Méthodes d'apprentissage et approches expérimentales appliqués aux réseaux d'interfaces ...

219 Pages·2015·24.85 MB·French

THÈSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES
Spécialité : Doctorat Science Pour l’Ingénieur
Arrêté ministériel : 7 août 2006
Présentée par
Mounia ACHOCH
Thèse dirigée par Mr Kavé SALAMATIAN
Codirigée par Mme Claire LESIEUR
Préparée au sein du Laboratoire LISTIC
dans les Écoles Doctorales SISEO
Méthodes d’apprentissage et
approches expérimentales
appliqués aux réseaux
d’interfaces protéiques
Thèse soutenue publiquement le« 30 Septembre 2015 »,
devant le jury composé de :
Mme Frédérique LISACEK
Swiss Institute of Bioinformatics, Rapporteur
Mr Alexandre DE BREVERN
Directeur de recherche, Université de Paris Diderot, Rapporteur
Mme Sylvie RICARD BLUM
Professeur, Université Claude Bernard Lyon 1, Examinateur
Mr Rachid JALAL
Professeur, Faculté des sciences et technique Maroc, Examinateur
Mr Laurent VUILLON
Professeur, Université Savoie Mont Blanc France, Président du jury
Mme Claire LESIEUR
Chargé de recherche, CNRS, co-directeur de thèse
Mr Kavé SALAMATIAN
Professeur, Université Savoie Mont Blanc France, directeur de thèse
ii
Thèse de Doctorat M. ACHOCH
(cid:1)(cid:1)(cid:1)(cid:1)(cid:2)(cid:2)(cid:2)(cid:2)(cid:3)(cid:3)(cid:3)(cid:3)(cid:4)(cid:4)(cid:4)(cid:4)(cid:5)(cid:5)(cid:5)(cid:5)(cid:6)(cid:6)(cid:6)(cid:6)(cid:5)(cid:5)(cid:5)(cid:5)(cid:7)(cid:7)(cid:7)(cid:7)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:10)(cid:10)(cid:10)(cid:10)(cid:2)(cid:2)(cid:2)(cid:2)(cid:5)(cid:5)(cid:5)(cid:5)(cid:4)(cid:4)(cid:4)(cid:4)(cid:6)(cid:6)(cid:6)(cid:6)(cid:11)(cid:11)(cid:11)(cid:11)(cid:7)(cid:7)(cid:7)(cid:7)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:12)(cid:7)(cid:8)(cid:3)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:7)(cid:8)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:13)(cid:14)(cid:3)(cid:7)(cid:9)(cid:15)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:16)(cid:6)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:11)(cid:8)(cid:18)(cid:8)(cid:19)(cid:8)
(cid:8)
(cid:20)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:5)(cid:22)(cid:7)(cid:16)(cid:8)(cid:10)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:24)(cid:8)(cid:25)(cid:7)(cid:8)(cid:13)(cid:7)(cid:8)(cid:16)(cid:6)(cid:10)(cid:10)(cid:7)(cid:11)(cid:11)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:25)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:9)(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:9)(cid:8)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:13)(cid:14)(cid:13)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:9)(cid:8)(cid:14)(cid:27)(cid:8)(cid:15)(cid:26)(cid:8)(cid:13)(cid:28)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:14)(cid:26)(cid:9)(cid:9)(cid:2)(cid:8)
(cid:18)(cid:8) (cid:15)(cid:16)(cid:6)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:11)(cid:11)(cid:7)(cid:16)(cid:8) (cid:7)(cid:15)(cid:8) (cid:18)(cid:8) (cid:16)(cid:2)(cid:26)(cid:9)(cid:9)(cid:4)(cid:16)(cid:24)(cid:8) (cid:25)(cid:29)(cid:6)(cid:17)(cid:14)(cid:26)(cid:7)(cid:8) (cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:8) (cid:9)(cid:4)(cid:8) (cid:25)(cid:7)(cid:8) (cid:9)(cid:26)(cid:4)(cid:9)(cid:8) (cid:3)(cid:7)(cid:17)(cid:7)(cid:21)(cid:26)(cid:7)(cid:8) (cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:11)(cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:8) (cid:5)(cid:22)(cid:14)(cid:9)(cid:7)(cid:8)
(cid:6)(cid:5)(cid:15)(cid:26)(cid:7)(cid:11)(cid:11)(cid:7)(cid:13)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:8)(cid:5)(cid:29)(cid:7)(cid:9)(cid:15)(cid:8)(cid:31)(cid:16) (cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:18)(cid:8)(cid:15)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:7)!!(cid:14)(cid:16)(cid:15)(cid:9)(cid:24)(cid:8)(cid:18)(cid:8)(cid:15)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:14)(cid:21)(cid:9)(cid:7)(cid:4)(cid:11)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:18)(cid:8)(cid:15)(cid:6)(cid:8)(cid:9)(cid:26)(cid:16)(cid:17)(cid:7)(cid:4)(cid:11)(cid:11)(cid:6)(cid:21)(cid:5)(cid:7)"(cid:8)(cid:8)
(cid:8)
(cid:20)(cid:6)(cid:8)(cid:15)(cid:16)(cid:23)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:22)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:8)(cid:13)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:24)(cid:8)(cid:25)(cid:29)(cid:6)(cid:4)(cid:13)(cid:7)(cid:16)(cid:6)(cid:4)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:25)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:9)(cid:8)(cid:15)(cid:7)(cid:8)(cid:16)(cid:7)(cid:13)(cid:7)(cid:16)(cid:5)(cid:4)(cid:7)(cid:16)(cid:8)(cid:10)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:26)(cid:8)(cid:6)(cid:9)(cid:8)
!(cid:6)(cid:4)(cid:15)(cid:8)(cid:25)(cid:26)(cid:9)(cid:30)(cid:26)(cid:29)(cid:18)(cid:8)(cid:21)(cid:14)(cid:15)(cid:16)(cid:7)(cid:8)(cid:25)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:9)#(cid:11)(cid:18)(cid:8)(cid:10)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:8)(cid:6)(cid:9)(cid:9)(cid:26)(cid:16)(cid:7)(cid:16)(cid:8)(cid:11)(cid:29)(cid:2)(cid:3)(cid:26)(cid:5)(cid:6)(cid:15)(cid:4)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:8)!(cid:14)(cid:16)(cid:13)(cid:6)(cid:15)(cid:4)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:9)(cid:8)(cid:15)(cid:7)(cid:9)(cid:8)
(cid:7)(cid:21)!(cid:6)(cid:21)(cid:15)"(cid:8)(cid:12)(cid:29)(cid:6)(cid:17)(cid:14)(cid:26)(cid:7)(cid:8)(cid:17)(cid:16)(cid:6)(cid:4)(cid:13)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:8)(cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:26)(cid:8)(cid:2)(cid:15)(cid:2)(cid:8)(cid:10)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:8)(cid:13)(cid:14)(cid:4)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:8)(cid:11)(cid:26)(cid:13)(cid:4)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:8)(cid:30)(cid:26)(cid:4)(cid:8)(cid:13)(cid:7)(cid:8)(cid:31)(cid:26)(cid:4)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:13)(cid:7)(cid:9)(cid:8)
(cid:16)(cid:14)(cid:26)(cid:15)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:30)(cid:26)(cid:4)(cid:8)(cid:13)(cid:29)(cid:7)(cid:13)(cid:13)(cid:23)(cid:21)(cid:7)(cid:8)(cid:6)(cid:26)$(cid:8)(cid:5)(cid:22)(cid:7)(cid:13)(cid:4)(cid:21)(cid:9)(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:8)(cid:16)(cid:2)(cid:26)(cid:9)(cid:9)(cid:4)(cid:15)(cid:7)(cid:24)(cid:8)(cid:5)(cid:29)(cid:7)(cid:9)(cid:15)(cid:8)(cid:31)(cid:16) (cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:18)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:4)(cid:8)(cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:8)(cid:25)(cid:7)(cid:8)
(cid:3)(cid:14)(cid:4)(cid:9)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:15)(cid:7)(cid:8)(cid:13)(cid:6)(cid:8)(cid:16)(cid:2)(cid:26)(cid:9)(cid:9)(cid:4)(cid:15)(cid:7)"(cid:8)(cid:8)
(cid:8)
(cid:20)(cid:14)(cid:21)(cid:8) (cid:15)(cid:16)(cid:23)(cid:9)(cid:8) (cid:5)(cid:22)(cid:7)(cid:16)(cid:8) (cid:13)(cid:6)(cid:16)(cid:4)(cid:24)(cid:8) (cid:6)(cid:26)(cid:5)(cid:26)(cid:21)(cid:8) (cid:13)(cid:14)(cid:15)(cid:8) (cid:21)(cid:7)(cid:8) (cid:9)(cid:6)(cid:26)(cid:16)(cid:6)(cid:4)(cid:15)(cid:8) (cid:15)(cid:29)(cid:7)$(cid:10)(cid:16)(cid:4)(cid:13)(cid:7)(cid:16)(cid:8) (cid:13)(cid:14)(cid:21)(cid:8) (cid:10)(cid:16)(cid:14)!(cid:14)(cid:21)(cid:3)(cid:8)
(cid:6)(cid:15)(cid:15)(cid:6)(cid:5)(cid:22)(cid:7)(cid:13)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:13)(cid:6)(cid:8)(cid:16)(cid:7)(cid:5)(cid:14)(cid:21)(cid:21)(cid:6)(cid:4)(cid:9)(cid:9)(cid:6)(cid:21)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:10)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:8)(cid:11)(cid:28)(cid:6)(cid:13)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:24)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:8)(cid:15)(cid:7)(cid:21)(cid:3)(cid:16)(cid:7)(cid:9)(cid:9)(cid:7)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:8)(cid:31)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:4)(cid:11)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:9)(cid:7)(cid:8)
(cid:3)(cid:14)(cid:21)(cid:15)(cid:8)(cid:15)(cid:26)(cid:8)(cid:13)(cid:29)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:25)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:9)(cid:8)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:2)"(cid:8)(cid:12)(cid:29)(cid:6)(cid:4)(cid:13)(cid:7)(cid:16)(cid:6)(cid:4)(cid:8)%(cid:4)(cid:7)(cid:21)(cid:8)(cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:26)(cid:8)(cid:15)(cid:16)(cid:14)(cid:26)(cid:17)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:3)(cid:6)(cid:21)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:16)(cid:6)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:11)(cid:8)
(cid:11)(cid:29)(cid:7)$(cid:10)(cid:16)(cid:7)(cid:9)(cid:9)(cid:4)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:13)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:9)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:4)(cid:13)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:9)(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:16)(cid:7)(cid:5)(cid:14)(cid:21)(cid:21)(cid:6)(cid:4)(cid:9)(cid:9)(cid:6)(cid:21)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:11)(cid:26)(cid:9)(cid:8)(cid:9)(cid:4)(cid:21)(cid:5)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:6)(cid:16)(cid:8)(cid:31)(cid:16) (cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:18)(cid:8)
(cid:15)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:6)(cid:4)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:18)(cid:8)(cid:15)(cid:6)(cid:8)(cid:10)(cid:6)(cid:15)(cid:4)(cid:7)(cid:21)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:6)(cid:17)(cid:7)(cid:5)(cid:8)(cid:13)(cid:14)(cid:4)(cid:8)(cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:8)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:15)(cid:16)(cid:6)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:11)(cid:8)(cid:6)(cid:8)(cid:10)(cid:26)(cid:8)(cid:17)(cid:14)(cid:4)(cid:16)(cid:8)(cid:11)(cid:7)(cid:8)(cid:25)(cid:14)(cid:26)(cid:16)"(cid:8)
(cid:8)
(cid:20)(cid:6)(cid:8) (cid:5)(cid:22)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:8) (cid:9)&(cid:26)(cid:16)(cid:8) (cid:7)(cid:15)(cid:8) (cid:13)(cid:14)(cid:21)(cid:8) (cid:5)(cid:22)(cid:7)(cid:16)(cid:8) !(cid:16)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:24)(cid:8) (cid:12)(cid:29)(cid:7)(cid:9)(cid:10)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:8) (cid:30)(cid:26)(cid:7)(cid:8) (cid:13)(cid:14)(cid:21)(cid:8) (cid:15)(cid:16)(cid:6)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:11)(cid:8) (cid:9)(cid:7)(cid:16)(cid:6)(cid:8) (cid:11)(cid:7)(cid:8)
(cid:15)(cid:2)(cid:13)(cid:14)(cid:4)(cid:31)(cid:21)(cid:6)(cid:31)(cid:7)(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:13)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:16)(cid:7)(cid:9)(cid:10)(cid:7)(cid:5)(cid:15)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:13)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:9)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:4)(cid:13)(cid:7)(cid:21)(cid:15)(cid:9)(cid:8)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:11)(cid:26)(cid:9)(cid:8)(cid:9)(cid:4)(cid:21)(cid:5)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:9)"(cid:8)
(cid:8)
’(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:15)(cid:7)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:8)!(cid:6)(cid:13)(cid:4)(cid:11)(cid:11)(cid:7)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:18)(cid:8)(cid:15)(cid:14)(cid:26)(cid:15)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:7)(cid:16)(cid:9)(cid:14)(cid:21)(cid:21)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:30)(cid:26)(cid:4)(cid:8)(cid:14)(cid:21)(cid:15)(cid:8)(cid:9)(cid:7)(cid:16)(cid:17)(cid:4)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:14)(cid:26)(cid:16)(cid:8)(cid:13)(cid:6)(cid:8)!(cid:14)(cid:16)(cid:13)(cid:6)(cid:15)(cid:4)(cid:14)(cid:21)(cid:24)(cid:8)
(cid:13)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:2)(cid:3)(cid:26)(cid:5)(cid:6)(cid:15)(cid:4)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:7)(cid:15)(cid:8)(cid:13)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:7)(cid:21)(cid:9)(cid:7)(cid:4)(cid:31)(cid:21)(cid:7)(cid:13)(cid:7)(cid:21)(cid:15)"(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:20)(cid:14)(cid:26)(cid:21)(cid:4)(cid:6)(cid:8)’()*()(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
ii
Thèse de Doctorat M. ACHOCH
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
iii
Thèse de Doctorat M. ACHOCH
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)
(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)+(cid:8)(cid:13)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:5)(cid:22)(cid:7)(cid:16)(cid:8)!(cid:16)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:8)
(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)+(cid:8)(cid:13)(cid:6)(cid:8)(cid:5)(cid:22)(cid:23)(cid:16)(cid:7)(cid:8)(cid:9)&(cid:26)(cid:16)(cid:8)
(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)+(cid:8)(cid:13)(cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:15)(cid:16)(cid:23)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:22)(cid:7)(cid:16)(cid:8),(cid:14)(cid:26)!(cid:4)(cid:6)(cid:21)(cid:7)(cid:8)
(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)(cid:8)+(cid:8)(cid:13)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:22)(cid:7)(cid:16)(cid:9)(cid:8)(cid:6)(cid:13)(cid:4)(cid:9)
iv
Thèse de Doctorat M. ACHOCH
v
Thèse de Doctorat M. ACHOCH
Remerciements
J’aimerais tout d’abord adresser mes profonds respects à Monsieur Patrick LAMBERT
directeur du Laboratoire d’Informatique, Systèmes, Traitement de l’Information et de la
Connaissance (LISTIC) et Madame Sylvie GALICHET (ancienne directrice), pour m’avoir
offert l’occasion de passer ma thèse au sein de leur laboratoire.
Un grand merci à Monsieur Kavé SALAMATIAN pour son accueil, je lui suis très
reconnaissant de m’avoir laissée une grande liberté pour exploiter mes idées et Madame
Claire LESIEUR pour son aide et l’attention dont elle m’a entourée tout au long de ce travail.
Ainsi pour leurs remarques, leurs suggestions pertinentes, leurs encouragements, leur
précieuse direction et leur confiance qui m’ont énormément servi et permis d’apprendre
rapidement, je les remercie.
Je tiens à remercier la communauté de recherche académique (ARC6) qui a financé ma
thèse. Je remercie aussi tous les collègues qui m’ont aidée de près ou de loin au cours de mes
trois ans de thèse, notamment l’ensemble des collaborateurs de LISTIC, pour leur bonne
humeur permanente et leur chaleureux accueil.
Je présente mes remerciements les plus sincères à Monsieur Laurent VUILLON,
professeur au Laboratoire d’Analyse et de Mathématiques Appliquées (LAMA) et Monsieur
Rodrigo Dorantes-Gilardi, doctorant au LAMA, pour cette expérience d’un travail en groupe
et l’aide qu’ils ont pu me fournir quand j’en avais besoin.
Je tiens à exprimer ma gratitude à Madame Frédérique LISACEK et Monsieur
Alexandre DE BREVERN de m’avoir fait l’honneur d’accepter d’être rapporteur de ce travail.
Toute ma reconnaissance va également à Madame Sylvie RICARD BLUM et
Monsieur Rachid JALAL pour l’honneur qu’ils m’ont fait d’accepter de participer à mon jury.
Cette thèse n’aurait sûrement pas été la même sans les diverses collaborations. Dans ce
sens, je remercie Monsieur Giovanni FEVERATI, qui m’a lancé sur le programme GEMINI.
vi
Thèse de Doctorat M. ACHOCH
vii
Thèse de Doctorat M. ACHOCH
Résumé
Cette étude s’inscrit dans le cadre d’un problème biologique et son objectif est de comprendre
les mécanismes d’assemblage des protéines. L’assemblage d’une protéine en oligomère est
particulièrement important car il est impliqué dans de nombreuses pathologies allant de
l’infection bactérienne aux maladies de type Alzheimer ou même des cancers. L’assemblage
protéique est un mécanisme de combinaison de deux ou plusieurs chaînes protéiques, il est
aussi par ailleurs souvent utilisé par les organismes vivants pour déclencher une activité
biologique. La sous unité B de la toxine du choléra (CtxB ), qui appartient à la famille des
5
toxines AB , est étudiée comme modèle principal de l’assemblage. Des résultats
5
expérimentaux ont fourni des informations sur l’assemblage de la toxine mettant en avant
l’implication de certains acides aminés. La première question que j’ai abordée pendant ma
thèse était de comprendre leur rôle et de voir si les approches réseaux étaient pertinentes pour
y répondre. J’ai pu montrer en utilisant des mutations d’acides aminés que ces derniers
s’influençaient entre eux suivant des mécanismes en cascade ou de « Peer to Peer » afin de
coordonner les étapes de l’assemblage (les chapitres 4, 5 et 6). La structure et la fonction des
protéines sont définies par des séquences d’acides aminés qui varient naturellement en raison
de mutation génétique. J’ai donc décidé d’élargir ce champ d’investigation pour voir si le
mécanisme en cascade était généralisable comme moyen de perturber une structure de
protéine par le biais d’une mutation. Ici il s’agit de comprendre les changements de structure
liés à des mutations et pouvant menés à des maladies. J’ai tout d’abord étudié des jeux de
données pour connaître les caractéristiques réseaux de protéines saines (chapitre 7, 8 et 9),
avant de regarder l’effet de la mutation systématique de chacun des acides aminés de CtxB
5
sur sa structure globale (chapitre 10 et 11). Les mutations peuvent engendrer des changements
de structure modérés ou très grand autour de l’acide aminé muté ou à des distances très
éloignées. Ces résultats sont consistants avec tous les effets connus de mutation : robustesse
(maintien de la fonction), évolution ou adaptation (émergence d’une nouvelle fonction) et
fragilité (pathologies). Les résultats montrent aussi une faible corrélation entre le nombre de
contacts d’un acide aminé et la quantité de changement structuraux induit par sa mutation. Il
n’est donc pas simple d’anticiper l’effet d’une mutation : Le dernier chapitre de ma thèse
aborde ce problème (chapitre 12).
Mots clés : protéine, assemblage, réseaux, interface
viii
Thèse de Doctorat M. ACHOCH
Abstract
The aim of this study is to understand protein assembly mechanisms. The assembly of a
protein in an oligomer is particularly important because it is involved in many pathologies
going from bacterial infection, Alzheimer like diseases or even some cancers. Protein
assembly is the combination of two or more protein chains to induce a biological activity. The
B subunit of the cholera toxin pentamer (CtxB ), which belongs to the family of AB toxins,
5 5
is studied as the main model of assembly. Experimental results have provided information on
the assembly of the toxin highlighting the involvement of certain amino acids. The first
problem addressed in my thesis is to understand their role and see if network approaches are
relevant to such investigation. I was able to show using amino acid mutations, that amino
acids influence each other by cascade or "peer to peer" mechanisms in order to coordinate the
various steps of the assembly (Chapters 4, 5 and 6). The structure and function of the proteins
are defined by amino acid sequences which naturally vary due to genetic mutation. So I
decided to expand this field of investigation to see if the cascade mechanism was generalized
as a mean of disrupting a protein structure. Here it is to understand how a protein loses its
function by way of a significant change of structure upon mutation. First, I studied dataset to
know the characteristics of healthy protein networks (Chapter 7, 8 and 9), and after I looked at
the effects of the systematic mutation of each amino acid of CtxB on its overall structure
5
(Chapter 10 and 11). Mutations led from moderate to very large structural changes around the
mutated amino acid or at long distances. These results are consistent with known effects of
mutation: robustness (maintenance function), evolution or adaptation (emergence of a new
feature) and fragility (pathologies). The results also show a weak correlation between the
number of amino acid contacts of the mutated amino acid and the amount of structural change
induced by its mutation. It is therefore not easy to anticipate the effect of a mutation: The last
chapter of my thesis addresses this problem (Chapter 12).
Key words: protein, assembly, networks, interfaces.
ix
Thèse de Doctorat M. ACHOCH