zur Charakterisierung histologischer Subtypen des invasiven Harnblasenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 8 Perioperative C hemotherapie und m olekulare Marker . . . . . . . . 65 8.1 Neoadjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 8.2 Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 8.2.1 Prinzipielle Überlegungen zum adjuvanten Therapieansatz in der Hochrisikokonstellation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 8.2.2 Klinische Studienergebnisse zur adjuvanten Chemotherapie . . . . . . . . . . . 70 8.2.3 Biomarker für die adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 9 Perioperative R adiot herapie und molekulare Marker . . . . . . . . . 75 9.1 Neoadjuvante Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 9.2 Adjuvante Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 10 Molekulare Marker und b lasenerhaltende Therapien . . . . . . . . . 81 Serviceteil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Abkürzungsverzeichnis AJCC American Joint Committee on Cancer BSC Best Supportive Care COX Cyclooxygenase CRP C-reaktives Protein CSS krebspezifisches Überleben CT Computertomographie cDNA copy-Desoxyribonukleinsäure DNA Desoxyribonukleinsäure ELISA Enzym-linked immunosorbent Assay FFPE formalin-fixiert, paraffin eingebettet FPR falsch-positive Rate HIF Hypoxie-induzierter Faktor HR Hazard Ratio MRT Magnetresonanztomographie NAT N-Acetyltransferase OS Gesamtüberleben PCR Polymerase Chain Reaction PDD photodynamische Diagnostik PFS progressionsfreies Überleben RFS rezidivfreies Überleben RNA Ribonukleinsäure RTOG Radiation Therapy Oncology Group SCID Severe Combined Immmunodeficiency SEER Surveillance, Epidemiology and End Results siRNA small-interfering Ribonukeinsäure TMA Tissue Microarray TNM Tumor-Node-Metastasis WHO World Health Organisation
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