Modelo neurocomputacional dos estágios iniciais da doença de Alzheimer

105 Pages·2017·8.25 MB·Portuguese

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
INSTITUTO DE PSICOLOGIA

MARIANA ANTONIA AGUIAR FURUCHO

Modelo neurocomputacional dos estágios iniciais da doença de
Alzheimer

São Paulo
2017
MARIANA ANTONIA AGUIAR FURUCHO

Modelo neurocomputacional dos estágios iniciais da doença de
Alzheimer

Versão Corrigida

Tese apresentada ao Instituto de Psicologia da Universidade de São
Paulo para obtenção do título de Doutora em Ciências

Área de Concentração: Neurociências e Comportamento
Orientador: Prof. Dr. Francisco Javier Ropero Peláez

São Paulo
2017
AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE
TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO,
PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
Catalogação na publicação
Biblioteca Dante Moreira Leite
Instituto de Psicologia da Universidade de São Paulo
Dados fornecidos pelo(a) autor(a)
Aguiar-Furucho, Mariana Antonia
Modelo neurocomputacional dos estágios iniciais da doença de Alzheimer /
Mariana Antonia Aguiar-Furucho; orientador Francisco Javier Ropero Peláez. --
São Paulo, 2017.
104 f.
Tese (Doutorado - Programa de Pós-Graduação em Neurociências e
Comportamento) -- Instituto de Psicologia, Universidade de São Paulo, 2017.
1. Modelo neurocomputacional. 2. Doença de Alzheimer. 3. Koniocortex. 4.
Redução de estímulos sensoriais. 5. Hipermetabolismo cerebral. I. Peláez, Francisco
Javier Ropero, orient. II. Título.
AGUIAR-FURUCHO, M. A. Modelo neurocomputacional dos estágios iniciais da doença
de Alzheimer. 2017. 104 f. Tese (Doutorado em Neurociências e Comportamento) – Instituto
de Psicologia, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017.
Aprovada em: 27 de novembro de 2017
Banca Examinadora
Prof. Dr. Francisco Javier Ropero Peláez (Orientador) Instituição: USP / UFABC
Julgamento: Aprovada Assinatura: ___________________________
Prof. Dr. Marcelo Fernandes da Costa Instituição: USP
Julgamento: Aprovada Assinatura: _____________________________
Prof. Dr. Alexandre da Silva Simões Instituição: UNESP
Julgamento: Aprovada Assinatura: _____________________________
Prof. Dr. Fábio Marques Simões de Souza Instituição: UFABC
Julgamento: Aprovada Assinatura: _____________________________
Prof. Dr. Edson Caoru Kitani Instituição: FATEC
Julgamento: Aprovada Assinatura: _____________________________
Prof. Dr. Antônio Carlos Roque da Silva Filho Instituição: FATEC
Julgamento: Aprovada Assinatura: _____________________________
À Sagrada Família, a meu marido, Rogerio Akira Furucho, a minha mãe, Terezinha Aparecida
Costa Aguiar, e a toda minha família.
AGRADECIMENTOS

A meu orientador, Prof. Dr. Francisco Javier Ropero Peláez, e a sua esposa, Profa. Ma. Shirley
Tanigushi, pelos conhecimentos transmitidos no desenvolvimento desta pesquisa científica,
pelos exemplos de vida e superação diários e pelo tempo, atenção e amizade que compartilham
comigo e com minha família.

Aos professores doutores Alexandre da Silva Simões (UNESP), Fábio Marques Simões de
Souza (UFABC), Marcelo Fernandes da Costa (IPUSP) e Renato Teodoro Ramos (USP) pelas
inestimáveis colaborações realizadas para e durante a banca de defesa.

Aos professores doutores Miriam Garcia Mijares, Henriette Tognetti Penha Morato, Ronaldo
Cristiano Prati e Gilberto Fernando Xavier que gentilmente aceitaram o convite para suplentes
para a banca de defesa.

A Profa. Dra. Elaine Cristina Zachi (IPUSP) pelas valiosas contribuições realizadas em minha
qualificação.

Novamente ao Prof. Dr. Gilberto Fernando Xavier que possibilitou-me participar da equipe de
seu Laboratório em Neurociências e Comportamento (LABNEC-USP) onde tive a
oportunidade de trocar experiências e de conhecer pesquisas extremamente relevantes para a
área de atenção e memória.

Ao Prof. Dr. Henrique Schutz Del Nero (in memoriam) que como pesquisador, psiquiatra e
fundador de um grupo de discussão sobre neurociências, transmitiu seus conhecimentos e
entusiasmo por todos os aspectos relacionados ao cérebro humano.

A meu marido, Rogerio Akira Furucho, que além de todo apoio emocional e familiar, auxiliou-
me com pesquisas e revisões, mantendo-me focada no desenvolvimento de minha pesquisa.

A minha mãe, Terezinha Aparecida Costa Aguiar, pelas orações, amor e apoio incondicionais
e pelas inúmeras vezes que coletou reportagens e pesquisas sobre doença de Alzheimer para
auxiliar em minha pesquisa.
“Chegarei assim ao campo e aos vastos palácios da memória, onde se
encontram os inúmeros tesouros de imagens de todos os gêneros,
trazidas pela percepção. Aí é também depositada toda a atividade de
nossa mente, que aumenta, diminui ou transforma, de modos diversos,
o que os sentidos atingiram, e também tudo o que foi guardado e ainda
não foi absorvido e sepultado pelo esquecimento” (SANTO
AGOSTINHO, 2002, p. 278).
RESUMO
AGUIAR-FURUCHO, Mariana Antonia. Modelo neurocomputacional dos estágios iniciais
da doença de Alzheimer. 2017. 104 f. Tese (Doutorado em Neurociências e Comportamento)
- Instituto de Psicologia, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017.
Há evidências convincentes de que o início da doença de Alzheimer é precedido por uma
redução de estímulos sensoriais, como ocorre durante a aposentadoria, catarata, surdez e
degeneração macular, em um cérebro idoso que apresenta deficiência de receptores tipo GABA-
A. Neste trabalho foi utilizado um modelo computacional fenomenológico do koniocortex, que
é a primeira camada cortical que recebe estímulos sensoriais, adaptado para simular as fases
iniciais da doença de Alzheimer. A arquitetura e as propriedades dos neurônios do modelo
computacional do koniocortex se assemelham as do cérebro, sendo também capaz de aprender,
permitindo com isso que a memória de curto prazo seja testada em qualquer momento. Usando
o modelo computacional é possível também analisar as fases iniciais da doença de Alzheimer
simulando o "envelhecimento" do koniocortex artificial através de um conjunto de parâmetros
referentes à plasticidade intrínseca, à acetilcolina, aos estímulos sensoriais, ao pruning
sináptico, entre outros. O modelo computacional revela que, quando o envelhecimento afeta os
neurônios que expressam receptores GABA-A ocorrendo na sequência uma redução dos
estímulos sensoriais, o resultado dessa cascata de eventos leva ao hipermetabolismo e ao início
da fase de deposição excessiva das placas β-amiloide.
Palavras-chave: doença de Alzheimer, koniocortex, modelo computacional, plasticidade
intrínseca, normalização, redução de estímulos sensoriais, GABA-A, hipermetabolismo.
ABSTRACT
AGUIAR-FURUCHO, Mariana Antonia. Neurocomputational model of the initial phases of
Alzheimer's disease. 2017. 104 f. Tese (Doutorado em Neurociências e Comportamento) -
Instituto de Psicologia, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017.
There is compelling evidence that Alzheimer’s disease onset is preceded by a reduction of
sensory stimuli like during job retirement, cataract, deafness or even macular degeneration,
over an aged brain with impaired GABA-A receptor inhibitions. In this paper, was adapted a
phenomenological computational model of the koniocortex which is the first cortical layer that
receives sensory stimuli to simulate the initial phases of Alzheimer’s disease. The architecture
and neuron’s properties of the modeled koniocortex resemble those of the brain, so that the
model is also able to learn, thereby allowing the assessment of short-term memory at any
moment. By using the computational model, it is possible to analyze the initial phases of
Alzheimer’s disease by “aging” the artificial koniocortex through a set of parameters related
to intrinsic plasticity, acetylcholine, sensory stimuli, synaptic pruning, among others. The
computational model shows that when aging occurs in such way that GABA-A receptor
expressing neurons are affected, and, in the sequence, a reduction of sensory stimuli takes place,
the result of this cascade of events leads to hypermetabolism and to the initial phase excessive
deposition of beta-amyloid plaques.
Keywords: Alzheimer’s disease, koniocortex, computational model, intrinsic plasticity,
normalization, reduction of sensory stimuli, GABA-A, hypermetabolism.
LISTA DE FIGURAS
Figura 2.1 (cid:16) Fases da doença de Alzheimer e suas respectivas alterações em parâmetros
cognitivos, metabólicos, estruturais e moleculares. ------------------------------------------- 23
Figura 2.2 (cid:16) Progressão dos marcadores histopatológicos e cognitivos em relação às fases
evolutivas da demência. --------------------------------------------------------------------------- 25
Figura 2.3 (cid:16) Evolução das conexões sinápticas ao longo da vida de um indivíduo. ----------- 29
Figura 2.4 (cid:16) Principais vias colinérgicas do cérebro. ----------------------------------------------- 31
Figura 2.5 (cid:16) Rede associativa de memórias onde pode ser observada a formação de conexões
errôneas que crescem exponencialmente. ------------------------------------------------------- 38
Figura 3.1 (cid:16) Padrões alfanuméricos de entrada do modelo koniocortex. ------------------------ 39
Figura 3.2 (cid:16) Exemplo de separação angular de padrões. ------------------------------------------- 41
Figura 4.1 (cid:16) Simulação computacional do hipermetabolismo devido à diminuição do estímulo
de entrada. ------------------------------------------------------------------------------------------- 49
Figura 4.2 (cid:16) Dinâmica do hipermetabolismo: ultrapassagem do ponto de equilíbrio da sigmoide.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------- 50
Figura 5.1 (cid:16) Amostra adicional (não característica) do experimento realizado na Tabela 4.3,
experimento 4. -------------------------------------------------------------------------------------- 66
Figura A.1 (cid:16) Curvas de plasticidade sináptica obtidas com neurônios reais e sua modelagem
através da regra pré-sináptica. -------------------------------------------------------------------- 77
Figura A.2 (cid:16) Plasticidade intrínseca. ------------------------------------------------------------------ 78
Figura A.3 (cid:16) Remoção da média móvel de um sinal temporal utilizado como entrada em um
neurônio com propriedade de plasticidade intrínseca. ---------------------------------------- 78