Mohammad Ali SAEED KILANI L'utilisation des agents d'embolisation liquides dans les vaisseaux ...

131 Pages·2016·6.69 MB·English

UNIVERSITE D’AIX-MARSEILLE
ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE (EDSVS)
LABORATOIRE D’IMAGERIE INTERVENTIONNELLE EXPERIMENTALE
(LiiE – EA 4264)
Thèse présentée pour obtenir le grade universitaire de docteur
Discipline : ED 62 – Sciences de la vie et de la santé
Spécialité : Pathologie Humaine - Pathologie Vasculaire et Nutrition
Mohammad Ali SAEED KILANI
L’utilisation des agents d’embolisation liquides dans les vaisseaux
périphériques : Mise au point, défis et futures perspectives
(Preuve de concept d’un nouvel agent sclero-embolique : Alconyx)

The use of liquid embolic agents in peripheral vessels: Current
status, challenges and future perspectives
(proof of concept of a new sclero-embolic agent: Alconyx)

Soutenue le 07/12/2016 devant le jury
Hicham KOBEITER, PU-PH, CHU Henri Mondor, Créteil, Rapporteur
Pascal CHABROT, PU-PH, CHU Saint Jacques, Clermont-Ferrand, Rapporteur
Jean-Michel BARTOLI, PU-PH, APHM, Hôpital TIMONE adulte, Examinateur
Gilles SOULEZ, Professeur de radiologie, CHUM Montréal, Canada, Examinateur
Vincent VIDAL, PU-PH, APHM, Hôpital TIMONE adulte, Directeur de thèse
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Résumé

Les agents d'embolisation liquides utilisés actuellement dans le traitement des anomalies
vasculaires sont encore peu nombreux et ont de nombreuses limitations. Plusieurs polymères, tels
que l’Onyx et les cyanoacrylates sont disponibles. D'autres produits sont également en
développement, comme l'alginate de calcium (Embogel) ou l’éthylcellulose d'éthanol (sclerogel).
L’alcool est un agent scléro-embolique puissant, mais non radio-opaque. Les cyanoacrylates
entrainent une réaction inflammatoire tissulaire significative. Leur polymérisation rapide et de
fortes propriétés adhésives sont responsables d’un comportement mal prévisible lors de l'injection
et peuvent nécessiter un retrait quasi immédiat du cathéter pour éviter son adhésion avec la paroi
du vaisseau. Il existe une possibilité de traitement incomplet et de migration des fragments
détachés de l'extrémité du cathéter lors de son retrait entraînant une embolisation hors cible. Ces
facteurs rendent leur utilisation dans la pratique clinique plutôt difficile et potentiellement
dangereuse ; en particulier dans les mains d'un opérateur peu expérimenté. L’Onyx est un agent
relativement sûr et facile à utiliser en radiologie interventionnelle. Ses propriétés le rendent
particulièrement efficace pour le traitement des malformations artério-veineuses (MAV), La
désolvatation lente de l'onyx lui permet de pénétrer en profondeur dans les réseaux vasculaires.
Une occlusion proximale en amont du microcathéter aidera à la réalisation d'une embolisation
distale. Une pénétration encore plus distale est obtenue avec l’alcool, mais associée à un risque de
migration systémique. Dans ce travail, nous avons évalué in vitro et in vivo, les propriétés d’un
nouvel agent scléro-embolique l (Alconyx) composé d'un mélange d'alcool et d'onyx. Cet agent
devrait cumuler les avantages respectifs de l'alcool et de l'onyx avec une visualisation adéquate
sous fluoroscopie, une meilleure pénétration distale que l'Onyx seul et moins de toxicité
systémique liée à la réduction de quantité d’alcool injecté. Divers mélanges ont été testés avec
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différentes concentrations d'Onyx 18 et d’alcool absolu. Alconyx 25 (75% Onyx 18; 25%
d'éthanol) est la formulation la plus prometteuse. Nous avons démontré sa facilité d'injection in
vivo, sa nature cohésive sans fragmentation ainsi que sa bonne visualisation sous fluoroscopie.
En raison de sa moindre viscosité démontrée in vitro, Alconyx a été capable de pénétrer
profondément dans le lit artériel. L'occlusion proximale par Alconyx 25 devrait permettre
d'améliorer le contact entre l'éthanol et la paroi vasculaire et donc augmenter son pouvoir
sclérosant et limiter son passage systémique. Les propriétés occlusives de Alconyx 25 sont
similaires à celle de l’Onyx 18 sous haute pression in vitro.
Cette thèse représente l'expérience initiale de ce nouvel agent de scléro-embolique (Alconyx)
dont l'objectif est le traitement des MAV. Des recherches complémentaires sont nécessaires pour
mieux comprendre le comportement de l’alcool dans cette suspension et ses effets sur les tissus
par rapport à de l’Onyx "standard" dilué simplement dans une quantité équivalente de DMSO.
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Abstract
Commercially available liquid embolization agents used in the treatment of vascular anomalies
such as arteriovenous malformations are still few in number and have many limitations. Several
polymeric agents, such as Onyx and cyanoacrylate-based agents are available. Other products are
also in development, such as calcium alginate (Embogel) or ethanol ethylcellulose (sclerogel).
Ethanol also is a potent sclero-embolic agent. Cyanoacrylates are effective liquid embolic agents,
however, their rapid polymerization, marked tissue inflammatory reaction and strong adhesive
characteristics makes their behaviour unpredictable when injected and may necessitate an almost
immediate retrieval of the catheter to avoid its gluing with vessel wall with possibility of
incomplete treatment and migration of attached fragments to the catheter tip during its removal
resulting in off-target embolization. These properties render their use in clinical practice rather
challenging and unsafe; especially in non-experimented hands. Onyx is a useful, easy to use and
safe embolic material in interventional radiology. In AVM with medium-sized and small arteries
presenting relatively long segment of parent artery allowing reflux, Onyx might be an excellent
agent to use as the initial plug allows Onyx to penetrate deep towards the nidus. However, in very
small arterial niduses, Onyx, is unable to penetrate deeply and early reflux is often observed.
Deepest penetration is obtained with ethanol, unfortunately associated with risk of systemic
migration and toxicity. Poor visualization of ethanol under fluoroscopy is one of the major
drawbacks which causes its use to be relatively hazardous. Mixing Onyx with ethanol had never
been described in the literature till now. In this work, we tried this new idea in vitro and in vivo,
in order to obtain a potentially (ideal) novel sclero-embolic agent (Alconyx), with adequate
visualization under fluoroscopy, better penetration than Onyx and less systemic toxicity related to
reduced amount of injected ethanol. Various mixtures have been tested with different
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concentrations of Onyx 18 and absolute ethanol. Alconyx 25 (75% Onyx 18; 25% ethanol) seems
to be a promising product. We proved its ease of injection in vivo and in vitro, its cohesive nature
showing no fragmentation or interruption of the injected column as well as its good visualization
under fluoroscopy. Due to its less viscosity, it was able to penetrate deeply in the arterial bed,
which might be very helpful in very small-sized AVM. Moreover, ethanol content of the mixture
was noted to leave the cast within 30 minutes, with possible further sclerosis of the more distal
vessels. We can imagine that proximal occlusion by Alconyx 25 would enhance the contact
between released ethanol and vessels by decreasing the flow and the wash-out. This might be
interesting in clinical practice as it may help to prevent recanalization and therefore, improve the
duration and efficacy of the occlusion. The occlusive properties of Alconyx 25 were rated as
good as Onyx 18 under high pressure in vitro. This thesis represents an initial experience with a
new sclero-embolic agent (Alconyx) that could be interesting for the treatment of AVM with the
advantages of deep nidus penetration, controlled injection, safe and localized delivery of reduced
amount of alcohol to the target and good visibility under fluoroscopy. Further investigation is
needed to better understand the behavior of ethanol in the suspension and its effect on tissues
compared to Onyx diluted simply with an equivalent amount of DMSO. Studies on other
commercially available concentrations of Onyx would certainly be interesting. Another
perspective of development of liquid embolic agents would be the new less adhesive high purity
α-hexil-cyanoacrylate, which could be used in different clinical situations like bleeding with
coagulopathy, AVM and aortic endoleaks.
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Remerciements
Je remercie les membres du jury qui ont accepté d’examiner ce travail.
Au Professeur Gilles Soulez
Vous m’avez fait l’honneur d’évaluer avec attention ce travail, d’avoir participé à la partie
expérimentale de l’Alconyx in vitro et à la révision du manuscrit de l’article.
Au Professeur Hicham Kobeiter
Vous m’avez fait l’honneur d’évaluer avec attention ce travail.
Veuillez trouver ici le témoignage de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Au Professeur Pascal Chabrot,
Vous m’avez fait l’honneur d’évaluer ce travail de thèse.
Veuillez trouver ici le témoignage de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Au Professeur Pr Jean Michel Bartoli,
Merci d’avoir accepté de siéger dans ce jury et d’évaluer ce travail.
A Pierre-Henri Rolland,
Je te remercie très sincèrement de m’avoir encadré au laboratoire et d’avoir à chaque fois, fait le
nécessaire pour que les expérimentations avancent.
Au Professeur Vincent Vidal,
Je te remercie infiniment de m’avoir guidé dans ces travaux.
Merci pour ton aide, tes conseils, ton soutient et ta gentillesse.
Tu trouveras ici le témoignage de ma reconnaissance et de mon profond respect.
A Mohammad Badran,
Je te remercie d’avoir partagé les expérimentations sur ton idée géniale de mélanger l’Onyx avec
l’Alcool !
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Tu trouveras ici le témoignage de ma reconnaissance et de mon profond respect.
A Sophie Lerouge, Fatemeh Zehtabi
Je vous remercie infiniment pour votre participation précieuse aux expérimentations in vitro!
Vous trouverez ici le témoignage de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Remerciements aux confrères, collaborateurs et amis qui m’ont aidé directement ou
indirectement.
A tous mes maîtres chefs de service et professeurs de radiologie en Egypte, à Lille et à Marseille :
Professeurs T. Khalil, M. Refaat, A. Nesim Abo-Seif, A. Abdel-Hamid, M. El-Beblawy, F
Durand, JP Berergi, O. Ernst, L Lemaître, A. Liesse, M. Remy-Jardin, E. Poncelet, JP Pruvo, A
Cotten, JM Bartoli, A. Jacquier,
A tous mes confrères travaillant ou ayant travaillé avec moi à l’hôpital cardiologique à Lille et
pendant mon inter-CHU à Marseille : Marco, Aurélie, François, Mustapha, Benjamin, Guillaume,
Jean Marie, Pierre, Christelle, Eva, Elsa, David, Jean et tous les autres…..
A mes associés au groupe médical des Dentellières : JP Urbain, E. David, S. Galand, S. Dupont,
P. Moirignot, I. Damarey, L. Speleers M. Berrebi, S. Severin et A. Gobert
A mes parents et ma sœur, pour leur aide et pour leur patience durant toutes ces années.
A ma femme Rossol et mes enfants :Rokayah, Khadija et Ali, sans qui tout cela m’aurait été
difficile à réaliser.
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Table of contents
1. Summary / Résumé
2. Abstract
3. Remerciements /Acknowledgment
4. Introduction
5. Role of liquid embolic agents in peripheral interventional radiology
a. Publication 1: Ethylene vinyl alcohol copolymer (Onyx®) in peripheral interventional
radiology: Indications, advantages and limitations; By Saeed Kilani M; Izaaryene J;
Cohen F; Varoquaux A; Gaubert JY; Louis G; Jacquier A; Bartoli JM; Moulin G;
Vidal V. In Diagnostic and Interventional Imaging. April 2015 96(4):319-326
Language: English. DOI: 10.1016/j.diii.2014.11.030,
- Electronic poster RSNA 2012 (Magna Cum Laude Price): Peripheral
Embolotherapy Using Ethylene Vinyl Alcohol Copolymer (Onyx): Why,
When and How; By Saeed Kilani MA, Izaaryene J, Louis G, Varoquaux A;
Bartoli JM, Vidal V.
b. Publication 2: Embolization of peripheral high-flow arteriovenous malformations with
Onyx; By Saeed Kilani M, Lepennec V, Petit P, Magalon G, Casanova D, Bartoli JM,
Vidal V. In Diagnostic and Interventional Imaging. Language: English. DOI:
10.1016/j.diii.2016.06.017
c. Publication 3: Transcatheter arterial embolization with ethylene vinyl alcohol
copolymer (Onyx) for the treatment of hemorrhage due to uterine arteriovenous
malformations, In Diagnostic and Interventional Imaging. Language: English.
Accepted with modifications.
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6. Experimental research for development of currently available liquid embolic agents:
a. Publication 4: Preclinical study on an animal model of a new non-adhesive
cyanoacrylate (Purefill®) for arterial embolization. By Izaaryene J, Saeed Kilani M,
Rolland P.-H, Gaubert J-Y, Jacquier A, Bartoli J-M, Vidal V. In Diagnostic and
Interventional Imaging. Language: English. DOI: 10.1016/j.diii.2016.05.013.
b. Publication 5: Alconyx: A new sclero-embolic agent - feasibility and proof of concept
in both in vitro and in vivo models. By Saeed Kilani M, Zehtabi F, Lerouge S, Soulez
G, Bartoli JM, Vidal V, Badran M. (submitted)
7. Conclusion and perspectives
8. References
9. Articles

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Introduction
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