metodología sintética aplicada a la síntesis de fármacos miguel carda

111 Pages·2017·2.92 MB·Spanish

METODOLOGÍA SINTÉTICA
APLICADA A LA SÍNTESIS DE
FÁRMACOS

MIGUEL CARDA

Tema 3
Enfermedades del sistema
nervioso central: síntesis de
antidepresivos, antiepilépticos y
anti-Parkinson

Miguel Carda

Tema 3. Enfermedades del sistema nervioso central
3.1. Neurotransmisores 1
3.1.1. Tipos de neurotransmisores 3
3.2. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) 6
3.2.1. Liberación de la serotonina 8
3.2.2. Receptores se seronotina 9
3.3. Otros inhibidores selectivos de recaptación de serotonina 11
3.4. Fármacos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina 11
3.5. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina 15
3.5.1. Síntesis de escitalopram 15
3.5.1.a. Análisis retrosintético 15
3.5.1.b. Síntesis 15
3.5.1.c. Cuestiones 17
3.5.2. Síntesis de dapoxetina 17
3.5.2.1a. Análisis retrosintético 17
3.5.2.1b. Síntesis 16
3.5.2.2b. Síntesis de dapoxetina empleando (R)-fenilglicina como
material quiral de partida 18
3.5.2.2c. Cuestiones 19
3.5.3. Síntesis de fluoxetina (Prozac) 19
3.5.3.a. Análisis retrosintético 19
3.5.3.b. Síntesis 19
3.5.3.c. Cuestiones 20
3.5.4. Síntesis de sertralina 21
3.5.4.a. Análisis retrosintético 21
3.5.4.b. Síntesis 22
3.5.4.c. Cuestiones 23
3.5.5. Síntesis de paroxetina 26
3.5.5.1a. Análisis retrosintético 26
3.5.5.1b. Síntesis 27
3.5.5.1c. Cuestiones 28
3.5.5.2a. Análisis retrosintético de paroxetina mediante la estrategia de
Adición de Quiralidad (AQ) 28
3.5.5.2b. Síntesis de (+)-paroxetina mediante el empleo de un fragmento
quiral (Adición de Quiralidad) 29
3.5.5.2c. Cuestiones 30
3.5.5.3a. Análisis retrosintético de paroxetina mediante una estrategia
de desimetrización 31
3.5.5.3b. Síntesis de paroxetina mediante desimetrización enantioselectiva
de un diéster simétrico 32
3.5.5.3c. Cuestiones 33
3.6. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y
Norepinefrina (ISRSN) 35
3.6.1. Síntesis de venlafaxina 35
3.6.1.a. Análisis retrosintético 35
3.6.1.b. Síntesis 35
3.6.1.c. Cuestiones 36
3.6.2. Síntesis desvenlafaxina 36
3.6.2.a. Análisis retrosintético 36
3.6.2.b. Síntesis 37
3.6.3. Síntesis de milnacipran 37
3.6.3.a. Análisis retrosintético 37
3.6.3.b. Síntesis 38
3.6.3.c. Cuestiones 39
3.6.4. Sïntesis de duloxetina 39
3.6.4.1a. Análisis retrosintético 39
3.6.4.1b. Síntesis 40
3.6.4.1c. Cuestiones 41
3.6.4.2a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante reducción
enantioselectiva 41
3.6.4.2b. Síntesis de duloxetina mediante reducción enantioselectiva 42
3.6.4.2c. Cuestiones 42
3.6.4.3a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante esterificación
enzimática enantioselectiva 44
3.6.4.3b. Síntesis de duloxetina mediante mediante esterificación
enzimática enantioselectiva 44
3.6.4.3c. Cuestiones 45
3.7. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina (ISRN) 47
3.7.1. Síntesis de atomoxetina 47
3.7.1.1a. Análisis retrosintetico 47
3.7.1.1b. Síntesis 48
3.7.c.1c. Cuestiones 49
3.7.1.2a. Análisis retrosintetico de atomoxetina mediante reacción S Ar 49
N
3.7.1.2b. Síntesis de atomoxetina mediante reacción S Ar 50
N
3.7.1.2c. Cuestiones 51
3.8. Síntesis de antidepresivos tricíclicos 52
3.8.1. Síntesis de amitriptilina 52
3.8.1.a. Análisis retrosintético 52
3.8.1.b. Síntesis 53
3.8.1.c. Cuestiones 53
3.8.2. Síntesis de imipramina 53
3.8.2.a. Análisis retrosintético 54
3.8.2.b. Síntesis 54
3.8.2.c. Cuestiones 54
3.9. Epilepsia 55
3.10. Fármacos antiepilépticos 55
3.10.1. GABA: un neurotransmisor inhibitorio cerebral 58
3.10.1.a. Receptores de GABA 60
3.10.2. Fármacos antiepilépticos: gabapentina y pregabalina 64
3.10.3. Modo de acción de la pregabalina 66
3.11. Sintesis de fármacos antiepilépticos 68
3.11.1. Síntesis de gabapentina 68
3.11.1.1a. Análisis retrosintético 68
3.11.1.1b. Síntesis 68
3.11.1.1c. Cuestiones 69
3.11.1.2a. Análisis retrosintético 69
3.11.1.2b. Síntesis 69
3.11.2. Sintesis de pregabalina 70
3.11.2.1a. Análisis retrosintético 70
3.11.2.1b. Síntesis 70
3.11.2.1c. Cuestiones 71
3.11.2.2a. Análisis retrosintético de (S)-pregabalina mediante el empleo
de un auxiliar quiral 71
3.11.2.2b. Síntesis de (S)-pregabalina mediante el empleo de una
oxazolidinona quiral de Evans 72
3.11.2.2c. Cuestiones 73
3.11.2.3a. Análisis retrosintético de (S)-pregabalina mediante el empleo
del pool quiral 75
3.11.2.3b. Síntesis de (S)-pregabalina a partir de L-leucina 76
3.11.2.3c. Cuestiones 77
3.11.3. Síntesis de rufinamida 78
3.11.3.a. Análisis retrosintético 79
3.11.3.b. Síntesis 80
3.11.3.c. Cuestiones 80
3.11.4. Síntesis de lacosamida 80
3.11.4.a. Análisis retrosintético 70
3.11.4.b. Síntesis 81
3.11.5. Síntesis de perampanel 82
3.11.5.a. Análisis retrosintético 83
3.11.5.b. Síntesis 84
3.11.5.c. Cuestiones 86
3.12. Enfermedad de Parkinson 88
3.12.1. Causas de la enfermedad de Parkinson 88
3.13. Fármacos antiParkinson 89
3.13.1. Levodopa 90
3.13.2. Agonistas de dopamina 91
3.13.3. Inhibidores de la monoaminooxidasa B: selegilina y rasagilina 92
3.13.4. Liberadores presinápticos de dopamina: amantadina 93
3.13.5. Antagonistas del receptor muscarínico de la acetilcolina: benztropina 94
3.14. Síntesis de fármacos antiParkinson 94
3.14.1. Síntesis de pramiprexol 94
3.14.1.a. Análisis retrosintético 94
3.14.1.b. Síntesis 95
3.14.1.c. Cuestiones 95
3.14.2. Síntesis de ropinirol 95
3.14.2.a. Análisis retrosintético 96
3.14.2.b. Síntesis 97
3.14.2.c. Cuestiones 98
3.14.2.2b. Síntesis a partir de isocromano 98
3.14.2.2c. Cuestiones 99
3.14.3. Síntesis de selegilina 100
3.13.3.a. Análisis retrosintético 100
3.13.3.b. Síntesis 100
3.13.3.c. Cuestiones 102
3.14.4. Síntesis de mesilato de rasagilina 103
3.13.4.a. Análisis retrosintético 103
3.13.4.b. Síntesis 103
Tema 3. Enfermedades del sistema nervioso central 1
3.1. Neurotransmisores
Los neurotransmisores (NT) son los compuestos encargados de transmitir el impulso
nervioso entre neuronas. Estos metabolitos son sintetizados por enzimas existentes en el
cuerpo neuronal y son almacenados en vesículas de las células presinápticas.
El mecanismo de comunicación interneuronal se denomina sinapsis y se inicia con una
descarga química que origina una corriente eléctrica en la membrana de la célula
presináptica (célula emisora). Cuando el impulso nervioso alcanza el extremo del axón (la
conexión con la otra célula), la neurona presináptica segrega el neurotransmisor que se une
a los receptores ubicados en la célula postsináptica (figura 3.1).

Figura 3.1. Representación esquemática del proceso de sinapsis
Los receptores de los NT pueden ser canales iónicos abiertos por ligando (receptor en
color amarillo de la figura 3.2) o receptores acoplados a proteínas G.
Dominiodeunión Porodeentrada
delligando deiones Dominiodeunión
Receptoracoplado
N-terminal
aproteínaG
Exteriorcelular
Citoplasma
Bicapalipídica
ProteínaG
Canaliónicocontrolado
porligando

Figura 3.2. Tipos de receptores de los neurotransmisores
2 Síntesis de antidepresivos, antiepilépticos y antiParkinson
Los receptores acoplados a proteína G están constituidos por una larga cadena de proteína
que serpentea dentro y fuera de la célula (receptor en color naranja de la figura 3.2, véase el
tema anterior). La interacción NT-receptor debe concluir de forma inmediata para que el
mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente
por la terminación presináptica mediante un proceso activo (recaptación) introduciéndolo de
nuevo en las vesículas presinápticas (figura 3.3).

Neurotransmisor
Célula presináptica
Reabsorción del
neurotransmisor
Célula postsináptica

Figura 3.3. Proceso de liberación y recaptación del neurotransmisor
Algunos neurotransmisores como la acetilcolina (ACh), la glicina, el glutamato, el
aspartato y el ácido g -aminobutírico (GABA), tienen una actividad biológica directa,
aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en
la membrana postsináptica (parte a de la figura 3.4).
Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), la dopamina (DA) y la serotonina
(5-HT), no tienen actividad directa, pero provocan la respuesta postsináptica actuando
indirectamente en sistemas que implican adenosín-monofosfato-cíclico (cAMP, véase la
parte b de la figura 3.4), guanidín-monofosfato-cíclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP),
diacilglicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epóxidos y Ca2+.
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son el grupo más grande de
receptores. Se han identificado unos 700 genes en el genoma humano que sirven para la
producción de GPCRs. El acoplamiento del NT al receptor provoca la unión de éste a la
proteína heterotrimérica G (paso 1 de la figura 3.4). La proteína G está anclada a la
membrana celular y está constituida por tres subunidades diferentes denominadas alfa, beta
y gamma. En su estado inactivo, la subunidad alfa contiene un grupo de guanosina difosfato
(GDP).
Cuando la proteína G se une al receptor se provoca el cambio de la molécula de GDP
que lleva la subunidad alfa por una molécula de GTP (paso 2 de la figura 3.4). Como
consecuencia, la subunidad alfa se disocia de las otras dos (beta y gamma) e interactúa con
otras proteínas efectoras, como la adenilato ciclasa (paso 3 de la figura 3.4).