Modélisation et analyse, globale et locale, de réseaux d'interactions biologiques hétérogènes

138 Pages·2017·14.06 MB·French

by  Serge Smidtas

Modélisation et analyse, globale et locale, de réseaux
d’interactions biologiques hétérogènes (RIBH) appliqué
à la Levure.
Serge Smidtas
To cite this version:
Serge Smidtas. Modélisation et analyse, globale et locale, de réseaux d’interactions biologiques
hétérogènes (RIBH) appliqué à la Levure.. Sciences du Vivant [q-bio]. Université d’Evry-Val
d’Essonne, 2007. Français. ￿NNT: 2007EVRY0024￿. ￿tel-00607179￿
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2007EVRY0024

Modélisation et analyse, globale et locale,
de réseaux d’interactions biologiques hétérogènes (RIBH)
appliqué à la Levure.

Serge SMIDTAS

Thèse de doctorat
Université d’Evry, Val d’Essonne

Travail d’Avril 2002 - Octobre 2007

Thèse soutenue et le 15 / 11 / 2007 devant le jury composé de :

François KEPES, CoDirecteur
Vincent SCHACHTER, CoDirecteur
Jean Pierre MAZAT, Président du jury
Olivier MARTIN, Rapporteur
Olivier POCKES, Rapporteur
Paul BOURGINE, Examinateur
Hanna KLAUDEL, Examinateur
Serge SMIDTAS Thèse de doctorat 2007

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Modélisation et analyse, globale et locale, de Réseaux d’Interactions
Biologiques Hétérogènes (RIBH) appliqué à la Levure.

Table des matières

CHAPITRE I – INTRODUCTION GENERALE..............................................................................................................7
1) Introduction...................................................................................................................................................7
2) Présentation de la thèse.............................................................................................................................10

CHAPITRE II - ÉTAT DE L’ART...............................................................................................................................13
1) Introduction.................................................................................................................................................13
2) Méthodologie: modélisation des RIBH.....................................................................................................13
A) Organismes..............................................................................................................................................................13
B) Obtention des RIBH................................................................................................................................................17
Prédictions de Réseaux homogènes.................................................................................................................................26
C) Intégration de données............................................................................................................................................26
3) Études des RIBH.........................................................................................................................................30
A) Topologie.................................................................................................................................................................31
B) Dynamique des RIBH.............................................................................................................................................42
4) Conclusion sur l’état de l’art.....................................................................................................................54

CHAPITRE III – INTEGRATION DE DONNEES POUR LA CONSTRUCTION DE RIBH...........................................57

CHAPITRE IV – CORRELATIONS GLOBALES DE RIBH.......................................................................................65

CHAPITRE V – MODELE BIPARTITE & TOPOLOGIE DES RIBH.........................................................................83

CHAPITRE VI – DYNAMIQUE DE RIBH : EXEMPLE DU GALACTOSE.................................................................93

CHAPITRE VII – CONCLUSION ET PERSPECTIVES............................................................................................107
1) Conclusion...............................................................................................................................................107
2) Discussion................................................................................................................................................109
3) Comparaison avec l’état de l’art de 2006.............................................................................................111
4) Perspectives.............................................................................................................................................112

CHAPITRE VIII – REFERENCES..........................................................................................................................115
1) Bibliographie...........................................................................................................................................105
1) Quelques liens..........................................................................................................................................116

INFORMATIONS SUR L'AUTEUR...........................................................................................................................129
SELECTION D'AUTRES PUBLICATIONS DE L'AUTEUR........................................................................................131
REMERCIEMENTS.................................................................................................................................................133
ANNEXES (DISPONIBLES EN LIGNE)....................................................................................................................135

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Serge SMIDTAS Thèse de doctorat 2007
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Chapitre I – Introduction générale

1) Introduction

La biologie moléculaire a conduit à une bonne connaissance des détails des mécanismes
moléculaires dans les organismes. Récemment, la contribution de l’informatique a
permis un saut important dans l’acquisition et l’interprétation des données génomiques.
Cependant, ces avancées n’ont pas encore permis d’obtenir une compréhension globale
des modules fonctionnels et des réseaux de régulations impliqués dans la physiologie
cellulaire. La biologie a conduit la majorité des biologistes moléculaires à se focaliser
sur des gènes en particulier, plutôt que sur les systèmes. De nombreuses questions se
posent: Comment sont structurés les réseaux? Quelle est la fonction de ces architectures
de réseaux de régulations et de ces modules, quelles sont leurs propriétés dynamiques?
Quels sont les principes sous-jacents d’organisation des systèmes biologiques? À quel
point les comportements émergents d’événements moléculaires sont-ils robustes?
Comment la cellule s’adapte à son environnement et contrôle le bruit dans ses réseaux
de régulation? Comment l’environnement interagit avec ces réseaux et conduit à des
états pathologiques homéostatiques? Comment extrapoler les résultats obtenus par des
modèles à d’autres cas?
Pour aborder ces questions, les compétences de biologistes, physiciens, informaticiens,
mathématiciens, et ingénieurs sont nécessaires. Le chemin d’une nouvelle approche des
sciences de la vie appelée Biologie des Systèmes (Systems Biology) se met en place.
Pour parvenir au développement d’une telle approche, de nouvelles techniques et des
outils conceptuels sont nécessaires.
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Serge SMIDTAS Thèse de doctorat 2007

La densité des réseaux d’interactions entre entités biochimiques dans la cellule rend
l’exploration de ces réseaux difficile. Depuis le séquençage complet d’organismes, de
nombreuses interactions ont été mises en évidence dans la cellule. La densité des réseaux
construits à partir de ces interactions pose de nombreux problèmes, tant pour caractériser
les réseaux et les distinguer, que pour les modéliser afin comprendre comment ces
réseaux fonctionnent de concert.

L’objectif de ce travail de thèse est l’étude de la dynamique de réseaux hétérogènes,
c’est-à-dire des réseaux composés de différents types d’interactions biologiques.
La structure topologique globale de réseaux dits homogènes, constitués d’un seul type
d’interaction biologique donné, a été beaucoup étudiée. De nombreux réseaux réels,
comme le réseau des interactions entre protéines, se sont révélés posséder une
distribution du nombre d’interactions par protéine qui suit une loi de puissance,
contrairement à des réseaux aléatoires pour lesquelles la loi suivie est exponentielle.
Cette propriété, sur laquelle nous reviendrons, permet par exemple de distinguer les
réseaux, de proposer des hypothèses sur leur mise en place au cours de l’évolution, ou
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Serge SMIDTAS Thèse de doctorat 2007
d’analyser leur robustesse à différentes modifications. L’analyse de la structure
topologique locale a montré que, comparés à des modèles de réseaux aléatoires, le réseau
de régulation transcriptionnel, constitué des liens de régulations entre gènes, contient
plus d’ensembles de 3 gènes dont les liens de régulation forment un triangle. De tels
modules peuvent être généralisés à d’autres topologies. Leur comportement, sur lequel
porte la pression de sélection, doit aussi être décortiqué.
Toutefois, il est connu que la dynamique du vivant utilise des processus biologiques
faisant intervenir plusieurs types d’interactions biologiques et nous devons donc
appréhender des réseaux hétérogènes. Par exemple, le métabolisme (ensemble
d’interaction de transformation biochimiques) est couplé à la régulation de la
transcription des gènes et aux interactions physiques entre protéines: les enzymes sont
des complexes protéiques assemblés grâce à plusieurs interactions protéines-protéines,
les enzymes régulent les réactions métaboliques, enfin les facteurs de transcription qui
régulent l’expression des protéines des enzymes sont aussi des complexes. Peut-on
étudier le réseau de chacun des types d’interactions indépendamment? De quelle
manière, tous ces types d’interactions s’influence globalement? Ces interactions sont-
elle corrélées entre elles? et quantitativement comment? Quel est l’intérêt de chaque type
de ces interactions dans le schéma global? Comment la cellule fait intervenir plusieurs
types d’interactions pour implémenter une fonction?
Mon travail a donc pour objet l’étude statique et dynamique des réseaux biologiques
hétérogènes. Il a été construit principalement autour de l’organisme modèle
Saccharomyces cerevisiae (levure). Cet organisme a été la source de très nombreuses
données expérimentales, tant sur son transcriptome que son protéome, et qui convient
bien de ce fait à une analyse de son réseau hétérogène d’interactions. Par ailleurs, c’est
un eucaryote modèle très bien décrit dans la littérature.
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