Methodik klinischer Studien: Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung

442 Pages·2002·5.213 MB·German

by  Martin Schumacher, Gabi Schulgen/Kristiansen (auth.)

Reihenherausgeber:
Prof.Dr.HolgerDette·Prof.Dr.WolfgangHärdle
StatistikundihreAnwendungen
WeitereBändedieserReihefindenSieunterhttp://www.springer.com/series/5100
·
Martin Schumacher Gabi Schulgen
Methodik
klinischer Studien
Methodische Grundlagen der Planung,
Durchführung und Auswertung
Dritte,überarbeiteteAuflage
123
ProfessorDr.MartinSchumacher Dr.GabiSchulgen/Kristiansen
InstitutfürMedizinischeBiometrie Burgunderweg1
undMedizinischeInformatik 78464Konstanz
UniversitätsklinikumFreiburg g [email protected]
Stefan-Meier-Straße26
79104Freiburg
[email protected]
ISBN978-3-540-85135-6 e-ISBN978-3-540-85136-3
DOI10.1007/978-3-540-85136-3
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springer.de
Vorwort zur dritten Auflage
Nach nur knapp zwei Jahren wurden wir vom Springer-Verlag gebeten, eine dritte
Auflage unseres Lehrbuchs zur Methodik klinischer Studien herauszubringen.
Über dieses große und anhaltende Interesse freuen wir uns natürlich sehr, ebenso
über die durchweg positive Resonanz. Dies zeigt, dass die Thematik weiterhin
aktuell und wichtig ist und unser Lehrbuch ein geeignetes Kompendium darstellt.
Mit der zweiten Auflage hatten wir bereits eine grundsätzliche Aktualisierung und
Erweiterung durchgeführt; dazu bestand jetzt wegen der doch erst recht kurzen
Zeitspanne noch kein dringender Bedarf. Für diese dritte Auflage haben wir einige
(wenige) Fehler korrigiert, die doch leider noch immer vorhanden waren, aber von
aufmerksamen Leserinnen und Lesern entdeckt wurden; dafür ganz herzlichen
Dank. Ergänzt wurde das Kapitel 21 zum Multiplen Testen von Jürgen Schulte
Mönting; mit den jetzt zugefügten weiteren Erklärungen hoffen wir, auch den sta-
tistisch nicht so versierten Leserinnen und Lesern diese Problematik noch besser
nahe zu bringen. Um aktuelle Referenzen ergänzt wurde der Appendix 2 zu Pu-
blikationsleitlinien und Kapitel 14 zu den Qualitätsanforderungen an Planung und
Auswertung. Ebenfalls auf den aktuellen Stand gebracht wurden Kapitel 2 und
Kapitel 7.
Schließlich möchten wir noch auf einige neuere Publikationen hinweisen, die als
zusätzliche Lektüre herangezogen werden können. Im Vorwort zur ersten Auflage
und im Kapitel 1 sind wir bereits skizzenhaft auf einige historische Aspekte von
klinischen Studien eingegangen; hierzu gibt es eine sehr interessante Zusammen-
stellung von Manuskripten im Original aus den Jahren von 2000 v.Chr. bis ins 21.
Jahrhundert mit Kommentaren und Übersetzungen, die im Internet
(http://www.jameslindlibrary.org/) frei verfügbar ist (Evans et al, 2006). Dort fin-
den sich eine Vielzahl „historischer“ klinischer Studien, die zeigen, dass die Ent-
wicklung der Methodik nicht nur auf den englischen Sprachraum beschränkt war.
Das Beispiel der Hochdosis-Chemotherapie beim Mammakarzinom, das wir im
Kapitel 2 zur Illustrierung der Notwendigkeit randomisierter Studien verwendet
haben, ist nun auch Thema eines lesenswerten Buchs mit dem Titel „False Hope“
(Rettig et al., 2006). Die Autoren verstehen es aus der Perspektive von teilweise
unmittelbar Beteiligten, die Entwicklungen in spannender Weise nachvollziehbar
zu machen und das ganze Ausmaß des resultierenden Dilemmas aufzuzeigen. Die
dramatischen Vorkommnisse im März 2006, bei denen im Rahmen einer Phase I
Studie gesunde Probanden ernsthafte gesundheitliche Schäden davontrugen, haben
deutlich gemacht, dass auch bei der Planung und Auswertung von Studien in sehr
frühen Phasen eine adäquate Methodik von besonderer Bedeutung ist. Grund-
legende Konzepte dazu sind im Kapitel 16 unseres Lehrbuchs dargestellt, weitere
wichtige Punkte zu statistischen Aspekten findet man in einem Bericht von briti-
schen Kollegen, der kürzlich publiziert wurde (Senn et al.; 2007).
VI Vorwort zur dritten Auflage
Kommentare und Hinweise zu unserem Buch sind weiterhin sehr willkommen;
bitte richten Sie diese an die e-mail-Adresse: [email protected]
freiburg.de. Zusätzlich haben wir eine Homepage mit ergänzenden Informationen
eingerichtet (http://www.imbi.uni-freiburg.de/biom/methodik.studien).
Freiburg-Konstanz, im August 2008
Professor Dr. Martin Schumacher Dr. Gabi Schulgen (Kristiansen)
Literatur
Evans I, Thornton H und Chalmers I. Testing treatments. Better research for better health
care. London: The British Library, 2006.
Jameslindlibrary.org. Testing Treatments: better research for better health care.
http://www.jameslindlibrary.org/testing-treatments.html.
Rettig A, Jacobson PD, Farquhar C, Aubry WM. False Hope. Oxford University Press,
2006.
Senn S, Amin D, Bailey RA, Bird SM, Bogacka B, Colman P, Garrett A, Grieve A, Sir
Lachmann P: Statistical issues in first-in-man studies. Journal of the Royal Statistical
Society: Series A , 2007; 170: 517–579.
Vorwort zur zweiten Auflage
Über den breiten Anklang unseres Buches und die Anfrage nach einer zweiten
Auflage sind wir sehr erfreut, zeigt dies doch, dass wir mit unserem Lehrbuch in
deutscher Sprache eine bestehende Lücke in dem ansonsten reichen Angebot an
englischsprachigen Werken haben füllen können.
Die Bedeutung einer ordnungsgemäßen Planung, Durchführung und Auswertung
von klinischen Studien hat in den vergangenen Jahren sicher noch zugenommen
und zwar sowohl im Bereich der pharmazeutischen Industrie als auch der soge-
nannten „wissenschaftsgetriebenen“ Studien. Letzteres wurde unterstützt durch
spezielle teilweise gemeinsame Förderprogramme der Deutschen Forschungsge-
meinschaft und des Bundesministeriums für Bildung und Forschung, die in den
vergangenen Jahren erfolgreich initiiert wurden. Neben dieser primär auf Gewin-
nung neuer Erkenntnisse ausgerichteten Forschung ist aber auch die Umsetzung
dieser Erkenntnisse in die klinische bzw. ärztliche Praxis in den Vordergrund ge-
treten. Um dies im Sinne einer evidenzbasierten Medizin zu leisten, ist die sachge-
rechte Interpretation und Bewertung der Ergebnisse von klinischen Studien zwin-
gend notwendig; dies erfordert wiederum eine solide Kenntnis der Methodik klini-
scher Studien auch für diejenigen, die an der konkreten Planung, Durchführung
oder Auswertung von klinischen Studien nicht direkt beteiligt sind.
Die methodischen Entwicklungen in den vergangenen Jahren sind geprägt durch
zwei Strömungen: Zum einen hat die Tendenz zur Erarbeitung und Festschreibung
von Leitlinien und verbindlichen Qualitätsstandards deutlich zugenommen und hat
sogar teilweise mit der 12.ten Novelle des AMG aus dem Jahre 2004 Einzug in die
deutsche Gesetzgebung gefunden. Diese Tendenz zur Vorgabe von Standards ist
teilweise durch die Zulassungsbehörden aber auch durch die wissenschaftliche
Gemeinschaft selbst initiiert; wir haben dieser Entwicklung durch aktuelle Hin-
weise und Referenzen in den jeweiligen Kapiteln, insbesondere den Kapiteln 14
und 15 zu Qualitätsanforderungen, sowie mit einer deutlichen Erweiterung des
Appendix 2 zu bestehenden Publikationsleitlinien Rechnung getragen. Zum ande-
ren besteht eine Tendenz zum verstärkten Einsatz von flexiblen und komplexen
Methoden und zwar sowohl bei der Planung, der Durchführung und der Auswer-
tung. Hier sind insbesondere die sogenannten adaptiven Verfahren zu nennen, die
Änderungen des Studiendesigns während einer laufenden Studie zulassen, ohne
dabei ihre Aussagekraft zu kompromittieren. Wir haben hierzu entsprechende Ab-
schnitte mit aktuellen Literaturhinweisen in die Kapitel zur Planung einer klini-
schen Studie (Kapitel 10) und zu Zwischenauswertungen (Kapitel 12) aufgenom-
men.
VIII Vorwort zur zweiten Auflage
Ein Beispiel für die zunehmende Komplexität von klinischen Studien ist die Ver-
wendung zusammengesetzter Endpunkte als Zielkriterium. Treten dann – wie bei
vielen chronischen Krankheiten wie Krebs oder kardiovaskulären Erkrankungen –
noch sogenannte konkurrierende Risiken hinzu, die die Beobachtung der eigent-
lich interessierenden Endpunkte verhindern, müssen bei Planung und Auswertung
einer Studie komplexere statistische Methoden eingesetzt werden als sie bisher in
unserem Lehrbuch behandelt wurden. Wir haben deshalb ein vollständig neues
Kapitel (Kapitel 22) erstellt, in dem wir Rational und Vorgehensweise bei Planung
und Auswertung am Beispiel einer jüngst publizierten Studie zur Behandlung von
dialysepflichtigen Diabetikern hinsichtlich des Auftretens kardio- und zerebrovas-
kulärer Ereignisse illustrieren. Dieses Kapitel ergänzt die Kapitel 5 und 6 zur
Analyse von Ereigniszeiten sowie den Abschnitt in Kapitel 10 zur Studienplanung
bei Ereigniszeitdaten. Wie bei den anderen Beispielen von konkreten klinischen
Studien, die in unserem Buch dargestellt sind, waren die Autoren auch an der Pla-
nung und Auswertung dieser Studie beteiligt.
Neben aktuellen Ergänzungen in fast allen Kapiteln sowie den bereits genannten
Änderungen im Vergleich zur ersten Auflage sind umfangreiche Änderungen und
Aktualisierungen vor allem in Kapitel 8 zu Meta-Analysen durchgeführt worden.
Hier kann nun eine Meta-Analyse konkret an einem Beispiel nachvollzogen wer-
den; Software-Empfehlungen und Publikationshinweise sind auf dem aktuellsten
Stand. Kapitel 3 wurde um den Ein-Stichproben t-Test zum Vorher-Nachher-Ver-
gleich ergänzt.
Zum Abschluss möchten wir den Kolleginnen und Kollegen danken, die an der
Überarbeitung und Erweiterung im Rahmen der zweiten Auflage mitgewirkt ha-
ben. Danken möchten wir auch einigen besonders engagierten Lesern, die uns die
Ergebnisse ihrer eigenen, umfangreichen Evaluation unseres Buches zur Verfü-
gung gestellt haben. Dies hat uns sehr geholfen, Ungereimtheiten und Fehler im
vorliegenden Text (hoffentlich) auf ein Minimum zu beschränken.
Freiburg-München, im Juli 2006
Professor Dr. Martin Schumacher Dr. Gabi Schulgen (Kristiansen)
Kommentare und Hinweise zu diesem Buch sind sehr willkommen. Bitte richten
Sie sie an die noch immer gültige e-mail Adresse: [email protected]
freiburg.de.
Vorwort zur ersten Auflage
Unter der Überschrift „The randomized controlled trial at 50“ widmete im Okto-
ber 1998 die renommierte medizinische Fachzeitschrift British Medical Journal
eine Sonderausgabe dem fünfzigsten Jahrestag der Durchführung der ersten kon-
trollierten randomisierten klinischen Studie (BMJ, 31 October 1998). Diese erste
Therapiestudie zum Vergleich von Streptomycin vs. Bettruhe zur Behandlung der
pulmonalen Tuberkulose wird eng mit dem Namen von Sir Austin Bradford Hill
verknüpft, der zuvor in einer Serie von Artikeln die methodischen Grundlagen von
klinischen Studien mit dem Element der Randomisation als Basis für einen vali-
den Therapievergleich beschrieben hatte (Hill, 1937; 1951; 1960).
Bereits im Jahr 1932 hatte der deutsche Arzt Paul Martini, Professor an der Uni-
versität Bonn, in seiner „Methodenlehre der Therapeutischen Untersuchung“
(Martini, 1932) sehr ähnliche methodische Ansätze zur Bewertung von Therapien
vorgeschlagen; jedoch fanden seine Arbeiten im internationalen Rahmen wenig
Beachtung und konnten auch von ihm selbst nicht in konkrete Studien umgesetzt
werden (Shelley und Baur, 1999). Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass die
weitere Entwicklung sich im Wesentlichen in den angelsächsischen Ländern ab-
spielte. In Deutschland wurden kontrollierte randomisierte klinische Studien in
größerem Ausmaß erst nach 1970 durchgeführt (Jesdinski, 1978); zum Teil ange-
stoßen und vorangetrieben durch staatliche Förderprogramme. Erst vor wenigen
Jahren wurde mit der Etablierung von „Koordinierungszentren für klinische Stu-
dien“ (KKS) an deutschen Universitätskliniken ein weiterer Entwicklungsab-
schnitt in der Förderung klinischer Studien begonnen.
Die kontrollierte randomisierte klinische Studie ist heute als der Standard zur
Überprüfung von Therapien anzusehen; im Rahmen der evidenzbasierten Medizin
stellt sie das Grundelement einer systematischen Bewertung dar (Sackett, 1999).
Jedoch werden für spezielle Fragestellungen auch andere Studiendesigns weiterhin
einzusetzen sein, wenn eine Randomisation nicht möglich oder nicht adäquat ist.
Mit der steigenden Anzahl durchgeführter klinischer Studien ist auch eine stürmi-
sche Entwicklung der statistischen Methodik zur Planung und Auswertung solcher
Studien einhergegangen, die bis heute nicht abgeschlossen ist. In den vergangenen
10 Jahren ist dazu eine international abgestimmte Festlegung von Qualitätsstan-
dards für alle im Bereich klinischer Studien wichtigen Aspekte gekommen, die
unter dem Sammelbegriff „Good Clinical Practice“ oder Richtlinien der „Interna-
tional Conference on Harmonisation (ICH)“ (ICH E6, 1996; ICH E9, 1998) sub-
sumiert werden. Diese internationalen Qualitätsstandards werden heute als ver-
bindlich für alle Bereiche patientenorientierter klinischer Forschung betrachtet
(Schäfer et al., 1999).
X Vorwort zur ersten Auflage
Das vorliegende Buch stellt in allgemeinverständlicher Form die methodischen
Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung von klinischen Studien
dar. Es basiert auf den mittlerweile langjährigen Erfahrungen der Autoren in die-
sem Bereich; daher stammen die gewählten Beispiele nahezu ausschließlich aus
dem eigenen Erfahrungsschatz. Als Vorgänger kann ein Scriptum „Planung und
Auswertung klinischer Studien“ (Schumacher und Schulgen, 1994) angesehen
werden, das, in mehreren Auflagen herausgegeben, sich wachsender Nachfrage
erfreute. Wir haben deshalb die Kapitel dieses Scriptums sämtlich neu konzipiert,
aktualisiert und nahezu durchgängig mit Beispielen von Studien versehen, die im
Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik des Universi-
tätsklinikums Freiburg betreut wurden; weitere Kapitel mit wichtigen Themen
sind hinzugekommen. Wir sind daher der Überzeugung, hiermit zwar kein voll-
ständiges, aber doch umfassendes Kompendium der Methodik klinischer Studien
vorlegen zu können, das sich sowohl zum Selbststudium als auch als Grundlage
für eine einsemestrige zweistündige Vorlesung oder für einen Kompaktkurs mit
insgesamt etwa 20 Stunden eignet. Vorteilhaft wären elementare Grundkenntnisse
in medizinischer Statistik, so wie sie beispielsweise in Einführungen in dieses Ge-
biet behandelt werden (Trampisch und Windeler, 1997; Weiß, 1999; Altman,
1991; Matthews und Farewell, 1988). Wir haben jedoch das Buch so konzipiert,
dass alle Begriffe und Vorgehensweisen erklärt werden; auf mathematische Her-
leitungen haben wir bewusst verzichtet, und statt dessen einen mehr intuitiven
Zugang zum Verständnis statistischer Prinzipien und Methoden gewählt.
Einige englischsprachige Bücher zur Methodik klinischer Studien haben uns teil-
weise als Vorbild gedient und/ oder können zur vertiefenden Erarbeitung der The-
matik herangezogen werden (Bulpitt, 1983; Meinert, 1986; Pocock, 1991;
Marubini und Valsecchi, 1994; Green et al., 1997; Piantadosi, 1997; Redmond
und Colton, 2001). In deutscher Sprache ist eine umfassende Darstellung der kli-
nischen Epidemiologie (Fletcher et al., 1999) verfügbar, die in einigen Kapiteln
auch die Grundlagen klinischer Studien behandelt, das Buch von Hasford und
Staib (1994) sowie ein Abschnitt „Klinische Studien“ in der „Verfahrensbiblio-
thek“ (Rasch et al., 1998).
Der Aufbau des Buches ist folgendermaßen: Die ersten beiden Kapitel beschäfti-
gen sich mit der Frage „Warum kontrollierte klinische Studien?“, wobei hier be-
sonders die Bedeutung der Randomisation als zentralem Element eines validen
Therapievergleiches herausgestellt wird. Die Kapitel zur Auswertung orientieren
sich im wesentlichen am Skalenniveau des Zielkriteriums; weiterhin sind dem
Nachweis der Äquivalenz von Behandlungen und dem Intention-to-Treat Prinzip
zwei weitere Kapitel gewidmet. Ein besonderer Stellenwert wird hier der Zusam-
menfassung der Ergebnisse von klinischen Studien in Meta-Analysen und deren
Umsetzung in die klinische Praxis im Rahmen der evidenzbasierten Medizin ein-
geräumt. In weiteren Kapiteln werden die biometrischen Prinzipien der Planung,
der Randomisation und der Verblindung sowie von Zwischenauswertungen darge-