modelagem e análise de sistemas de transporte de íons em membranas celulares usando

183 Pages·2011·2.39 MB·Portuguese

MODELAGEM E ANÁLISE DE SISTEMAS DE
TRANSPORTE DE ÍONS EM MEMBRANAS
CELULARES USANDO VERIFICAÇÃO DE
MODELOS
MIRLAINE APARECIDA CREPALDE
Orientador: Sérgio Vale de Aguiar Campos
Coorientador: Alessandra Conceição Faria-Campos
Colaborador: Jader Cruz
MODELAGEM E ANÁLISE DE SISTEMAS DE
TRANSPORTE DE ÍONS EM MEMBRANAS
CELULARES USANDO VERIFICAÇÃO DE
MODELOS
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Ciência da Computação
da Universidade Federal de Minas Gerais.
Departamento de Ciência da Computação.
como requisito parcial para a obtenção do
graudeMestreemCiênciadaComputação.
Belo Horizonte
27 de agosto de 2011
(cid:13)c 2011, Mirlaine Aparecida Crepalde.
Todos os direitos reservados.
Crepalde, Mirlaine Aparecida
C917m Modelagem e Análise de Sistemas de Transporte
de Íons em Membranas Celulares usando Verificação
de Modelos / Mirlaine Aparecida Crepalde. — Belo
Horizonte, 2011
xvii, 165 f. : il. ; 29cm
Dissertação (mestrado) — Universidade Federal de
Minas Gerais. Departamento de Ciência da
Computação.
Orientador: Sérgio Vale de Aguiar Campos
Coorientador: Alessandra Conceição Faria-Campos
Colaborador: Jader Cruz
1. Computação - Teses. 2. Software - Verificação -
Teses. 3. Métodos estatísticos - Teses. I. Orientador.
II. Coorientadora. III. Colaborador. IV. Título.
CDU 519.6*32 (043)

Dedico este trabalho a todas as pessoas que me incentivaram durante essa cami-
nhada.
iv
Agradecimentos
Agradeço primeiramente à Deus por me dar forças para continuar mesmo quando
a vontade não era essa.
Aos meus pais pela compreensão nos momentos de ausência e por sempre me apoi-
arem.
Ao meu noivo Marco Aurélio, também pela enorme compreensão, amor e por tornar
esses dois anos de estudos mais divertidos.
Ao Rogério, bom amigo, que sempre me ouviu nos momentos de indecisão.
Ao meu orientador Sérgio Campos pelas constantes palavras de motivação, pela
orientação e por compartilhar pensamentos.
A minha co-orientadora Alessandra Conceição Faria-Campos, pelos conselhos e
ajuda sempre que possível.
Ao professor Jader Cruz pelas reuniões e por todos os esclarecimentos de dúvidas.
Ao professor Rodrigo Richard Gomes por prontamente aceitar o convite para par-
ticipar da minha banca examinadora.
A todos os colegas que passaram pelo laboratório LUAR e colaboraram com o bote
do biscoto.
Aos professores do DCC por contribuírem para a minha formação profissional e
pessoal.
Aos funcionários do DCC que sempre me ajudaram e me atenderam com simpatia.
Finalmente, a todos as demais pessoas que de alguma maneira contribuiram para
a realização deste trabalho.
v
“A sabedoria é a meta da alma humana; mas a pessoa, à medida que em seus
conhecimentos avança, vê o horizonte do desconhecido cada vez mais longe.”
(Heráclito)
vi
Resumo
Recentemente há um interesse crescente na aplicação da Verificação Probabilística
de Modelos (do inglês, Probabilistic Model Checking - PMC) na especificação formal
e análise de sistemas biológicos. PMC é uma técnica que permite uma exploração
exaustiva do conjunto de estados de um sistema estocástico e pode fornecer visões va-
liosas do seu comportamento que são mais difíceis de serem obtidas usando somente
abordagens tradicionais de análise de sistemas, como as simulações estocástica e deter-
minística. Neste trabalho, propõe-se o uso de PMC para modelar e analisar sistemas
em membranas celulares responsáveis pelo transporte de íons e cruciais para a vida das
células.
Uma especificação formal e quantitativa da bomba de sódio-potássio é inicialmente
apresentada. Essa bomba é um importante sistema de transporte de íons presente
nas células animais e responsável por manter o equilíbrio das concentrações de sódio e
potássio dentro da célula. O trabalho descreve como modelar o mecanismo da bomba
usando PMC, considerando diferentes técnicas de modelagem com o objetivo de lidar
com o problema da explosão de estados, inerente da técnica de verificação de modelos,
independente do contexto. Importantes propriedades relacionadas à reversibilidade da
bomba são verificadas usando PMC. Adicionalmente, o comportamento da bomba é
investigado em termos de tendências de reações que computam se existe uma probabi-
lidade superior de certas reações ocorrerem. Essas tendências permitem identificar os
gargalos que levam ao lento funcionamento ou mesmo à interrupção da bomba com o
passar do tempo.
O trabalho também introduz uma abordagem para detectar comportamento perió-
dico em sistemas estocásticos usando uma técnica de verificação de modelos estatís-
tica. A abordagem proposta é aplicada para um sistema de oscilação intracelular de
cálcio, encontrado em um grande número de tipos celulares em resposta à estímulos de
componentes químicos extracelulares. Finalmente, uma metodologia para lidar com a
coexistência de espécies químicas e moleculares com grandes diferenças em suas con-
centrações é também introduzida. Os resultados são ainda preliminares, mas indicam
os ganhos em escalabilidade de recursos de memória com a abordagem proposta.
vii
Abstract
Recently there has been a growing interest in the application of Probabilistic Model
Checking (PMC) for the formal specification and analysis of biological systems. PMC
is able to exhaustively explore all states of a stochastic model and can provide valuable
insight into its behavior which are more difficult to see using only traditional methods
for system analysis such as deterministic and stochastic simulation. In this work we
propose the use of PMC for the modeling and analysis of cell membrane systems that
are capable of moving ions across cell membranes and are crucial for the living cells.
Wepresentaquantitativeformalspecificationofsodium-potassiumexchangepump,
which is an important transport system present in all animal cells and responsible for
keeping the equilibrium of potassium and sodium concentrations inside the cell.
We describe how the pump mechanism can be modeled using PMC, taking into
consideration different modeling methodologies in order to deal with the state space
explosion problem, inherent in model checking, regardless of context. Furthermore, we
present some important properties about the pump reversibility that can be addressed
directly with model checking, whereas with other traditional approaches they cannot
be easily covered. Aditionally, we reason about the pump behavior in terms of trend
labels for the pump reactions that compute if there is a greater probability that the
system takes specific transitions. These trends allow us to identify the bottlenecks
that are responsible for the slow operation of the pump or even for its interruption
over time.
Theworkalsointroducesanapproachtodetectnoisyperiodicbehaviorinstochastic
systems using a statistical probabilistic model checking. The proposed approach is
applied to the intracellular calcium oscillations, which is membrane system commonly
observed in a large number of cell types in response to stimulation by an extracellular
agonist. Finally a modeling methodology to deal with the coexistences of chemical
and molecular species with huge differences in their concentrations is also introduced.
Although the results are still preliminary, they indicate gains in scalability of memory
resources using the proposed methodology.
viii
Sumário
1 Introdução 1
1.1 Organização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2 Trabalhos Relacionados 5
2.1 Metodologias para Análise de Sistemas de Transporte de Íons em Mem-
branas Celulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.2 Modelagem e Análise Formal de Sistemas Biológicos . . . . . . . . . . . 7
3 Verificação de Modelos 10
3.1 Verificação Simbólica de Modelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
3.1.1 Estruturas de Kripke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
3.1.2 Representação Simbólica da Estrutura de Kripke . . . . . . . . 13
3.1.3 Diagramas de Decisão Binária . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.1.4 Lógicas Temporais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.2 Verificação Probabilística de Modelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.3 Ferramentas Utilizadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.3.1 PRISM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.3.2 BIOLAB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.3.3 Comparação entre PRISM e BIOLAB . . . . . . . . . . . . . . . 37
4 Sistemas de Transporte de Íons em Membranas Celulares 41
4.1 A Célula e a Membrana Celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
4.2 Canais Iônicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
4.3 Bombas Iônicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
5 Metodologias para Modelagem de Sistemas Biológicos 48
5.1 Abordagem Individual . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
5.2 Abordagem Populacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.3 Lei da Ação das Massas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
5.4 Abordagem Populacional Baseada na Química Discreta . . . . . . . . . 53
ix